Immunoallergic reactions in hemorrhagic diseases in children

Full Text

При многих формах геморрагического диатеза иммуноаллергическим реакциям принадлежит значительная роль. Во-первых, они могут являться основным и веду­щим звеном в патогенезе таких заболеваний, как геморрагический васкулит и некото­рые формы тромбоцитопенической пурпуры; во-вторых, иммуноаллергические процессы могут осложнять геморрагические заболевания вследствие длительно проводившейся од­нообразной медикаментозной терапии или длительного лечения больного трансфузия­ми крови и, в-третьих, геморрагические состояния могут возникать у новорожденных на почве изоиммунизации, когда антитела от больной матери переходят к плоду че­рез плацентарный барьер. От характера и выраженности иммуноаллергического про­цесса зависит своеобразие клинического течения болезни. Вместе с тем возникновение, развитие и выраженность иммуноаллергических реакций протекают неодинаково при различных формах геморрагического диатеза, поэтому целесообразно рассматривать эти процессы раздельно: при коагулопатиях, тромбоцитопатиях и вазопатиях.

При наследственной гемофилии типа А, В и С, как известно, имеется генетически обусловленный врожденный недостаток в крови антигемофилъного глобулина (АГГ), компонента тромбопластина плазмы (КТП) или предшественника тромбопластина плазмы (ПТП). Этим в основном обусловлен патогенез заболевания, который при ко­агулопатиях не находится в связи с иммунологическими процессами. Однако последние могут развиться вторично вследствие широкого применения трансфузий крови, плаз­мы, сыворотки, первой фракции Кона или АГГ. При длительном применении этих пре­паратов у больных гемофилией могут образовываться и накапливаться в крови пато­логические тормозящие вещества против АГГ, КТП или ПТП в связи с атипичной сен­сибилизацией. Переливание крови таким больным вместо ускорения свертывания при­водит к еще большему замедлению его и усилению кровоточивости; введенный внутри­венно АГГ или КТП быстро инактивируется соответствующими антителами в кровяном русле. Следует, однако, помнить, что при коагулопатиях такие иммунологические кон­фликты встречаются редко. В зарубежной литературе описано всего несколько десят­ков больных, у которых были обнаружены в крови патологические тормозящие веще­ства против тех или иных факторов свертывания. В отечественной литературе первый такой больной, 14 лет, описан Л. П. Папаян-Покрышевой в 1966 г. Среди 100 боль­ных гемофилией, бывших под нашим наблюдением, мы ни разу не наблюдали подоб­ной патологической реакции при трансфузиях совместимой крови. Все это указывает на малую склонность больных гемофилией к специфической сенсибилизации против АГГ, КТП и ПТП.

Основные проявления болезни Верльгофа обусловлены значительным снижением количества тромбоцитов в периферической крови, а также поражением капилляров и мелких кровеносных сосудов. Описанные Франком и Кацнельсоном основные патогене­тические механизмы не утратили своего значения и до настоящего времени. В проти­воположность костномозговой гипотезе Франка, Кацнельсон выдвинул теорию тромбо­цитолизиса, по которой тромбоцитопения при болезни Верльгофа зависит от распада тромбоцитов в ретикуло-эндотелиальной системе. В пользу этой теории говорят бла­гоприятные результаты, полученные у больных тромбоцитопенической пурпурой после спленэктомии.

В последнее время много работ было посвящено распаду тромбоцитов в кровяном русле при иммуноаллергических формах болезни Верльгофа вследствие патогенной ре­акции антиген — антитело. Как известно, антиген в таких случаях фиксируется на по­верхности тромбоцитов. Заслуживает также внимания, что в плазме крови больных иммуноаллергическими формами оолезни Верльгофа содержатся не только антитела, разрушающие пластинки в циркулирующей крови, но и факторы, повреждающие мега­кариоциты в костном мозгу, в результате чего происходит подавление активности тромбоцитообразования в костном мозгу.

В современных классификациях тромбоцитопенической пурпуры отводится спе­циальный раздел иммуноаллергическим формам; последние обычно протекают с мегакариоцитарными изменениями костного мозга.

Для выяснения того, как часто образуются антитромбоцитарные антитела при бо­лезни Верльгофа, нами были обследованы 62 больных (в возрасте от 2 до 15 лет) с тромбоцитопенической пурпурой. Одновременно было обращено внимание на роль этих антител в патогенезе и клиническом течении болезни Верльгофа. Кроме того, были бо­лее широко изучены иммунологические особенности у обследованных больных. С этой целью у всех детей определяли антитела, специфичные к тромбоцитам, эритроцитам и лейкоцитам. Антиэритроцитарные антитела, фиксированные на эритроцитах и находя­щиеся в свободном состоянии, определяли прямой и непрямой реакциями Кумбса.

