Возможности применения вторичных метаболитов растений как противоопухолевых средств

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

В обзоре обобщены данные литературы последних лет о противоопухолевом действии вторичных метаболитов растений, а также их иммунотропном и противовоспалительном действии как компонентах противоопухолевого ответа. Охарактеризованы биологические основы действия вторичных метаболитов растений в виде влияния на потенциальные мишени: транскрипционные факторы, сигнальные пути и рецепторы, ответственные за пролиферацию и апоптоз. Рассмотрены пути повышения биодоступности вторичных метаболитов растений для усиления эффективности и возможности их медикаментозного применения, описаны эффекты берберина, куркумина и их производных. Поиск научных публикаций проведён в зарубежных (PubMed) и отечественных (eLibrary) электронных библиотеках. Установлено, что множественность молекулярных мишеней вторичных метаболитов растений и плейотропность их эффектов предполагают возможность их применения для регуляции различных процессов в опухолевых и нормальных клетках. Прослеживается связь между противоопухолевым эффектом вторичных метаболитов растений и их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Однако существенным ограничением их применения становится то обстоятельство, что большинство исследований проведено на культурах клеток, что недостаточно для суждения о противоопухолевом действии. Клинические испытания немногочисленны, и результаты их противоречивы. Кроме того, отмечено определённое противоречие между представлением о более эффективном действии при использовании чистого вещества или сложной композиции разнообразных растительных компонентов. Важная проблема — низкая биодоступность большинства вторичных метаболитов растений, для повышения которой предложены различные способы. Несмотря на давнюю историю фитотерапии в онкологии, остаётся актуальной разработка новых производных вторичных метаболитов растений, обладающих высокой водорастворимостью, включая модифицированные молекулы известных вторичных метаболитов растений и поиск новых, с неисследованной биологической активностью. Современные методы химического синтеза и систем доставки производных вторичных метаболитов растений, а также исследование их эффектов в модельных экспериментах представляются перспективными научными направлениями для создания новых лекарственных препаратов с противоопухолевой активностью.

Полный текст

Фитотерапия различных заболеваний известна с древних времён, но интерес к ней не утрачен до сих пор. Развитие технологий позволяет выделить различные компоненты из растений и охарактеризовать их биологическую активность, что обосновывает возможность их применения в медицине [1]. Среди растительных метаболитов выделяют первичные, вторичные метаболиты и растительные гормоны [2].

Особое внимание исследователей привлекают вторичные метаболиты растений (ВМР) [3]. Впервые в истории этот термин был предложен немецким биологом Альбрехтом Кёсселем в 1891 г. ВМР — малые молекулы с молекулярной массой менее 3000 Да [4]. В настоящее время их принято подразделять на несколько основных крупных групп [5].

– Изопреноиды (терпеноиды), которые охватывают более 40 000 структур и образуют самый большой класс всех известных ВМР. Они представляют собой класс углеводородов — продуктов биосинтеза общей формулы (C5H8)n, с углеродным скелетом, являющимся производным изопрена СН2=С(СН3)−СН=СН2.

– Алкалоиды имеют гетероциклическое строение, содержат в гетероцикле молекулу азота и насчитывают около 21 000 соединений.

– Фенольные соединения — это ароматические соединения с бензольным кольцом, содержащие, по меньшей мере, одну гидроксильную группу.

Биологическая активность ВМР обусловлена химическими особенностями, благодаря которым они способны вступать в реакции, подвергаясь в присутствии различных ферментов метилированию, ацилированию, гликозилированию, гидроксилированию, десатурации. Их основной функцией считают защиту от биологических и небиологических неблагоприятных воздействий [6], что отчасти функционально роднит их с иммунной системой животных, хотя они и имеют другую природу и не демонстрируют специфичности в отношении воздействующих патогенов. Представляется важным, что биологическая активность ВМР проявляется и в отношении клеток животных и человека, вследствие чего они нашли применение в медицине, и этот поиск продолжается [7].

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ В ОНКОЛОГИИ

Производные многих растений применяют в медицине как анальгетики (морфин, кодеин), миорелаксанты (тубокурарин), противомалярийные, жаропонижающие, седативные средства. Часть ВМР используют в онкологии: это противоопухолевые антибиотики актиномицин D, антрациклины (доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин), митотические яды (митомицин С, блеомицин, колхицин, колхамин), винкристин, винбластин, таксол [8].

Поиск в этом направлении развивается. Так, опубликованы обзоры, обобщающие возможности противоопухолевого действия растительных компонентов и их роли в современной терапии опухолей, включая данные по изучению мишеней ВМР и возможностей интеграции фитохимикатов и фитотерапии в стандартную терапию онкологических заболеваний [9] на основании анализа действия ВМР на сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR, Bax/Bcl-2/caspases и NF-κB/Nrf2, опосредующие апоптоз и пролиферацию и имеющие первоочередное значение для опухолевого роста [10].

ВМР исследуют как в составе растительных экстрактов, служащих многокомпонентной смесью различных веществ, так и в виде очищенных или синтетических субстанций с определёнными структурно-функциональными характеристиками, причём влияние на опухолевые клетки выявлено в обоих случаях. К примеру, водные растворы вытяжек листьев и корневищ Sansevieria cylindrica двукратно снижают выживаемость клеток аденокарциномы лёгких человека А549 в МТТ-тесте1. Это позволяет авторам рассматривать данные экстракты как потенциальные источники активных метаболитов, способных ингибировать рост опухолевых клеток [11], хотя остаётся неясным, за счёт каких именно ВМР получен эффект. В другой работе установленное авторами противоопухолевое действие каллюсной культуры риса обосновывают её противовоспалительной и цитотоксической активностью [12].

