Possibilities of using secondary plant metabolites as antitumor agents

Elena Yu. Zlatnik; Златник Елена Юрьевна; Alexander B. Sagakyants; Сагакянц Александр Борисович; Eugenia M. Nepomnyashchaya; Непомнящая Евгения Марковна; Natalya A. Zakharova; Захарова Наталья Александровна; Yulia V. Ulyanova; Ульянова Юлия Викторовна

doi:10.17816/KMJ634368

Возможности применения вторичных метаболитов растений как противоопухолевых средств

Авторы: Златник Е.Ю.¹, Сагакянц А.Б.¹, Непомнящая Е.М.¹, Захарова Н.А.¹, Ульянова Ю.В.¹
Учреждения:
1. Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
Выпуск: Том 105, № 5 (2024)
Страницы: 813-824
Раздел: Обзоры
Статья получена: 18.07.2024
Статья одобрена: 02.09.2024
Статья опубликована: 02.10.2024
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/634368
DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ634368
ID: 634368

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

В обзоре обобщены данные литературы последних лет о противоопухолевом действии вторичных метаболитов растений, а также их иммунотропном и противовоспалительном действии как компонентах противоопухолевого ответа. Охарактеризованы биологические основы действия вторичных метаболитов растений в виде влияния на потенциальные мишени: транскрипционные факторы, сигнальные пути и рецепторы, ответственные за пролиферацию и апоптоз. Рассмотрены пути повышения биодоступности вторичных метаболитов растений для усиления эффективности и возможности их медикаментозного применения, описаны эффекты берберина, куркумина и их производных. Поиск научных публикаций проведён в зарубежных (PubMed) и отечественных (eLibrary) электронных библиотеках. Установлено, что множественность молекулярных мишеней вторичных метаболитов растений и плейотропность их эффектов предполагают возможность их применения для регуляции различных процессов в опухолевых и нормальных клетках. Прослеживается связь между противоопухолевым эффектом вторичных метаболитов растений и их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Однако существенным ограничением их применения становится то обстоятельство, что большинство исследований проведено на культурах клеток, что недостаточно для суждения о противоопухолевом действии. Клинические испытания немногочисленны, и результаты их противоречивы. Кроме того, отмечено определённое противоречие между представлением о более эффективном действии при использовании чистого вещества или сложной композиции разнообразных растительных компонентов. Важная проблема — низкая биодоступность большинства вторичных метаболитов растений, для повышения которой предложены различные способы. Несмотря на давнюю историю фитотерапии в онкологии, остаётся актуальной разработка новых производных вторичных метаболитов растений, обладающих высокой водорастворимостью, включая модифицированные молекулы известных вторичных метаболитов растений и поиск новых, с неисследованной биологической активностью. Современные методы химического синтеза и систем доставки производных вторичных метаболитов растений, а также исследование их эффектов в модельных экспериментах представляются перспективными научными направлениями для создания новых лекарственных препаратов с противоопухолевой активностью.

Ключевые слова

лекарственные растения, противоопухолевое действие, иммунотропное действие, вторичные метаболиты растений, берберин, куркумин

Полный текст

Фитотерапия различных заболеваний известна с древних времён, но интерес к ней не утрачен до сих пор. Развитие технологий позволяет выделить различные компоненты из растений и охарактеризовать их биологическую активность, что обосновывает возможность их применения в медицине [1]. Среди растительных метаболитов выделяют первичные, вторичные метаболиты и растительные гормоны [2].

Особое внимание исследователей привлекают вторичные метаболиты растений (ВМР) [3]. Впервые в истории этот термин был предложен немецким биологом Альбрехтом Кёсселем в 1891 г. ВМР — малые молекулы с молекулярной массой менее 3000 Да [4]. В настоящее время их принято подразделять на несколько основных крупных групп [5].

– Изопреноиды (терпеноиды), которые охватывают более 40 000 структур и образуют самый большой класс всех известных ВМР. Они представляют собой класс углеводородов — продуктов биосинтеза общей формулы (C₅H₈)n, с углеродным скелетом, являющимся производным изопрена СН₂=С(СН₃)−СН=СН₂.

– Алкалоиды имеют гетероциклическое строение, содержат в гетероцикле молекулу азота и насчитывают около 21 000 соединений.

– Фенольные соединения — это ароматические соединения с бензольным кольцом, содержащие, по меньшей мере, одну гидроксильную группу.

