Leukemia in adults

Abstract

In recent decades, an increase in the incidence of leukemia has been noted throughout the world. By 1960, the mortality rate in different countries ranged from 0.7 to 8.4 per 100 thousand population. In the northern regions, leukemia occurs somewhat more often than in the southern. In the 1930s, according to the Moscow prosecutors' data, leukemic processes were detected in 0.25% of the total number of autopsies, in 1960 they reached 3.16% [2]. By the same period, the number of patients with leukemia in therapeutic hospitals was 2.2%.

Full Text

В последние десятилетия во всем мире отмечается возрастание заболеваемости лейкозами. К I960 г. показатель смертности в разных странах составлял от 0,7 до 8,4 на 100 тыс. населения. В северных районах лейкозы встречаются несколько чаще, чем в южных. В 30-х годах, по данным прозектур г. Москвы, лейкемические процессы были выявлены в 0,25% общего числа вскрытий, в 1960 г. они достигали уже 3,16% [2]. К тому же периоду число больных с лейкозами в терапевтических стационарах составляло 2,2%.

Мы изучили архивные материалы четырех клинических больниц г. Саратова за 1951—1965 гг. За последние 15 лет в стационары было госпитализировано 1444 больных лейкозом, из них 298 острым, 550 хроническим миелолейкозом и 596 хроническим лимфолейкозом, при этом регоспитализированные во второй группе составляли 31%, в третьей — 22%. При сравнении заболеваемости по годам отмечается нарастание ее за этот период в 2,6 раза. По отношению ко всем терапевтическим больным страдающие лейкозами составили в 1951 г. 1,1%, а в 1965 г. — 2,9%. В темпах роста лейкозы усту­пают, пожалуй, лишь коронарной болезни и раку легкого.

Лейкемические заболевания наблюдаются одинаково часто у лиц разных профес­сий. Женщины часто болеют хроническим лимфолейкозом, мужчины — хроническим миелолейкозом и острым гемоцитобластозом.

Первые симптомы болезни возникают значительно раньше, за несколько месяцев и лет до момента постановки диагноза. Как свидетельствуют данные ретроспективного анализа жалоб и показателей крови больных, для острого лейкоза этот период в сред­нем равен 2 месяцам, для хронического миелоза — 2 годам, хронический лимфолейкоз остается нераспознанным в течение 3 лет. Если добавить, что стадия прелейкоза, ха­рактеризующаяся нарушением нормального кровотворения с изменением физиологиче­ской регенерации клеток костного мозга (лейкопенией, лейкемоидной реакцией, «ре­активным ретикулезом»), также исчисляется месяцами и годами, то легко убедиться в коварстве заболевания, исподволь возникающего в любом возрасте.

Наибольшая первичная обращаемость больных с острым лейкозом приходится на февраль, наименьшая — на сентябрь. Для хронического лейкоза наименее благоприят­ный в этом отношении период года — лето. Провоцирующими факторами в прогрессиро­вании процесса являлись беременность, аборт, переохлаждение, перегревание, пневмо­ния, травма, операция. Летальность в стационаре при лейкозе за истекшие 15 лет сни­зилась с 28 до 18%. Более подробное изучение ее не проводилось, так как это ниче­го не прибавило бы к известному факту отсутствия выздоровления от лейкемических заболеваний.

Изучение заболеваемости у родственников 350 больных лейкозом позволило выя­вить ту же патологию у 14, болезнь Верльгофа — у 18, гемофилию — у 4, злокачествен­ные опухоли — у 28, прочие наследственно обусловленные болезни (сахарный диабет, бронхиальную астму) — у 39. У родственников контрольной группы больных с профес­сиональной патологией лейкоз обнаружен лишь у 2, болезнь Верльгофа — у 3, злока­чественные новообразования — у 14 и сахарный диабет, бронхиальная астма — у 12. Повышение частоты лейкозов и других наследственных болезней у родственников вряд ли является случайным. Видимо, речь идет о «генетической восприимчивости» орга­низма.