В литературе высказывают [13] и альтернативные мнения о том, что ВМР, содержащиеся в природных составах, могут быть антагонистами друг для друга, а чистые вещества — проявлять более выраженный эффект.

Важный аргумент в пользу использования очищенных или синтетических ВМР — нестандартность природного растительного сырья, поскольку количество и качество природных ВМР в составе растений зависят от факторов окружающей среды [14], в частности от состава почвы. Как показано в этой работе, ВМР, полученные из растений, выросших на почвах с повышенным содержанием некоторых металлов, могут проявлять действие, противоположное ожидаемому.

При исследовании противоопухолевых эффектов отдельных групп ВМР, например флавоноидов, входящих в группу фенольных соединений, показано их влияние на метастазирование, ингибирование которого отмечено на моделях in vitro в виде действия на ключевые сигнальные пути, ответственные за миграцию, инвазию, эпителиально-мезенхимальный переход, регуляторные молекулы, такие как MMPs, uPA/uPAR, TGF-β. Кроме того, флавоноиды модулируют экспрессию генов, контролирующих прогрессию опухоли, опосредованную хроническим воспалением [15].

In vitro в МТТ-тесте была выявлена активность экстракта флавоноидов против линий клеток меланомы [16], а в доклинических исследованиях in vivo установлено, что флавоноид апигенин, содержащийся во многих овощах и фруктах, ингибирует метастазирование мышиной меланомы в лёгкие, а также рост ксенографтов рака молочной железы [17]. Другой флавоноид кверцитин ингибирует опухолевые стволовые клетки рака предстательной железы с фенотипом CD44+CD133+, их миграцию и сфероидообразование [18].

Ряд алкалоидов также обладает подобным действием. Среди них давно известен и наиболее хорошо изучен колхицин — ингибитор микротрубочек и митоза, однако сходной активностью обладают и тропоноиды, которые, кроме того, повреждают митохондрии [19], что позволяет рассматривать их в качестве противоопухолевых веществ. В экспериментах in vitro и in vivo была продемонстрирована более высокая (в 18 раз) по сравнению с цитостатиком цисплатином противоопухолевая активность производного 2-хинолил-1,3-трополона, а также его способность к выраженному (на 65–75%) торможению роста подкожных ксенографтов культуры рака лёгкого человека А-549 у иммунодефицитных мышей [20].

Тубулин-связывающие агенты вызывают дисрегуляцию клеточного цикла в фазе G2/M и синхронизацию деления клеток. В литературе описана способность индол-содержащего ингибитора полимеризации тубулина соединяться в области между α- и β-субъединицами его гетеродимера с сайтом связывания колхицина [21]. Среди разработанных и синтезированных транс-индолил-3-акриламидных производных, связывающихся с сайтом колхицина, были выбраны наиболее активно вызывающие арест клеточного цикла в клетках культуры гепатоцеллюлярной карциномы Huh7 [22].

Кроме того, индольные алкалоиды способны регулировать процесс аутофагии, влияя на сигнальные пути PI3K/Akt/mTOR, MAPK, ROS, Beclin-1 и другие, хотя авторам обзора, опубликованного в 2022 г. и включающего данные мировой литературы за 2009–2021 гг., не удалось установить, насколько это связано с описанными противоопухолевыми свойствами производных индола, являющихся растительными и/или бактериальными продуктами, так как роль аутофагии имеет неоднозначную трактовку — её рассматривают либо как предшественник гибели клетки путём апоптоза, либо как пассивный свидетель этого события [23].

Тем не менее, дисбаланс эндогенных метаболитов индола у больных раком лёгкого описан в литературе, причём, его особенности оказались связаны с эффектом иммунотерапии и рассматриваются как прогностически значимые [24].

В метаанализе J. Li и соавт. [25] обобщены данные о свойствах монотерпеновых индольных алкалоидов (коринантовых), обладающих различной химической структурой и широким разнообразием видов биологической активности, среди которых особенно подробно изучено аналгезирующее, антипаразитарное, антибактериальное и противовирусное действие. Так, активность одного из веществ этой группы (гирсутина) в 10–20 раз превышала действие рибавирина против вируса гриппа А in vitro, другое вещество (нормавакурин-21-1) проявляло антибактериальный эффект против энтерококков, сравнимый с действием цефотаксима.

Многие производные этих алкалоидов, как и другие ВМР, обладают противовоспалительным действием, подавляя индуцированный липополисахаридами синтез оксида азота в макрофагах, однако только в единственной работе упоминается NF-κB-опосредованное ингибирующее действие одного из них на культуру опухолевых клеток HeLa [26] Эти алкалоиды имеют тетра- или пентациклическое строение, стереохимически различное вследствие присутствия нескольких хиральных центров, что затрудняет их синтез, а также вносит неопределённость во взаимосвязи химической структуры и биологической активности. Авторы данного метаанализа считают, что уточнение последних послужит основой для разработки новых фармацевтических препаратов.

Из данных литературы видна некоторая разнонаправленность представлений авторов об эффективности композиций и сложных экстрактов с трудно контролируемым составом и отдельных выделенных или синтезированных на основе природных ВМР биологически активных веществ. Среди последних особое внимание привлекают алкалоид берберин и полифенол куркумин, хотя и их нередко используют в составе экстрактов и композиций [27, 28].

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА БЕРБЕРИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Установлено, что берберин как отдельное вещество способен индуцировать дифференцировку опухолевых клеток путём ингибирования важнейших механизмов злокачественного роста: опухолевых стволовых клеток и эпителиально-мезенхимального перехода [29, 30], а также повышать чувствительность опухолевых клеток к облучению [31].