Биологическая активность ВМР обусловлена химическими особенностями, благодаря которым они способны вступать в реакции, подвергаясь в присутствии различных ферментов метилированию, ацилированию, гликозилированию, гидроксилированию, десатурации. Их основной функцией считают защиту от биологических и небиологических неблагоприятных воздействий [6], что отчасти функционально роднит их с иммунной системой животных, хотя они и имеют другую природу и не демонстрируют специфичности в отношении воздействующих патогенов. Представляется важным, что биологическая активность ВМР проявляется и в отношении клеток животных и человека, вследствие чего они нашли применение в медицине, и этот поиск продолжается [7].

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ В ОНКОЛОГИИ

Производные многих растений применяют в медицине как анальгетики (морфин, кодеин), миорелаксанты (тубокурарин), противомалярийные, жаропонижающие, седативные средства. Часть ВМР используют в онкологии: это противоопухолевые антибиотики актиномицин D, антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин), митотические яды (митомицин С, блеомицин, колхицин, колхамин), винкристин, винбластин, таксол [8].

Поиск в этом направлении развивается. Так, опубликованы обзоры, обобщающие возможности противоопухолевого действия растительных компонентов и их роли в современной терапии опухолей, включая данные по изучению мишеней ВМР и возможностей интеграции фитохимикатов и фитотерапии в стандартную терапию онкологических заболеваний [9] на основании анализа действия ВМР на сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR, Bax/Bcl-2/caspases и NF-κB/Nrf2, опосредующие апоптоз и пролиферацию и имеющие первоочередное значение для опухолевого роста [10].

ВМР исследуют как в составе растительных экстрактов, служащих многокомпонентной смесью различных веществ, так и в виде очищенных или синтетических субстанций с определёнными структурно-функциональными характеристиками, причём влияние на опухолевые клетки выявлено в обоих случаях. К примеру, водные растворы вытяжек листьев и корневищ Sansevieria cylindrica двукратно снижают выживаемость клеток аденокарциномы лёгких человека А549 в МТТ-тесте¹. Это позволяет авторам рассматривать данные экстракты как потенциальные источники активных метаболитов, способных ингибировать рост опухолевых клеток [11], хотя остаётся неясным, за счёт каких именно ВМР получен эффект. В другой работе установленное авторами противоопухолевое действие каллюсной культуры риса обосновывают её противовоспалительной и цитотоксической активностью [12].

В литературе высказывают [13] и альтернативные мнения о том, что ВМР, содержащиеся в природных составах, могут быть антагонистами друг для друга, а чистые вещества — проявлять более выраженный эффект.

Важный аргумент в пользу использования очищенных или синтетических ВМР — нестандартность природного растительного сырья, поскольку количество и качество природных ВМР в составе растений зависят от факторов окружающей среды [14], в частности от состава почвы. Как показано в этой работе, ВМР, полученные из растений, выросших на почвах с повышенным содержанием некоторых металлов, могут проявлять действие, противоположное ожидаемому.

При исследовании противоопухолевых эффектов отдельных групп ВМР, например флавоноидов, входящих в группу фенольных соединений, показано их влияние на метастазирование, ингибирование которого отмечено на моделях in vitro в виде действия на ключевые сигнальные пути, ответственные за миграцию, инвазию, эпителиально-мезенхимальный переход, регуляторные молекулы, такие как MMPs, uPA/uPAR, TGF-β. Кроме того, флавоноиды модулируют экспрессию генов, контролирующих прогрессию опухоли, опосредованную хроническим воспалением [15].

In vitro в МТТ-тесте была выявлена активность экстракта флавоноидов против линий клеток меланомы [16], а в доклинических исследованиях in vivo установлено, что флавоноид апигенин, содержащийся во многих овощах и фруктах, ингибирует метастазирование мышиной меланомы в лёгкие, а также рост ксенографтов рака молочной железы [17]. Другой флавоноид кверцитин ингибирует опухолевые стволовые клетки рака предстательной железы с фенотипом CD44⁺CD133⁺, их миграцию и сфероидообразование [18].

Ряд алкалоидов также обладает подобным действием. Среди них давно известен и наиболее хорошо изучен колхицин — ингибитор микротрубочек и митоза, однако сходной активностью обладают и тропоноиды, которые, кроме того, повреждают митохондрии [19], что позволяет рассматривать их в качестве противоопухолевых веществ. В экспериментах in vitro и in vivo была продемонстрирована более высокая (в 18 раз) по сравнению с цитостатиком цисплатином противоопухолевая активность производного 2-хинолил-1,3-трополона, а также его способность к выраженному (на 65–75%) торможению роста подкожных ксенографтов культуры рака лёгкого человека А-549 у иммунодефицитных мышей [20].