Почти не касаясь клинико-гематологической характеристики лейкозов, мы, анали­зируя архивный материал, в основном обращали внимание на результаты антилейкемического лечения в плане достижения терапевтической ремиссии, продления жизни больных, сохранения их трудоспособности.

Острый лейкоз. В ранней стадии заболевания лейкемический процесс не всегда очевиден для клинициста. Отсутствие манифестирующего «старта» во многих случаях приводит к ошибкам диагностики. К числу первых симптомов можно отнести нара­стающую слабость, субфебрилитет, потерю аппетита, головную боль, бессонницу, костные боли, незначительные геморрагии, «гриппы». При исследовании крови у 40% больных в это время выявлялась лейкопения с относительным лимфоцитозом и уме­ренной тромбоцитопенией.

«Атакующую» терапию мы начинали с больших доз преднизолона (2 мг/кг), затем подключали пуринетол (2 мг/кг) на фоне частых гемотрансфузий. При уменьшении числа лейкоцитов и бластных форм дозу препаратов снижали вдвое. К поддерживаю­щему лечению переходили после восстановления показателей периферической крови, которое протекало обычно в следующем порядке: уменьшалось число и степень ана­плазии бластных клеток, часто с периодом аплазии, затем появлялся лимфоцитоз, гранулоцитоз, увеличивалось количество эритроцитов и тромбоцитов. Видимой связи меж­ду клинической формой и частотой ремиссии не отмечено. Последняя, в частности, наблюдалась как при очень острых формах, так и при менее острых, как при «дет­ских» вариантах с увеличением печени, селезенки и лимфоузлов, так и при геморра­гическом дебюте заболевания. Замечено, однако, что при сублейкемических лимфобла­стических вариантах острого лейкоза ремиссии достигались чаще, особенно у женщин.

До 1963 г. в единичных случаях регистрировались спонтанные клинические ремис­сии, длившиеся 3—4 недели, а средняя продолжительность жизни больных с острым лейкозом была не более 2,5 месяца. Непродолжительные и неполные терапевтические ремиссии наступали также у 10—15% больных в результате применения пуринетола.

В последние годы в связи с использованием преднизолона в антилейкемической терапии у каждого третьего больного была получена клинико-гематологическая ре­миссия, длящаяся несколько месяцев. Продолжительность жизни в этих случаях уве­личивалась почти в 3 раза (табл. 1, 1), соматическое состояние оставалось хорошим. На­ходясь под диспансерным наблюдением, больные вели активный образ жизни.

По существу при ремиссиях устанавливается равновесие между «притаившимися» лейкемическими клетками и окружающей их средой. Как правило, рецидив с самого на­чала становится генерализованным. Лечение при этом неэффективно.

Таблица 1

Продолжительность жизни больных в зависимости от метода лечения

Метод лечения	Продолжительность жизни (в мес.)
I. При остром лейкозе (150 больных)
Симптоматическое (15)	2,5
Преднизолон (20)	3,9
Пуринетол (45)	4,7
Пуринетол в сочетании с преднизолоном (70)	6,5
II. При хроническом миелолейкозе (189 больных)
Симптоматическое (17)	24+2
Рентгенотерапия (26)	38+3
Цитостатики без миелосана (45)	38+3
Цитостатики в сочетании с рентгенотерапией (45)	42+4
Миелосан (56)	52+4
III. При хроническом лимфолейкозе (123 больных)
Симптоматическое (20)	35+4
Рентгенотерапия (25)	45±4
Цитостатики в сочетании с рентгенотерапией (40)	43+4
Дегранол (18)	48+2
Рентгенотерапия в сочетании с дегранолом (20)	57+5

Хронический миелолейкоз чаще выявлялся после интеркуррентных заболеваний или тогда, когда больной обращался к врачу в связи с ухудшением общего состояния. В немногих случаях диагноз был поставлен при обследовании больного по другому по­воду. Ранними симптомами были: понижение работоспособности, быстрая утомляемость, потливость, боли в костях. При анализе крови отмечались сублейкемические количе­ства лейкоцитов и сдвиг в лейкоцитарной формуле до единичных миелоцитов и промиелоцитов. В костном мозге снижалось число клеток красного ряда и незначительно уве­личивалось содержание недифференцированных и незрелых гранулоцитов. В дальней­шем процент этих клеток возрастал, значительно редуцировался красный росток. В на­чале заболевания селезенка либо не увеличена, либо пальпируется по краю реберной дуги.