Показаны индукция апоптоза и арест клеточного цикла под действием берберина на примерах многих клеточных опухолевых линий [32]. На моделях роста клеток in vitro выявлено повреждающее действие берберина на клетки рака пищевода, а также угнетение миграции и пролиферации клеток колоректального рака [33].

По данным литературы, такая активность опосредована действием берберина на мишени и сигнальные пути, ответственные за опухолевый рост. Так, в качестве механизмов проапоптогенного действия берберина выявлено ингибирование им MDM2-опосредованной аутофагии в лейкозных клетках [34], угнетение Akt-пути в клетках рака молочной железы [35], ингибирование ангиогенеза в ксенографтах глиобластомы [36], действие на факторы и сигнальные пути NF-κB, HIF1A и NFE2L2/AP-1 в клетках линии рака шейки матки [37], что отчасти находит подтверждение в цитотоксическом эффекте по отношению к культуре клеток HeLa [38]. Эти и, судя по всему, многие другие транскрипционные факторы и сигнальные пути можно считать мишенями берберина.

Китайские авторы, которые наиболее интенсивно разрабатывают данное направление, предложили синтетические производные берберина в качестве противоопухолевых средств [39]. Однако, несмотря на многообещающие возможности его клинического применения, авторы характеризуют его только как потенциально перспективный в этом плане [40].

Высказано предположение о целесообразности сочетания применения ВМР с химиопрепаратами для повышения противоопухолевого эффекта, поскольку в экспериментах in vitro и in vivo показан синергизм берберина с эрлотинибом в виде усиления ингибирующего действия на pEGFR и pAKT, экспрессию cyclin D и Bcl-2 по сравнению с каждым из них в отдельности, что также проявляется в уменьшении объёма трансплантированных опухолей у бестимусных мышей [41].

С другой стороны, применение берберина совместно с босутинибом [42] или циклоспорином [43] влияет на концентрацию этих препаратов в крови и представляется нежелательным вследствие возможной токсичности. Кроме того, на активность берберина, как и ряда других препаратов, влияет состав кишечной микробиоты, которая в норме способствует его трансформации в легко абсорбируемую форму [44], а при патологических состояниях это влияние ещё предстоит исследовать. Сам же берберин, по данным китайских авторов, способен оказывать влияние на течение многих заболеваний именно через действие на микробиоту [45].

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА КУРКУМИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

Противоопухолевое действие полифенола куркумина представлено в некоторых работах как результат его противовоспалительной и иммуномодулирующей активности, вследствие которой он влияет на пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, метастазирование [46] через действие на молекулярные мишени COX-2, ROS, NF-κB, JNK, STAT3 [47]. Отмечено действие куркумина на аутофагию, но оно, как и в случае других ВМР, представляется неоднозначным вследствие неопределённой роли самого этого процесса в опухолевом росте [48].

В обзоре [49] приведены данные о том, что куркумин подавляет рост клеток глиобластом линий U87MG и U373MG путём индукции аутофагии через негативную регуляцию AKT/mTOR-киназы, активацию ERK1/2 и повышение экспрессии LC-3 II. Однако эти же авторы цитируют работу, выполненную на модели крысиной глиомы С6, в которой куркумин вызывал уменьшение её объёма, что связывают не с индукцией, а, напротив, с ингибированием аутофагии.

Последний обзор 2024 г. [50] посвящён ещё более подробному описанию молекулярных мишеней и процессов, на которые направлено действие куркумина. Как и в приведённых выше работах, в нём указаны мишени, присутствующие не только в опухолевых клетках (CDK2, CK2α, GSK-3β, DYRK2, EGFR, AXL рецептор, FR-β, DHFR, Topo I и II, NF-κB), но и в клетках, участвующих в развитии хронического воспаления, способствующего поддержанию роста опухоли, её рецидивированию и химиорезистентности. В нём суммированы эффекты куркумина и его аналогов в отношении многих культур опухолевых клеток, в частности описаны индукция апоптоза, арест клеточного цикла, ингибирование протеасомы, снижение способности клеток к инвазии, угнетение метаболических процессов в них под действием куркумина in vitro.

Что касается клинических результатов, они гораздо скромнее. Автор приводит 5 исследований, причём 2 из них выполнены на пациентах с доброкачественными, хотя и предраковыми процессами — семейным полипозом кишечника и лейкоплакией слизистой оболочки полости рта. Результаты ещё 2 исследований (хронический миелоидный лейкоз, множественная миелома) заключались в улучшении только лабораторных показателей, и, судя по тому, что они опубликованы более 10 лет назад, данное направление не получило развития. Только при раке предстательной железы включение в схему лечения куркумина способствовало повышению клинически выраженного ответа на химиотерапию доцетакселом [51].

В других работах также подчёркнуто, что, хотя и показан положительный эффект куркумина при опухолях лёгкого, молочной и предстательной желёз, печени, толстой кишки, лимфопролиферативных заболеваниях, он ограничен низкой биодоступностью вещества, а клинические результаты нуждаются в подтверждении на более широких контингентах [52, 53].

Как и в случае берберина, выявлена способность куркумина проявлять синергизм с цитостатиками, например с тем же доцетакселом при раке предстательной железы, с 5-фторурацилом при колоректальном раке, а также показано его антиметастатическое действие, опосредованное через каскад, включающий miR-34a/b/c и сигнальный путь ROS/KEAP1/NRF2 [54].

Есть единичные работы по изучению совместного действия чистых берберина и куркумина на различные клеточные культуры опухолей. Выявлен синергизм веществ в виде значительного усиления гибели клеток [55].

ИММУНОТРОПНОЕ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ КАК КОМПОНЕНТ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА

Во многих работах противоопухолевый эффект рассматривают в контексте противовоспалительного и иммунотропного действия, установленного у большинства исследованных ВМР.

