Antithrombin III in shock and disseminated intravascular coagulation

Full Text

Механизм гемостаза — это тщательно сбалансированное равновесие между проэнзимами, активаторами и ингибиторами. Активация системы гемостаза, всегда происходящая в месте повреждения, сопровождающегося кровотечением, вызывает образование фибрина, необходимого для закрытия раны. Однако активные ферменты образуются в избытке и нужно предотвратить их попадание в кровоток. Именно для этого существует эффективная система ингибиторов. Одним из наиболее важных среди них является антитромбин III (AT III), который инактивирует не только тромбин, но также факторы IХа, Ха и ХIа. Действие AT III существенно усиливается в присутствии гепарина. Хотя скорость реакции между AT III и указанными ферментами зависит от концентрации гепарина, их полную инактивацию осуществляет исключительно AT III. Эти отношения легко увидеть по уменьшению тромбинового времени и парциального тромбопластинового времени (рис.1), которые показывают, что при 75%-ной активности AT III эффект гепарина составляет 50%, а при активности AT III, равной 50%, эффект гепарина уменьшается до 20%. Таким образом, недостаток AT III сопряжен с повышенной склонностью к тромбооб- разованию. По сравнению с относительно редким врожденным дефицитом AT III его приобретенная форма при шоке весьма распространена и регулярно встречается у пациентов отделений интенсивной терапии.

Рис.1. Зависимость влияния гепарина на тромбиновое время (ТСТ) и парциальное тромбопластиновое время свертывания (аРТТ) от различной активности AT III.

При сепсисе активация системы свертывания крови происходит следующим образом (рис.2). При грамположительном сепсисе разрушение лейкоцитов сопровождается высвобождением эластазы и тромбопластина. Эластаза образует неактивный комплекс с AT III. Тромбопластин активирует фактор VIIa и вызывает свертывание крови по внешнему пути. При грамотрицательной инфекции бактериальный эндотоксин воздействует на сосудистый эндотелий, вызывая тем самым активацию фактора XII и запуская свертывание крови по внутреннему пути. При этом разрушаются и лимфопиты. которые также вы-освобождают тромбопластин, активирующий внешний путь гемокоагуляции. При шоке, независимо от его причины, имеют место периферический стаз и гипоксия, которые вызывают ацидоз, повреждение эндотелия и активацию свертывания по внутреннему пути (рис.2).

Рис.2. Связи между септицемией, шоком и свертыванием крови.

Существует тесная корреляция между фазой и тяжестью шока, с одной стороны, и изменениями системы гемокоагуляции — с другой (рис.З). В I фазе, или при начинающемся шоке, происходит активация свертывания крови, сопровождаемая сокращением парциального тромбопластинового и тромбинового времени, а также увеличением уровня фибриногена как белка быстрого реагирования. Однако продолжительность этой фазы измеряется минутами. За ней может последовать либо восстановление, либо переход во II фазу, то есть прогрессирование шока.

Рис.З. Изменения коагуляционных тестов при шоке.

Обозначения:  аРТТ — активированное парциальное тромбопластиновое время; Plat — тромбоциты; ТСТ — тромбиновое время; Fibr — фибриноген; II,V,VIII — факторы II,V,VIII; EGT — этаноловый тест; RT — рептилазное время; AT III — антитромбин III.

Эта фаза сопровождается переходом гиперкоагу- лемии в начинающуюся гипокоагуле- мию с одновременным уменьшением активности AT III и появлением растворимых комплексов фибрин-мономера, определяемых по этаноловому тесту. В этой фазе образуются фибриновые микросгуст-  ки, которые могут блокировать микро- гемоциркуляцию в жизненно важных органах. В качестве защитного механизма из сосудистой стенки происходит выброс активатора фибринолиза, что вызывает развитие III фазы, то есть развернутой картины шока. Этот активатор разрушает как фибрин, так и фибриноген. Некоторые из продуктов деградации фибрин/фибриногена тормозят полимеризацию фибрина и подавляют адгезию тромбоцитов, что еще больше усиливает кровоточивость. Вместо перехода в III фазу существует также вероятность усугубления и дальнейшего развития коагулопатии потребления. Условием для этого является значительное падение активности АТ III, который перестает инактивировать тромбин и другие активные прокоагулянты, а следствием — более или менее полное потребление фибриногена, AT III, тромбоцитов и на сегодня почти неконтролируемая кровоточивость. Это IV фаза, которая называется по-другому необратимым шоком (рис.З).