При развитии лейкоза суб- и лейкемический вариант был в 92%. У остальных боль­ных на протяжении заболевания определялись алейкемические цифры лейкоцитов и незначительное «полевение» в формуле. У некоторых из них были выявлены симптомы остеомиелосклероза.

При изучении хронического миелолейкоза нас интересовал в основном вопрос про­должительности жизни больных в зависимости от вида антилейкемической терапии. Мы могли наблюдать течение заболевания на протяжении длительного срока. Летальные исходы учитывались не только в стационаре, но и в домашних условиях. В группе больных, не получавших цитостатическую терапию, средняя продолжительность жиз­ни составляла 24±2 месяца. Одной из причин смерти было обострение процесса с вы­раженной температурной реакцией, увеличением лимфоузлов, геморрагическим синд­ромом, прогрессирующей анемией и гемоцитобластозом. Иными словами, больные по­гибали при явлениях (бластного криза.

Продолжительность жизни больных, получавших различные химиопрепараты (за исключением миелосана) или подвергавшихся рентгенотерапии, была одинакова — 38±3 мес. При комбинированном (последовательном) применении рентгеновского об­лучения и цитостатиков продолжительность жизни была несколько выше — 42±4 мес.

Использование в стадии субкомпенсации миелосана (в начале лечения — 8—10 мг, в дальнейшем —4—6 мг в день с последующим переходом на индивидуальный ритм приема поддерживающих доз) в качестве цитостатических средств позволило добить­ся продления жизни больных в среднем до 52±4 месяцев (табл. 1, II). При этом поч­ти в два раза увеличивалась длительность ремиссий и периодов трудоспособности. Рефрактерность к этому препарату встречалась редко. Бластные кризы в терминальный период у больных, леченных миелосаном, наблюдались реже, чем у других.

В связи с лейкозогенными свойствами цитостатиков и участившимися за послед­ние годы случаями терминальных исходов, сопровождающихся гемоцито-миелобластозом, встает вопрос об участии миелосана в развитии бластного финала заболевания. Но, как мы могли убедиться, кризы развиваются у больных и без всякой цитостатиче­ской терапии.

Продлевается ли жизнь больных хроническим миелозом по мере введения в прак­тику цитостатических средств и особенно миелосана? Видимо, да. К такому заключе­нию пришла Р. А. Мокеева (1965), изучавшая архивный материал гематологической клиники Центрального института гематологии и переливания крови. Помимо эффектив­ности самой цитостатической терапии, увеличению продолжительности жизни больных способствует также использование современных гормональных, антианемических и ге­мостатических средств.

Хронический лимфолейкоз порой протекает настолько доброкачественно, что созда­ется впечатление не лейкемического прогрессирующего процесса, а аномалии крови [1]; вместе с тем в значительном проценте случаев заболевание бывает очень тяжелым и скоротечным.

В числе ранних симптомов у больных отмечались слабость, потливость, повыше­ние температуры до субфебрильных цифр. При исследовании крови выявлялся в этот период умеренный лейкоцитоз и лимфоцитоз. Анализ миелограмм показывал увеличение числа лимфоцитов (15—25%), остальные ряды клеток оставались почти без измене­ний. При более выраженной лейкемической инфильтрации или прогрессировании про­цесса в костном мозге развивалась нарастающая метаплазия клеток (40—80%), значи­тельная редукция остальных ростков костного мозга, особенно красного, без увеличе­ния числа недифференцированных клеток. Зависимости между величиной лимфоузлов и количеством лейкоцитов мы не обнаружили. В период выраженных симптомов лейке­мический вариант отмечен у 69%, сублейкемический — у 23% и алейкемический — у 8% больных.