Так, в обзоре 2021 г. обобщены многолетние данные по оценке иммунотропного действия растительных компонентов, рассмотрены их эффекты в качестве иммуностимуляторов, иммунодепрессантов, иммуноадъювантов, зависимость их эффекта от возраста и пола больных, состояния окружающей среды, стресса, вредных привычек и пр. [56]. Охарактеризованы преимущества и недостатки природных и синтетических растительных метаболитов и показано, что алкалоиды играют ведущую роль в коррекции функций иммунной системы путём влияния на синтез цитокинов и баланс субпопуляций Т-лимфоцитов, хотя подобное действие выявлено и у полифенолов (флавоноидов, полисахаридов, лектинов и др.). Авторы считают, что ВМР имеют перспективы клинического применения для иммуномодуляции при аутоиммунных заболеваниях, тогда как онкологическая патология в данной работе не упомянута.

Некоторые иммуномодулирующие эффекты алкалоидов конкретизированы в исследовании I. Jantan и соавт. [57], где было показано действие алкалоида (VF-1), выделенного из Voacanga foetida, в разных концентрациях на макрофаги линии RAW 264.7 in vitro и установлена их сохранность при снижении продукции ими интерлейкина-6. Авторы считают, что применение этого алкалоида может стать новой стратегией в лечении воспалительных заболеваний. Учитывая роль интерлейкина-6 в опухолевом росте и её прогрессии [58], вещество может обладать и противоопухолевым действием.

Анализ 150 растительных компонентов, применяемых как иммуномодуляторы, показал, что около 40% приходится на растения из рода Asteraceae, из которых наиболее известна Echinacea purpurea [59]. Авторы указывают, что, несмотря на высокую иммуномодулирующую активность многих полифенолов, терпеноидов и алкалоидов, только 8 растительных продуктов прошли клинические испытания и представлены на рынке фармпрепаратов. Среди них 6 иммунодепрессантов (ресвератрол, колхицин, каспаицин, кверцетин, эпигаллокатехин-3-галлат, андрографолид) и 2 иммуностимулятора (куркумин, генистеин).

Иммуномодулирующее действие многих ВМР связано с противовоспалительным эффектом, основной механизм которого — влияние на образование цитокинов и сигнальные пути, ответственные за синтез iNOS, PGE, COX-2. Однако, несмотря на способность куркумина ингибировать продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкинов-1, -6 и -12) стимулированными моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, лимфоцитами селезёнки [60], его включение в лечение больных с различными воспалительными заболеваниями не влияет на уровень таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины-6 и -8, хотя приводит к снижению количества фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1 [61].

Несмотря на свойства куркумина, включая действие на иммунную систему, которые должны были бы реализоваться в его противоопухолевом эффекте (ингибирование синтеза NO, iNOS, COX-2, NKkB, провоспалительных цитокинов), а также на отдельные успехи его применения на экспериментальных моделях и в клинике, авторы считают, что для признания его как противоопухолевого средства необходимы дальнейшие исследования [62].

Подобный вывод сделан и в более поздней публикации, где, кроме того, подчёркнута множественность свойств куркумина (антибактериальных, антиастматических, антиноцицептивных, цитотоксической активности, способности ингибировать митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов) [63].

У берберина также описана способность снижать образование цитокинов, продуцируемых макрофагами, прежде всего интерлейкина-6 [64]. Кроме того, отмечено его заживляющее действие при воспалительных заболеваниях кишечника, реализуемое через ингибирование им синтеза провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерферона γ, интерлейкина-17) кишечными макрофагами путём угнетения путей MAPK и NF-κB, а также влияние на поляризацию макрофагов через активацию AKT1/SOCS1-пути [65]. Те же авторы указывают, что при экспериментальном колите действие берберина на ответ, опосредованный Th1- и Th17-лимфоцитами, связано с позитивными изменениями микробиоты кишечника. Данная работа не касается злокачественных опухолей, но упомянутые в ней клетки, молекулы и сигнальные пути могут играть роль и при канцерогенезе.

ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВТОРИЧНЫХ МЕТАБОЛИТОВ РАСТЕНИЙ

Как видно из приведённой литературы, во многих работах показана активность ВМР на культурах клеток, в значительно меньшей части — на экспериментальных моделях, в единичных — в клинике. Видимо, это связано со сложностью их применения, так как большинство ВМР имеют низкую биодоступность и плохо растворимы в воде. Для обеспечения эффекта при пероральном введении необходимы всасывание и метаболизм вещества, которое должно обладать высокой водо- или жирорастворимостью. Парентеральное введение предполагает использование активной формы вещества или его метаболизм в сыворотке крови, что также затруднено при недостаточной растворимости. В связи с этим одним из важнейших вопросов становится повышение биодоступности ВМР, на что направлен ряд разработок, отражённых в литературе.

В работе A. Thomas и соавт. [66] рассмотрены технологии повышения содержания биологически активных компонентов, обладающих антиоксидантным действием, среди которых ультрафиолетовое облучение, режимы экстракции и высушивания растений; а также приведены ссылки на возможность повышения биодоступности фенольных ВМР при различных вариантах биопроцессинга, например ферментации растительного сырья, что приводит к увеличению их растворимости и термоустойчивости.

В исследовании P. Cosme и соавт. [67] проанализированы факторы, влияющие на биодоступность полифенолов, входящих в состав пищевых продуктов. Подчёркнута роль микробиоты в ферментации этих ВМР, а также важность их метаболизма в печени с образованием биологически активных форм. Предложено повышение биодоступности с помощью систем доставки, например помещение куркумина в хитозановые нанокапсулы или его применение в виде наноспрея. Авторы также считают перспективными направлениями использование ВМР в виде пролекарств, активирующихся в желудочно-кишечном тракте, получение фитосом, то есть фосфолипидных комплексов с ВМР, что придаёт им липофильность. Усиление ингибирующего действия берберина на синтез цитокинов получено при использовании его конъюгата с эритроцитами [68].