Тубулин-связывающие агенты вызывают дисрегуляцию клеточного цикла в фазе G2/M и синхронизацию деления клеток. В литературе описана способность индол-содержащего ингибитора полимеризации тубулина соединяться в области между α- и β-субъединицами его гетеродимера с сайтом связывания колхицина [21]. Среди разработанных и синтезированных транс-индолил-3-акриламидных производных, связывающихся с сайтом колхицина, были выбраны наиболее активно вызывающие арест клеточного цикла в клетках культуры гепатоцеллюлярной карциномы Huh7 [22].

Кроме того, индольные алкалоиды способны регулировать процесс аутофагии, влияя на сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR, MAPK, ROS, Beclin-1 и другие, хотя авторам обзора, опубликованного в 2022 г. и включающего данные мировой литературы за 2009–2021 гг., не удалось установить, насколько это связано с описанными противоопухолевыми свойствами производных индола, являющихся растительными и/или бактериальными продуктами, так как роль аутофагии имеет неоднозначную трактовку — её рассматривают либо как предшественник гибели клетки путём апоптоза, либо как пассивный свидетель этого события [23].

Тем не менее, дисбаланс эндогенных метаболитов индола у больных раком лёгкого описан в литературе, причём, его особенности оказались связаны с эффектом иммунотерапии и рассматриваются как прогностически значимые [24].

В метаанализе J. Li и соавт. [25] обобщены данные о свойствах монотерпеновых индольных алкалоидов (коринантовых), обладающих различной химической структурой и широким разнообразием видов биологической активности, среди которых особенно подробно изучено аналгезирующее, антипаразитарное, антибактериальное и противовирусное действие. Так, активность одного из веществ этой группы (гирсутина) в 10–20 раз превышала действие рибавирина против вируса гриппа А in vitro, другое вещество (нормавакурин-21-1) проявляло антибактериальный эффект против энтерококков, сравнимый с действием цефотаксима.

Многие производные этих алкалоидов, как и другие ВМР, обладают противовоспалительным действием, подавляя индуцированный липополисахаридами синтез оксида азота в макрофагах, однако только в единственной работе упоминается NF-κB-опосредованное ингибирующее действие одного из них на культуру опухолевых клеток HeLa [26] Эти алкалоиды имеют тетра- или пентациклическое строение, стереохимически различное вследствие присутствия нескольких хиральных центров, что затрудняет их синтез, а также вносит неопределённость во взаимосвязи химической структуры и биологической активности. Авторы данного метаанализа считают, что уточнение последних послужит основой для разработки новых фармацевтических препаратов.

Из данных литературы видна некоторая разнонаправленность представлений авторов об эффективности композиций и сложных экстрактов с трудно контролируемым составом и отдельных выделенных или синтезированных на основе природных ВМР биологически активных веществ. Среди последних особое внимание привлекают алкалоид берберин и полифенол куркумин, хотя и их нередко используют в составе экстрактов и композиций [27, 28].

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА БЕРБЕРИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Установлено, что берберин как отдельное вещество способен индуцировать дифференцировку опухолевых клеток путём ингибирования важнейших механизмов злокачественного роста: опухолевых стволовых клеток и эпителиально-мезенхимального перехода [29, 30], а также повышать чувствительность опухолевых клеток к облучению [31].

Показаны индукция апоптоза и арест клеточного цикла под действием берберина на примерах многих клеточных опухолевых линий [32]. На моделях роста клеток in vitro выявлено повреждающее действие берберина на клетки рака пищевода, а также угнетение миграции и пролиферации клеток колоректального рака [33].

По данным литературы, такая активность опосредована действием берберина на мишени и сигнальные пути, ответственные за опухолевый рост. Так, в качестве механизмов проапоптогенного действия берберина выявлено ингибирование им MDM2-опосредованной аутофагии в лейкозных клетках [34], угнетение Akt-пути в клетках рака молочной железы [35], ингибирование ангиогенеза в ксенографтах глиобластомы [36], действие на факторы и сигнальные пути NF-κB, HIF1A и NFE2L2/AP-1 в клетках линии рака шейки матки [37], что отчасти находит подтверждение в цитотоксическом эффекте по отношению к культуре клеток HeLa [38]. Эти и, судя по всему, многие другие транскрипционные факторы и сигнальные пути можно считать мишенями берберина.