Помимо периферической лимфоаденопатии при рентгенологическом обследовании более чем у 50% больных констатировано увеличение бронхопульмональных, паратрахеальных лимфатических узлов. Диагностика за экраном при больших размерах узлов решалась при обычном многопроекционном просвечивании и рентгенографии; при относительно небольших узлах приходилось прибегать к томографии.

По нашим данным, продолжительность периода компенсации (удовлетворительное состояние больных, сохранение показателей красной крови на нормальном уровне, умеренное увеличение лимфоузлов), не требующего активной терапии, была в сред­нем 35±4 месяца. Начиная с периода субкомпенсации процесса, когда возникала необ­ходимость в цитостатической терапии, продолжительность жизни больных была раз­личной и зависела от вида лечения. При исходных удовлетворительных гемопоэтиче­ских резервах благодаря рентгенотерапии достигались 2—3-кратные ремиссии, продол­жительность жизни составляла 45±4 месяца. Не уступает лучевому лечению в эффектив­ности дегранол. 600—800 мг препарата на курс в большинстве случаев было достаточ­но для значительного сокращения величины лимфоузлов и улучшения клинического состояния больных. Наблюдалось существенное уменьшение количества лейкоцитов, в меньшей степени — лимфоцитов. Дегранол оказывался эффективным даже в случаях, устойчивых к лучевому лечению. Клинические ремиссии длились до 2—3 лет. Однако при повторном лечении положительные результаты достигались реже и ценой повыше­ния дозировки. Продолжительность жизни больных, которым проводилась цитостати­ческая терапия, включавшая внутривенное введение дегранола, достигала в среднем 48±2 месяцев.

Совместное использование рентгеновского облучения и дегранола (при условии сни­жения доз обоих видов терапии) приводит к суммированию двух лечебных действий и представляет возможность предохранения организма от более высоких дозировок лучей, что особенно важно в случае рецидивов, когда требуется повторная лучевая терапия. Имея в виду вероятность образования мутагенных штаммов клеток, мы не зло­употребляли цитостатическим эффектом антилейкемических средств и довольствова­лись сохранением к концу каждого курса лечения умеренной лимфоаденопатни и лей­коцитоза. Продолжительность жизни больных, получавших такую комбинированную терапию, в среднем достигала 57±5 месяцев (табл. 1, III). При этом не было отмече­но подверженности инфекционным заболеваниям, так называемой «иммунологиче­ской импотенции».

В последние годы в результате использования на определенных этапах лечения преднизолона продолжительность жизни и трудоспособность значительной группы больных с хроническим лейкозом резко увеличилась. В статье эти данные не приво­дятся, так как наблюдения продолжаются.

Касаясь причин смерти, следует сказать, что при хроническом лимфолейкозе в большинстве случаев больные погибали в результате обострения или прогрессирования процесса, геморрагий (чаще в вещество головного мозга) и пневмоний. В заключение целесообразно упомянуть о диспансеризации больных с лейкозами. В одной из поликлиник города в 1964 г. организован консультативный гематологический кабинет. За 2 года его посетило 155 больных с хроническим лейкозом и 12 с острым из числа находившихся ранее на стационарном лечении, а также 56 первичных больных в стадии компенсации, которым госпитализация не была показана. В кабинете исследуют кровь больных, делают стернальные пункции, трепанобиопсии, а также гемотрансфу­зии. Прием больными поддерживающих и лечебных доз гормональных препаратов, миелосана, эмбазина, лейкерана, витаминов, рациональное трудоустройство их осу­ществляются под контролем клинико-гематологических показателей. За счет постоянно корригирующей терапии в поликлинике было отмечено уменьшение числа регоспитализированных в стационары.

Наблюдаемая эффективность различных лечебных средств при лейкемическом процессе дает основание заключить, что успехи практической лейкозологии значительны. Благодаря правильной терапевтической тактике и своевременному назна­чению химио- и гормонопрепаратов становятся вполне реальными продолжительные ремиссии при остром лейкозе и увеличение сроков жизни с сохранением трудоспособ­ности при хроническом.