Низкие растворимость и всасываемость берберина, его P-gp-опосредованный эффлюкс из клеток и быстрый клиренс не позволяют создать необходимую для проявления его биологических свойств концентрацию в тканях, на преодоление чего направлены различные стратегии, суммированные в работе A. Thomas  и соавт. [66]. Среди них получение нанокапсул (в том числе хитозановых, как и в случае куркумина), нанокристаллов, мицеллированных форм, липосом, микроэмульсий, микрочастиц, использование которых привело к повышению сывороточной концентрации берберина после его введения животным.

Альтернативным подходом, рассматриваемым авторами, служит разработка синтетических производных и аналогов берберина, включая изомеризацию или присоединение функциональных химических групп, хотя в работе и указано, что, несмотря на более высокую активность многих аналогов и дериватов берберина по сравнению с исходным веществом, она не была связана с их концентрацией в крови и тканях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Итак, анализ литературы в области поиска и разработки ВМР с противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, позволил выявить следующее:

– подавляющее большинство исследований проведено на культурах клеток, а не на моделях опухолей, воспроизведённых на животных, а клинические испытания немногочисленны, результаты их противоречивы;

– множественность молекулярных мишеней ВМР и плейотропность их эффектов предполагают возможность их применения для регуляции различных процессов в опухолевых и нормальных клетках;

– прослеживается связь между противоопухолевым эффектом ВМР и их противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, однако не найдено исследований процессов и взаимодействий, происходящих в микроокружении опухоли, при их применении;

– выявлено определённое противоречие между представлением о более эффективном действии при использовании чистого вещества или сложной композиции разнообразных растительных компонентов;

– несмотря на многократно описанное противоопухолевое действие различных ВМР, среди которых особенно часто рассматривают берберин и куркумин, эффект ограничен их низкой биодоступностью, на повышение которой направлены различные подходы;

– представляется перспективным проведение разработки новых производных ВМР, обладающих высокой водорастворимостью, включая модифицированные молекулы известных ВМР и поиск новых, с малоисследованной биологической активностью;

– целесообразно исследовать противоопухолевую активность этих веществ не только в виде моносредств, но и в сочетании с химио- и иммунотерапией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Е.Ю.З. — концептуализация, анализ, редактирование рукописи, общее руководство; А.Б.С., Н.А.З., Ю.В.У. — методология, валидация, исследование, создание черновика; Е.М.Н. — редактирование рукописи, общее руководство.
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке государственного задания «Поиск натуральных и синтетических вторичных метаболитов растений, обладающих противоопухолевыми и иммунокорригирующими свойствами на моделях in vitro и in vivo», номер регистрации 124022100044-2 от 2024 г.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

 

1 МТТ — метилтиазолилтетразолий.

×

Об авторах

Елена Юрьевна Златник

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: elena-zlatnik@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1410-122X
SPIN-код: 4137-7410

д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр., лаб. иммунофенотипирования опухолей

Россия, г. Ростов-на-Дону

Александр Борисович Сагакянц

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Email: asagak@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0874-5261
SPIN-код: 7272-1408

канд. биол. наук, доц., зав. лаб., лаб. иммунофенотипирования опухолей

Россия, г. Ростов-на-Дону

Евгения Марковна Непомнящая

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Email: evgeniyamarkovna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0521-8837
SPIN-код: 8930-9580

д-р мед. наук, проф., патологоанатомическое отд.

Россия, г. Ростов-на-Дону

Наталья Александровна Захарова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Email: zakharova.tata@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7089-5020
SPIN-код: 2182-9981

канд. мед. наук, врач-онколог, отд. реконструктивно-пластической хирургии

Россия, г. Ростов-на-Дону

Юлия Викторовна Ульянова

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Email: 2014_ulia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0361-330X
SPIN-код: 1276-9063