Китайские авторы, которые наиболее интенсивно разрабатывают данное направление, предложили синтетические производные берберина в качестве противоопухолевых средств [39]. Однако, несмотря на многообещающие возможности его клинического применения, авторы характеризуют его только как потенциально перспективный в этом плане [40].

Высказано предположение о целесообразности сочетания применения ВМР с химиопрепаратами для повышения противоопухолевого эффекта, поскольку в экспериментах in vitro и in vivo показан синергизм берберина с эрлотинибом в виде усиления ингибирующего действия на pEGFR и pAKT, экспрессию cyclin D и Bcl-2 по сравнению с каждым из них в отдельности, что также проявляется в уменьшении объёма трансплантированных опухолей у бестимусных мышей [41].

С другой стороны, применение берберина совместно с босутинибом [42] или циклоспорином [43] влияет на концентрацию этих препаратов в крови и представляется нежелательным вследствие возможной токсичности. Кроме того, на активность берберина, как и ряда других препаратов, влияет состав кишечной микробиоты, которая в норме способствует его трансформации в легко абсорбируемую форму [44], а при патологических состояниях это влияние ещё предстоит исследовать. Сам же берберин, по данным китайских авторов, способен оказывать влияние на течение многих заболеваний именно через действие на микробиоту [45].

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА КУРКУМИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Противоопухолевое действие полифенола куркумина представлено в некоторых работах как результат его противовоспалительной и иммуномодулирующей активности, вследствие которой он влияет на пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, метастазирование [46] через действие на молекулярные мишени COX-2, ROS, NF-κB, JNK, STAT3 [47]. Отмечено действие куркумина на аутофагию, но оно, как и в случае других ВМР, представляется неоднозначным вследствие неопределённой роли самого этого процесса в опухолевом росте [48].

В обзоре [49] приведены данные о том, что куркумин подавляет рост клеток глиобластом линий U87MG и U373MG путём индукции аутофагии через негативную регуляцию AKT/mTOR-киназы, активацию ERK1/2 и повышение экспрессии LC-3 II. Однако эти же авторы цитируют работу, выполненную на модели крысиной глиомы С6, в которой куркумин вызывал уменьшение её объёма, что связывают не с индукцией, а, напротив, с ингибированием аутофагии.

Последний обзор 2024 г. [50] посвящён ещё более подробному описанию молекулярных мишеней и процессов, на которые направлено действие куркумина. Как и в приведённых выше работах, в нём указаны мишени, присутствующие не только в опухолевых клетках (CDK2, CK2α, GSK-3β, DYRK2, EGFR, AXL рецептор, FR-β, DHFR, Topo I и II, NF-κB), но и в клетках, участвующих в развитии хронического воспаления, способствующего поддержанию роста опухоли, её рецидивированию и химиорезистентности. В нём суммированы эффекты куркумина и его аналогов в отношении многих культур опухолевых клеток, в частности описаны индукция апоптоза, арест клеточного цикла, ингибирование протеасомы, снижение способности клеток к инвазии, угнетение метаболических процессов в них под действием куркумина in vitro.

Что касается клинических результатов, они гораздо скромнее. Автор приводит 5 исследований, причём 2 из них выполнены на пациентах с доброкачественными, хотя и предраковыми процессами — семейным полипозом кишечника и лейкоплакией слизистой оболочки полости рта. Результаты ещё 2 исследований (хронический миелоидный лейкоз, множественная миелома) заключались в улучшении только лабораторных показателей, и, судя по тому, что они опубликованы более 10 лет назад, данное направление не получило развития. Только при раке предстательной железы включение в схему лечения куркумина способствовало повышению клинически выраженного ответа на химиотерапию доцетакселом [51].

В других работах также подчёркнуто, что, хотя и показан положительный эффект куркумина при опухолях лёгкого, молочной и предстательной желёз, печени, толстой кишки, лимфопролиферативных заболеваниях, он ограничен низкой биодоступностью вещества, а клинические результаты нуждаются в подтверждении на более широких контингентах [52, 53].

Как и в случае берберина, выявлена способность куркумина проявлять синергизм с цитостатиками, например с тем же доцетакселом при раке предстательной железы, с 5-фторурацилом при колоректальном раке, а также показано его антиметастатическое действие, опосредованное через каскад, включающий miR-34a/b/c и сигнальный путь ROS/KEAP1/NRF2 [54].