Клинические исследования

Мы лечили 16 пациентов из отделения интенсивной терапии с шоком различной этиологии во II—IV фазах с признаками ДВС [1]. Гепарин был введен больным непрерывно внутривенно в дозе от 250 до 500 МЕ/час. Влияние гепарина на коагуляционные тесты отчетливо зависело от активности AT III в плазме крови пациентов. Более того, между активностью AT III и выраженностью симптомов шока была установлена прямая корреляция. 5 из этих пациентов поступили в IV фазе шока и все они погибли, в то время как ни один из больных, госпитализированных во II или III фазах шока, не умер.

Эти результаты навели нас на мысль об инфузиях концентратов AT III другим 15 пациентам, которые поступили в состоянии шока, обусловленного сепсисом, множественной травмой или печеночной комой. По соображениям технической простоты сразу же после первого взятия крови пациентам был введен AT III в дозе 1000 Ед, а затем через 24 и 48 часов еще по 500 Ед . Каждые 4—6 часов пациентам проводились те же тесты, что и в первой серии наблюдений. Через 15 минут после инфузии активность AT III при остром ДВС была восстанавлена примерно на 50%, тогда как при стабильном состоянии — до 90%. Более того, время полувыведения AT III из кровотока при относительно стабильном состоянии пациентов составляло около 20 часов, а при остром ДВС (рис.4) — только 4 часа.

Рис.4. Восстановление активности (%) и время полужизни AT III (t/2, ч) при остром ДВС и при относительно стабильном состоянии.

В описанных случаях особый интерес представляет тот факт, что из 6 пациентов в IV фазе шока выжили пятеро и только один погиб [2]. В результате данного исследования возник ряд дополнительных вопросов, которые стали предметом дальнейшего изучения [3]. В этом проспективном исследовании были уравнены 3 группы пациентов с шоком различной этиологии и ДВС. Больным 1-й группы гепарин вводили внутривенно в ударной дозе 1000 МЕ, а затем по 300 МЕ/час, во 2-й — проводили заместительную терапию препаратами АТ III в количествах, обеспечивающих поддержание его активности на уровне около 100%, в 3-й — то же, что и во 2-й группе, но с добавлением гепарина в дозе 1000 МЕ, а затем по 100 МЕ/час. Активность АТ III определяли через каждые 4 часа круглосуточно по тем же коагуляционным тестам, что и в предыдущих сериях. Как только его активность у больных 2 и 3-й групп падала ниже 80%, заместительную терапию возобновляли. Мы предполагали, что ДВС находится под полным контролем, если активность АТ III без дополнительного замещения держится на уровне около 100%, исчезают растворимые комплексы фибрин-мономера, а другие тесты обнаруживают тенденцию к нормализации. Оценка результатов исследования была проведена тогда, когда число пациентов в каждой группе достигло 17. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, причинам шока и ДВС (сепсис, травма, печеночная кома), а также по тяжести симптомов.

Рис.5. Активность (А) и концентрация (С) AT III при ДВС: влияние замещения 1000 Ед AT III.

При сопоставлении активности АТ III, определяемой с использованием хромогенного субстрата, и концентрации AT III, определяемой методом радиальной иммунодиффузии, было установлено, что на всем протяжении ДВС концентрация AT III превышает его активность. Это объясняется тем, что при определении концентрации измеряются как активный AT III, так и его неактивные комплексы, что особенно заметно в начальной стадии заместительной терапии (рис.5). Общее потребление концентратов AT III в расчете на одного больного составило в среднем 7615±4321 Ед во 2-й группе и 12614±10678 Ед в 3-й группе. Хотя это различие не является статистически достоверным, больным 3-й группы фактически требовалось значительно большее количество AT III. В случаях травмы, чтобы избежать инфузии неконтролируемых количеств AT III, кровопотерю восполняли за счет суспензии отмытых эритроцитов в человеческом альбумине. Больным 1 и 2-й групп было перелито в среднем около 1000 мл суспензии, а больным 3-й группы — 2800 мл. Особый интерес представляют сравнительные данные о длительности сохранения симптомов ДВС в трех группах (табл.1).