канд. мед. наук, врач-онколог, отд. опухолей головы и шеи

Россия, г. Ростов-на-Дону

Список литературы

  1. Nasim N., Sandeep I.S., Mohanty S. Plant-derived natural products for drug discovery: Current approaches and prospects // Nucleus (Calcutta). 2022. Vol. 65, N. 3. P. 399–411. doi: 10.1007/s13237-022-00405-3
  2. Sevastre A.S., Manea E.V., Popescu O.S., et al. Intracellular pathways and mechanisms of colored secondary metabolites in cancer therapy // Int J Mol Sci. 2022. Vol. 23, N. 17. P. 9943. doi: 10.3390/ijms23179943
  3. Raskin I., Ribnicky D.M., Komarnytsky S., et al. Plants and human health in the twenty-first century // Trends Biotechnol. 2002. Vol. 20, N. 12. P. 522–531. doi: 10.1016/s0167-7799(02)02080-2
  4. Twaij B.M., Hasan M.N. Bioactive secondary metabolites from plant sources: Types, synthesis, and their therapeutic uses // Int J Plant Biol. 2022. Vol. 13, N. 1. P. 4–14. doi: 10.3390/ijpb13010003
  5. Guerriero G., Berni R., Muñoz-Sanchez J.A., et al. Production of plant secondary metabolites: Examples, tips and suggestions for biotechnologists // Genes (Basel). 2018. Vol. 9, N. 6. P. 309. doi: 10.3390/genes9060309
  6. Isah T. Stress and defense responses in plant secondary metabolites production // Biol Res. 2019. Vol. 52, N. 1. P. 39. doi: 10.1186/s40659-019-0246-3
  7. Lal N., Sahu N., Shirale A.O., et al. Plant secondary metabolites and their impact on human health. In: Rajput V.D., El-Ramady H., Upadhyay S.K., et al., editors. Nano-biofortification for human and environmental health. Sustainable plant nutrition in a changing world. Springer, 2023. p. 295–321. doi: 10.1007/978-3-031-35147-1_15
  8. Mushtaq S., Abbasi B.H., Uzairm B., Abbasi R. Natural products as reservoirs of novel therapeutic agents // EXCLI J. 2018. Vol. 17. P. 420–451. doi: 10.17179/excli2018-1174
  9. Жуковская Е.В., Петрушкина Н.П. Фитотерапия в онкологии // Педиатрический вестник Южного Урала. 2019. № 1. С. 57–65. doi: 10.34710/Chel.2019.56.48.010
  10. Камалова Я.Н., Карамова Н.С., Зеленихин П.В., и др. Растительное сырье как потенциальный источник противоопухолевых агентов // Учёные записки Казанского университета. Серия: естественные науки. 2019. Т. 161, № 3. С. 385–394. doi: 10.26907/2542-064X.2019.3.385-394
  11. Hussein R.A., El-Anssary A.A. Plants secondary metabolites: The key drivers of the pharmacological actions of medicinal plants. In: Builders P.F., editor. Herbal medicine. London: IntechOpen, 2018. p. 13–30. doi: 10.5772/intechopen.76139
  12. Ramakrishna W., Kumari A., Rahman N., Mandave P. Anticancer activities of plant secondary metabolites: Rice callus suspension culture as a new paradigm // Rice Science. 2021. Vol. 28, N. 1. P. 13–30. doi: 10.1016/j.rsci.2020.11.004
  13. Li Y., Kong D., Fu Y., et al. The effect of developmental and environmental factors on secondary metabolites in medicinal plants // Plant Physiol Biochem. 2020. Vol. 148. P. 80–89. doi: 10.1016/j.plaphy.2020.01.006
  14. Asare M.O., Száková J., Tlustoš P. The fate of secondary metabolites in plants growing on Cd-, As-, and Pb-contaminated soils — a comprehensive review // Environ Sci Pollut Res. 2023. Vol. 30, N. 5. P. 11378–11398. doi: 10.1007/s11356-022-24776-x
  15. Abotaleb M., Samuel S.M., Varghese E., et al. Flavonoids in cancer and apoptosis // Cancers (Basel). 2018. Vol. 11, N. 1. P. 28. doi: 10.3390/cancers11010028
  16. Rajayan J.S., Chandrasekar V., Duraipandian C., Rajendran K. In vitro evaluation of extracts from Ixora Species for a potential phytosomal formulation // Cureus. 2024. Vol. 16, N. 3. P. e55396. doi: 10.7759/cureus.55396
  17. Liskova A., Koklesova L., Samec M., et al. Flavonoids in cancer metastasis // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12, N. 6. P. 1498. doi: 10.3390/cancers12061498
  18. Ci Y., Zhang Y., Liu Y., et al. Myricetin suppresses breast cancer metastasis through down-regulating the activity of matrix metalloproteinase (MMP)-2/9 // Phytother Res. 2018. Vol. 32, N. 7. P. 1373–1381. doi: 10.1002/ptr.6071
  19. Bradley D.P., O'Dea A.T., Woodson M.E., et al. Effects of troponoids on mitochondrial function and cytotoxicity // Antimicrob Agents Chemother. 2022. Vol. 66, N. 1. P. e0161721. doi: 10.1128/AAC.01617-21
  20. Кит О.И., Жукова Г.В., Толкачев О.Н., и др. Противоопухолевые факторы природного происхождения и некоторые подходы к разработке эффективных схем фитотерапии в онкологии // Вопросы онкологии. 2022. Т. 68, № 5. С. 527–538. doi: 10.37469/0507-3758-2022-68-5-527-538
  21. Li Y., Yang J., Niu L., et al. Structural insights into the design of indole derivatives as tubulin polymerization inhibitors // FEBS Lett. 2020. Vol. 594, N. 1. P. 199–204. doi: 10.1002/1873-3468.13566
  22. Hawash M., Kahraman D.C., Olgac A., et al. Design and synthesis of novel substituted indole-acrylamide derivatives and evaluation of their anti-cancer activity as potential tubulin-targeting agents // J Mol Struct. 2022. Vol. 1254. P. 132345. doi: 10.1016/j.molstruc.2022.132345
  23. Luo M.L., Huang W., Zhu H.P., et al. Advances in indole-containing alkaloids as potential anticancer agents by regulating autophagy // Biomed Pharmacother. 2022. Vol. 149. P. 112827. doi: 10.1016/j.biopha.2022.112827