Есть единичные работы по изучению совместного действия чистых берберина и куркумина на различные клеточные культуры опухолей. Выявлен синергизм веществ в виде значительного усиления гибели клеток [55].

ИММУНОТРОПНОЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ КАК КОМПОНЕНТ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА

Во многих работах противоопухолевый эффект рассматривают в контексте противовоспалительного и иммунотропного действия, установленного у большинства исследованных ВМР.

Так, в обзоре 2021 г. обобщены многолетние данные по оценке иммунотропного действия растительных компонентов, рассмотрены их эффекты в качестве иммуностимуляторов, иммунодепрессантов, иммуноадъювантов, зависимость их эффекта от возраста и пола больных, состояния окружающей среды, стресса, вредных привычек и пр. [56]. Охарактеризованы преимущества и недостатки природных и синтетических растительных метаболитов и показано, что алкалоиды играют ведущую роль в коррекции функций иммунной системы путём влияния на синтез цитокинов и баланс субпопуляций Т-лимфоцитов, хотя подобное действие выявлено и у полифенолов (флавоноидов, полисахаридов, лектинов и др.). Авторы считают, что ВМР имеют перспективы клинического применения для иммуномодуляции при аутоиммунных заболеваниях, тогда как онкологическая патология в данной работе не упомянута.

Некоторые иммуномодулирующие эффекты алкалоидов конкретизированы в исследовании I. Jantan и соавт. [57], где было показано действие алкалоида (VF-1), выделенного из Voacanga foetida, в разных концентрациях на макрофаги линии RAW 264.7 in vitro и установлена их сохранность при снижении продукции ими интерлейкина-6. Авторы считают, что применение этого алкалоида может стать новой стратегией в лечении воспалительных заболеваний. Учитывая роль интерлейкина-6 в опухолевом росте и её прогрессии [58], вещество может обладать и противоопухолевым действием.

Анализ 150 растительных компонентов, применяемых как иммуномодуляторы, показал, что около 40% приходится на растения из рода Asteraceae, из которых наиболее известна Echinacea purpurea [59]. Авторы указывают, что, несмотря на высокую иммуномодулирующую активность многих полифенолов, терпеноидов и алкалоидов, только 8 растительных продуктов прошли клинические испытания и представлены на рынке фармпрепаратов. Среди них 6 иммунодепрессантов (ресвератрол, колхицин, каспаицин, кверцетин, эпигаллокатехин-3-галлат, андрографолид) и 2 иммуностимулятора (куркумин, генистеин).

Иммуномодулирующее действие многих ВМР связано с противовоспалительным эффектом, основной механизм которого — влияние на образование цитокинов и сигнальные пути, ответственные за синтез iNOS, PGE, COX-2. Однако, несмотря на способность куркумина ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкинов-1, -6 и -12) стимулированными моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, лимфоцитами селезёнки [60], его включение в лечение больных с различными воспалительными заболеваниями не влияет на уровень таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины-6 и -8, хотя приводит к снижению количества фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1 [61].

Несмотря на свойства куркумина, включая действие на иммунную систему, которые должны были бы реализоваться в его противоопухолевом эффекте (ингибирование синтеза NO, iNOS, COX-2, NKkB, провоспалительных цитокинов), а также на отдельные успехи его применения на экспериментальных моделях и в клинике, авторы считают, что для признания его как противоопухолевого средства необходимы дальнейшие исследования [62].

Подобный вывод сделан и в более поздней публикации, где, кроме того, подчёркнута множественность свойств куркумина (антибактериальных, антиастматических, антиноцицептивных, цитотоксической активности, способности ингибировать митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов) [63].

У берберина также описана способность снижать образование цитокинов, продуцируемых макрофагами, прежде всего интерлейкина-6 [64]. Кроме того, отмечено его заживляющее действие при воспалительных заболеваниях кишечника, реализуемое через ингибирование им синтеза провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерферона γ, интерлейкина-17) кишечными макрофагами путём угнетения путей MAPK и NF-κB, а также влияние на поляризацию макрофагов через активацию AKT1/SOCS1-пути [65]. Те же авторы указывают, что при экспериментальном колите действие берберина на ответ, опосредованный Th1- и Th17-лимфоцитами, связано с позитивными изменениями микробиоты кишечника. Данная работа не касается злокачественных опухолей, но упомянутые в ней клетки, молекулы и сигнальные пути могут играть роль и при канцерогенезе.

ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ

Как видно из приведённой литературы, во многих работах показана активность ВМР на культурах клеток, в значительно меньшей части — на экспериментальных моделях, в единичных — в клинике. Видимо, это связано со сложностью их применения, так как большинство ВМР имеют низкую биодоступность и плохо растворимы в воде. Для обеспечения эффекта при пероральном введении необходимы всасывание и метаболизм вещества, которое должно обладать высокой водо- или жирорастворимостью. Парентеральное введение предполагает использование активной формы вещества или его метаболизм в сыворотке крови, что также затруднено при недостаточной растворимости. В связи с этим одним из важнейших вопросов становится повышение биодоступности ВМР, на что направлен ряд разработок, отражённых в литературе.

В работе A. Thomas и соавт. [66] рассмотрены технологии повышения содержания биологически активных компонентов, обладающих антиоксидантным действием, среди которых ультрафиолетовое облучение, режимы экстракции и высушивания растений; а также приведены ссылки на возможность повышения биодоступности фенольных ВМР при различных вариантах биопроцессинга, например ферментации растительного сырья, что приводит к увеличению их растворимости и термоустойчивости.

В исследовании P. Cosme и соавт. [67] проанализированы факторы, влияющие на биодоступность полифенолов, входящих в состав пищевых продуктов. Подчёркнута роль микробиоты в ферментации этих ВМР, а также важность их метаболизма в печени с образованием биологически активных форм. Предложено повышение биодоступности с помощью систем доставки, например помещение куркумина в хитозановые нанокапсулы или его применение в виде наноспрея. Авторы также считают перспективными направлениями использование ВМР в виде пролекарств, активирующихся в желудочно-кишечном тракте, получение фитосом, то есть фосфолипидных комплексов с ВМР, что придаёт им липофильность. Усиление ингибирующего действия берберина на синтез цитокинов получено при использовании его конъюгата с эритроцитами [68].

Низкие растворимость и всасываемость берберина, его P-gp-опосредованный эффлюкс из клеток и быстрый клиренс не позволяют создать необходимую для проявления его биологических свойств концентрацию в тканях, на преодоление чего направлены различные стратегии, суммированные в работе A. Thomas и соавт. [66]. Среди них получение нанокапсул (в том числе хитозановых, как и в случае куркумина), нанокристаллов, мицеллированных форм, липосом, микроэмульсий, микрочастиц, использование которых привело к повышению сывороточной концентрации берберина после его введения животным.

Альтернативным подходом, рассматриваемым авторами, служит разработка синтетических производных и аналогов берберина, включая изомеризацию или присоединение функциональных химических групп, хотя в работе и указано, что, несмотря на более высокую активность многих аналогов и дериватов берберина по сравнению с исходным веществом, она не была связана с их концентрацией в крови и тканях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, анализ литературы в области поиска и разработки ВМР с противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, позволил выявить следующее:

– подавляющее большинство исследований проведено на культурах клеток, а не на моделях опухолей, воспроизведённых на животных, а клинические испытания немногочисленны, результаты их противоречивы;

– множественность молекулярных мишеней ВМР и плейотропность их эффектов предполагают возможность их применения для регуляции различных процессов в опухолевых и нормальных клетках;

– прослеживается связь между противоопухолевым эффектом ВМР и их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, однако не найдено исследований процессов и взаимодействий, происходящих в микроокружении опухоли, при их применении;

– выявлено определённое противоречие между представлением о более эффективном действии при использовании чистого вещества или сложной композиции разнообразных растительных компонентов;

– несмотря на многократно описанное противоопухолевое действие различных ВМР, среди которых особенно часто рассматривают берберин и куркумин, эффект ограничен их низкой биодоступностью, на повышение которой направлены различные подходы;

– представляется перспективным проведение разработки новых производных ВМР, обладающих высокой водорастворимостью, включая модифицированные молекулы известных ВМР и поиск новых, с малоисследованной биологической активностью;

– целесообразно исследовать противоопухолевую активность этих веществ не только в виде моносредств, но и в сочетании с химио- и иммунотерапией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.Ю.З. — концептуализация, анализ, редактирование рукописи, общее руководство; А.Б.С., Н.А.З., Ю.В.У. — методология, валидация, исследование, создание черновика; Е.М.Н. — редактирование рукописи, общее руководство.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке государственного задания «Поиск натуральных и синтетических вторичных метаболитов растений, обладающих противоопухолевыми и иммунокорригирующими свойствами на моделях in vitro и in vivo», номер регистрации 124022100044-2 от 2024 г.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

¹ МТТ — метилтиазолилтетразолий.