Таблица 1. Длительность сохранения симптомов ДВС

Среди 51 пациента всех трех групп было 7 смертельных случаев; их распределение по причинам смерти, фазам шока и группам представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение умерших по причинам смерти и фазам шока

По результатам исследования можно заключить, что полное замещение AT III значительно уменьшает продолжительность ДВС. Дополнительное введение гепарина не имело лечебного эффекта. Напротив, у больных с ДВС на фоне травматического шока сочетание гепарина с полным замещением AT III вызвало усиленное кровотечение. Поскольку случаев со смертельным исходом было мало, различия между группами по летальности являлись недостоверными. Однако очень важно было знать, может ли применение AT III при определенных обстоятельствах быть средством спасения жизни пациента или речь идет просто о симптоматическом лечении. Для ответа на этот вопрос было проведено еще одно исследование, хотя и по упрощенной схеме. Были сформированы две группы пациентов с ДВС, обусловленным исключительно сепсисом или септическим шоком, одну из которых лечили гепарином, а другую — препаратами AT III. Рандомизацию больных проводили по простой числовой шкале по мере их поступления. Концентраты AT III вводили по той же схеме, что и в предыдущем исследовании. В зависимости от тяжести случая активность АТ III определяли каждые 6—12 часов. Другие коагуляционные параметры исследовали один раз в сутки. Основной целью данного исследования было оценить выживаемость больных обеих групп. По истечении 4 лет наблюдений в каждой группе было по 85 пациентов (табл.З).

Таблица 3. Зависимость выживаемости от метода лечения ДВС

Полученные результаты показали удивительно хороший исход после замещения АТ III по сравнению с таковым после гепаринотера- пии, особенно в наиболее тяжелых случаях септического шока. Однако было важно сопоставить наши данные с результатами других исследователей [4—7] (табл.4). Поскольку цифры, представленные в табл.4, были получены в ходе исследований, проведенных в разное время, в разных клиниках, не всегда по одинаковым схемам, они не подлежат статистической обработке. Тем не менее совокупность данных, полученных разными авторами, указывает на различную выживаемость больных с септическим шоком без замещения и с замещением AT III, подобно тому, что мы наблюдали в наших рандомизиован- ных и сопоставимых сериях исследований.

Таблица 4. Выживаемость при септическом шоке без замещения и с замещением AT III

Выводы

Благоприятное действие гепарина на течение ДВС можно ожидать лишь при условии достаточной активности AT III, которая не должна быть меньше 80%. При проведении заместительной терапии концентратами AT III нужно иметь в виду, что в случаях острого ДВС активность AT III восстанавливается только примерно на 50%, а период полужизни становится менее 4 часов. По этой причине может возникнуть потребность в частом введении AT III под контролем его активности в крови. Расчет концентрации AT III основан на том, что 1 Ед активности на 1 кт массы тела (МТ) в случаях острого ДВС повышает активность AT III в плазме примерно на 1%. Формула для расчетов необходимого количества AT III (в единицах активности) будет следующей:

100 - AT III (%) ˟ МТ (кг).

Этот расчет дает приблизительное значение, которое корректируется по результатам определения активности AT III после введения. Одновременное введение гепарина не показало какого-либо дополнительного лечебного эффекта. В случаях тяжелых травм это сочетание, наоборот, провоцировало сильное кровотечение. При полном замещении AT III длительность ДВС может быть значительно уменьшена. Как следует из наших результатов и данных других авторов, в наиболее тяжелых случаях коагулопатии потребления можно добиться существенного повышения выживаемости больных. Таким образом, замещение АТ III при шоке и ДВС представляет собой ценный и даже, быть может, спасительный метод лечения.

Статья перепечатана из журнала "Clin. Аррl. Thrombosis/Hemostasis" I (1):

62—65, 1995 no соглашению с издательством "Lippincott-Raven Publishers" (США).

About the authors

H. A. Vinazzer

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Austria, Linz

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. Dependence of the effect of heparin on thrombin time (TST) and partial thromboplastin clotting time (aPTT) on various AT III activities.

Download (8KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. Links between septicemia, shock, and blood clotting.

Download (19KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. Changes in coagulation tests in shock.

Download (6KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. Recovery of activity (%) and half-life of AT III (t / 2, h) in acute DIC and in a relatively stable state.

Download (9KB)

Indexing metadata

6. Fig. 5. Activity (A) and concentration (C) AT III with internal combustion engine: the effect of substitution of 1000 U AT III.

Download (6KB)

Indexing metadata