  24. Shestakova K.M., Moskaleva N.E., Boldin A.A., et al. Targeted metabolomic profiling as a tool for diagnostics of patients with non-small-cell lung cancer // Sci Rep. 2023. Vol. 13, N. 1. P. 11072. doi: 10.1038/s41598-023-38140-7
  25. Li J., Li J.X., Jiang H., et al. Phytochemistry and biological activities of corynanthe alkaloids // Phytochemistry. 2023. Vol. 213. P. 113786. doi: 10.1016/j.phytochem.2023
  26. Pan L., Terrazas C., Acuna U.M., et al. Bioactive indole alkaloids isolated from Alstonia angustifolia // Phytochem Lett. 2014. Vol. 10. P. 54–59. doi: 10.1016/j.phytol.2014.06.010
  27. Корти Ф., Ронки М., Рива А. Композиции, содержащие берберин. Патент РФ №2788599. Бюл. №3 от 23.01.2023. EDN: UICPHL
  28. Бенам Д. Солюбилизат с куркумином и при необходимости по меньшей мере с одним другим активным веществом. Патент РФ №2752078. Бюл. №21 от 22.07.2021. EDN: XSWOKH
  29. Zhao Z., Zeng J., Guo Q., et al Berberine suppresses stemness and tumorigenicity of colorectal cancer stem-like cells by inhibiting m6a methylation // Front Oncol. 2021. Vol. 11. P. 775418. doi: 10.3389/fonc.2021.775418
  30. Du H., Gu J., Peng Q., et al. Berberine suppresses EMT in liver and gastric carcinoma cells through combination with TGFβR regulating TGF-β/Smad pathway // Oxid Med Cell Longev. 2021. Vol. 2021. P. 2337818. doi: 10.1155/2021/2337818
  31. Aleissa M.S., Al-Zharani M., Alneghery L.M., Aleissa A.M. Berberine enhances the sensitivity of radiotherapy in ovarian cancer cell line (SKOV-3) // Saudi Pharm J. 2023. Vol. 31, N. 1. P. 110–118. doi: 10.1016/j.jsps.2022.11.009
  32. Li Q., Zhao H., Chen W., Huang P. Berberine induces apoptosis and arrests the cell cycle in multiple cancer cell lines // Arch Med Sci. 2023. Vol. 19, N. 5. P. 1530–1537. doi: 10.5114/aoms/132969
  33. Gong C., Hu X., Xu Y., et al. Berberine inhibits proliferation and migration of colorectal cancer cells by downregulation of GRP78 // Anticancer Drugs. 2020. Vol. 31, N. 2. P. 141–149. doi: 10.1097/CAD.0000000000000835
  34. Liu J., Zhu Z., Liu Y., et al. MDM2 inhibition-mediated autophagy contributes to the pro-apoptotic effect of berberine in p53-null leukemic cells // Life Sci. 2020. Vol. 242. P. 117228. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117228
  35. Tak J., Sabarwal A., Shyanti R.K., Singh R.P. Berberine enhances posttranslational protein stability of p21/cip1 in breast cancer cells via down-regulation of Akt // Mol Cell Biochem. 2019. Vol. 458, N. 1–2. P. 49–59. doi: 10.1007/s11010-019-03529-4
  36. Jin F., Xie T., Huang X., Zhao X. Berberine inhibits angiogenesis in glioblastoma xenografts by targeting the VEGFR2/ERK pathway // Pharm Biol. 2018. Vol. 56, N. 1. P. 665–671. doi: 10.1080/13880209.2018.1548627
  37. Belanova A., Beseda D., Chmykhalo V., Stepanova A., et al. Berberine effects on NF-KB, HIF1A and NFE2L2/AP-1 pathways in HeLa cells // Anticancer Agents Med Chem. 2019. Vol. 19, N. 4. P. 487–501. doi: 10.2174/1871520619666181211121405
  38. Златник Е.Ю., Енин Я.С., Буров О.Н., и др. Молекулярно-клеточные аспекты воздействия вторичных метаболитов барбариса обыкновенного и белокопытника гибридного на клеточную линию HeLa // Исследования и практика в медицине. 2023. T. 10, № 4. C. 31–47. doi: 10.17709/2410-1893-2023-10-4-3
  39. Wang Z.C., Wang J., Chen H., et al. Synthesis and anticancer activity of novel 9,13-disubstituted berberine derivatives // Bioorg Med Chem Lett. 2020. Vol. 30, N. 2. P. 126821. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.126821
  40. Rauf A., Abu-Izneid T., Khalil A.A., et al. Berberine as a potential anticancer agent: A comprehensive review // Molecules. 2021. Vol. 26, N. 23. P. 7368. doi: 10.3390/molecules26237368
  41. Cuan X., Yang X., Zhu W., et al. Antitumor effects of Erlotinib in combination with berberine in A431 cells // BMC Pharmacol Toxicol. 2023. Vol. 24, N. 1. P. 29. doi: 10.1186/s40360-023-00661-2
  42. Adiwidjaja J., Boddy A.V., McLachlan A.J. Physiologically based pharmacokinetic model predictions of natural product-drug interactions between goldenseal, berberine, imatinib and bosutinib // Eur J Clin Pharmacol. 2022. Vol. 78, N. 4. P. 597–611. doi: 10.1007/s00228-021-03266-y
  43. Wu X., Li Q., Xin H., et al. Effects of Berberine on the blood concentration of Cyclosporine A in renal transplanted recipients: Clinical and pharmacokinetic study // Eur J Clin Pharmacol. 2005. Vol. 61, N. 8. P. 567–572. doi: 10.1007/s00228-005-0952-3
  44. Feng R., Shou J.W., Zhao Z.X., et al. Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut microbiota // Sci Rep. 2015. Vol. 5. P. 1–15. doi: 10.1038/srep12155
  45. Yang F., Gao R., Luo X., et al. Berberine influences multiple diseases by modifying gut microbiota // Front Nutr. 2023. Vol. 10. P. 1187718. doi: 10.3389/fnut.2023.1187718
  46. Vadukoot A.K., Mottemmal S., Vekaria P.H. Curcumin as a potential therapeutic agent in certain cancer types // Cureus. 2022. Vol. 14, N. 3. P. e22825. doi: 10.7759/cureus.22825
  47. Zoi V., Galani V., Lianos G.D., et al. The role of Curcumin in cancer treatment // Biomedicines. 2021. Vol. 9, N. 9. P. 1086. doi: 10.3390/biomedicines9091086
  48. Yun C.W., Jeon J., Go G., et al. The dual role of autophagy in cancer development and a therapeutic strategy for cancer by targeting autophagy // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 22, N. 1. P. 179. doi: 10.3390/ijms22010179
  49. Кушнир Т.И., Арноцкая Н.Е., Кудрявцев И.А., Шевченко В.Е. Терапевтический потенциал куркумина для лечения мультиформной глиобластомы // Успехи молекулярной онкологии. 2020. T. 7, № 1. С. 8–16. doi: 10.17650/2313-805X-2020-7-1-8-16
  50. Moon D.O. Curcumin in cancer and inflammation: An in-depth exploration of molecular interactions, therapeutic potentials, and the role in disease management // Int J Mol Sci. 2024. Vol. 25, N. 5. P. 2911. doi: 10.3390/ijms25052911
  51. Mahammedi H., Planchat E., Pouget M., et al. The new combination Docetaxel, Prednisone and Curcumin in patients with castration-resistant prostate cancer: A pilot phase II study // Oncology. 2016. Vol. 90, N. 2. P. 69–78. doi: 10.1159/000441148
  52. Liu C., Rokavec M., Huang Z., Hermeking H. Curcumin activates a ROS/KEAP1/NRF2/miR-34a/b/c cascade to suppress colorectal cancer metastasis // Cell Death Differ. 2023. Vol. 30, N. 7. P. 1771–1785. doi: 10.1038/s41418-023-01178-1
  53. Balakrishna A., Kumar M.H. Evaluation of synergetic anticancer activity of Berberine and Curcumin on different models of A549, Hep-G2, MCF-7, Jurkat, and K562 cell lines // Biomed Res Int. 2015. Vol. 2015. P. 354614. doi: 10.1155/2015/354614
  54. Behl T., Kumar K., Brisc C., et al. Exploring the multifocal role of phytochemicals as immunomodulators // Biomed Pharmacother. 2021. Vol. 133. P. 110959. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110959
  55. Chonov D.C., Ignatova M.M.K., Ananiev J.R., Gulubova M.V. IL-6 activities in the tumour microenvironment. Part 1 // Open Access Maced J Med Sci. 2019. Vol. 7, N. 14. P. 2391–2398. doi: 10.3889/oamjms.2019.589
  56. Zebeaman M., Tadesse M.G., Bachheti R.K., et al. Plants and plant-derived molecules as natural immunomodulators // BioMed Res Int. 2023. Vol. 2023. P. 7711297. doi: 10.1155/2023/7711297
  57. Jantan I., Ahmad W., Bukhari S.N.A. Plant-derived immunomodulators: An insight on their preclinical evaluation and clinical trials // Front Plant Sci. 2015. Vol. 6. P. 655. doi: 10.3389/fpls.2015.00655
  58. Gorabi A.M., Razi B., Aslani S., et al. Effect of curcumin on proinflammatory cytokines: A meta-analysis of randomized controlled trials // Cytokine. 2021. Vol. 143. P. 155541. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155541
  59. Kumar A., Yadav G. Potential role of medicinal plants for their immunomodulatory activity — a review // Annals of Clinical Pharmacology & Toxicology. 2022. Vol. 3, N. 1. P. 1021.
  60. Yadav R., Jee B., Awasthi S.K. Curcumin suppresses the production of pro-inflammatory cytokine interleukin-18 in lipopolysaccharide stimulated murine macrophage-like cells // Indian J Clin Biochem. 2015. Vol. 30, N. 1. Р. 109–112. doi: 10.1007/s12291-014-0452-2
  61. Peng J., Zheng T.T., Li X., et al. Plant-derived alkaloids: The promising disease-modifying agents for inflammatory bowel disease // Front Pharmacol. 2019. Vol. 10. P. 351. doi: 10.3389/fphar.2019.00351
  62. Bose S., Panda A.K., Mukherjee S., Sa G. Curcumin and tumor immune-editing: Resurrecting the immune system // Cell Div. 2015. Vol. 10. P. 6. doi: 10.1186/s13008-015-0012-z
  63. Daniel L. Pouliquen, Koraljka Gall Trošelj and Ruby John Anto Curcuminoids as anticancer drugs: Pleiotropic effects, potential for metabolic reprogramming and prospects for the future // Pharmaceutics. 2023. Vol. 15, N. 6. Р. 1612. doi: 10.3390/pharmaceutics15061612
  64. Ma J., Chan C.C., Huang W.C., Kuo M.L. Berberine inhibits pro-inflammatory cytokine-induced IL-6 and CCL11 production via modulation of STAT6 pathway in human bronchial epithelial cells // Int J Med Sci. 2020. Vol. 17, N. 10. Р. 1464–1473. doi: 10.7150/ijms.45400
  65. Xiong K., Deng J., Yue T., et al. Berberine promotes M2 macrophage polarisation through the IL-4-STAT6 signalling pathway in ulcerative colitis treatment // Heliyon. 2023. Vol. 9, N. 3. Р. e14176. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e14176
  66. Thomas A., Kamble S., Deshkar S., et al. Bioavailability of berberine: Challenges and solutions // Istanbul J Pharm. 2021. Vol. 51, N. 1. P. 141–153. doi: 10.26650/IstanbulJPharm.2020.0056
  67. Cosme P., Rodríguez A.B., Espino J., Garrido M. Plant phenolics: Bioavailability as a key determinant of their potential health-promoting applications // Antioxidants (Basel). 2020. Vol. 9, N. 12. P. 1263. doi: 10.3390/antiox9121263
  68. Aghili Z.S., Magnani M., Ghatrehsamani M., et al. Intelligent berberine-loaded erythrocytes attenuated inflammatory cytokine productions in macrophages // Sci Rep. 2024. Vol. 14, N. 1. P. 9381. doi: 10.1038/s41598-024-60103-9

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор, 2024

Creative Commons License

Эта статья доступна по лицензии
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 75008 от 01.02.2019.