Известно, что некоторые формы приобретенных гемолитических анемий аутоиммун­ного характера могут осложняться геморрагическими явлениями на почве тромбоци­топении (синдром Фишера — Эванса), так же, как при болезни Верльгофа, могут появиться осложнения в виде аутоиммунной гемолитической анемии. В анамнезе таких больных отмечаются бактериальные или вирусные инфекции, иногда злоупотребление некоторыми медикаментами. В результате атипичной сенсибилизации у больных раз­вивается иммунологическая агрессивная реакция против собственных эритроцитов и тромбоцитов. Иногда в клинической картине при этом отмечается поражение почек с преходящей гипертонией, увеличением остаточного азота, гематурией и другими по­чечными симптомами. У наших больных присоединение к тромбоцитопенической пур­пуре клинических признаков приобретенной гемолитической анемии ни разу не наблю­далось; прямая и непрямая реакции Кумбса у них были отрицательными. У одного больного с резусотрицательной кровью, у которого в прошлом переливали резусполо- жительную кровь, мы обнаружили антитела к эритроцитам специфичности Rho (В). Антиэритроцитарных антител, фиксированных на эритроцитах, у обследованных детей не найдено, так же как не было у них каких-либо клинических симптомов гемолити­ческой анемии. На основании наших исследований можно считать, что синдром Фише­ра— Эванса в детском возрасте‘встречается редко.

Антитела к тромбоцитам и лейкоцитам полной и неполной формы определяли реакциями тромбо- и лейкоагглютинации и пробой на потребление антиглобулина по методике Штеффена. Все исследования проводили у больных в динамике от 2 до 4 раз. Антитромбоцитарные антитела были выявлены у 13 больных (21%), у 5 боль­ных — только антилейкоцитарные антитела. У 3 наших больных с тромбоцитопенией и лейкопенией оказались антитромбоцитарные и антилейкоцитарные антитела. Нали­чие в крови антилейкоцитарных антител позволяет сделать заключение, что при болез­ни Верльгофа лейкопения зависит не только от гиперспленизма, но и от наличия в крови антилейкоцитарных антител. Кроме развития аутоантител к тромбоцитам при болезни Верльгофа могут образовываться изоиммунные антитела, если в про­цессе лечения применяют много раз гемотрансфузии или вливания тромбоцитарных взвесей. Таких больных у нас было 2 (3,2%).

Известно, что у матерей, больных иммуноаллергической формой болезни Верльго­фа, могут рождаться дети с проявлениями тромбоцитопенической пурпуры вследствие трансплацентарной передачи антител. Приводим одно из собственных наблюдений врожденной тромбоцитопении у новорожденных.

М. поступил в клинику в 12-дневном возрасте 10/I 1966 г. У матери хроническая форма болезни Верльгофа. Ребенок от второй беременности, протекавшей без ослож­нений. Роды в срок. Сразу после рождения у мальчика отмечались на коже петехии, экхимозы и большая кефалогематома в затылочной области. В течение 3 недель перио­дически были пупочные кровотечения. Тромбоцитов в крови 8820. В костном мозгу увеличено количество мегакариоцитов с плохим тромбоцитообразованием. Длитель­ность кровотечения увеличена, ретракция кровяного сгустка отсутствует, эндотелиаль­ные пробы положительны. Вторичная анемия. Гем. — 65 ед., Э. — 3 580 000. Под влия­нием лечения состояние больного улучшилось, уменьшились геморрагические явления, возросло количество тромбоцитов до 42 920 Мальчик выписан домой в 1,5-месячном возрасте в сравнительно удовлетворительном состоянии.

Контрольный осмотр через месяц. На коже туловища и конечностей — единичные экхимозы округлой формы величиной с копеечную монету. Тромбоцитов 36 900. В сы­воротке крови матери найдены антитромбоцитарные антитела, в крови мальчика они также обнаружены, но в более низком титре.

При осмотре через год ѵ мальчика нет признаков болезни Верльгофа. Тромбоци­тоз 220 320 (у матери — 27 930).

Из 62 обследованных больных у 22 были установлены серологические изменения (антитромбоцитарные, антилейкоцитарные и антиэритроцитарные антитела). Наличие иммунологических изменений у трети больных указывает на повышенную склонность детей к сенсибилизации при болезни Верльгофа.

Клиническое течение болезни Верльгофа у детей при наличии аутоантител к тромбоцитам в большинстве своем было длительным, хронически рецидивирующим с давностью от 1 года до 8 лет. Что касается тяжести течения заболевания, то мы не обнаружили какой-нибудь разницы при иммуноаллергических и неиммунных формах бо­лезни. Применение преднизолона не всегда оказывало положительное влияние. Участи детей с тромбоцитарными аутоантителами терапия преднизолоном не способствова­ла достаточному нарастанию тромбоцитов или подавлению аутоантител.

В качестве примера клинического течения иммуноаллергической формы болезни Верльгофа приводим собственные наблюдения.

1. У., 10 лет, поступила в клинику 11/I 1965 г. Настоящее заболевание возникло в 5-летнем возрасте. Болезнь периодически обострялась. Последнее обострение было после гриппа, когда появились множественные экхимозы на коже и носовые кровоте­чения. При поступлении тромбоцитов 25 914, время кровотечения удлинено, ретракция кровяного сгустка отсутствует, положительные эндотелиальные пробы. В костном мозгу — увеличение количества мегакариоцитов с нарушением тромбоцитосбразования. В сыворотке крови выявлены антитромбоцитарные антитела полной и неполной формы в титре 1:4. Лечение преднизолоном (в дозе 1,5 мг на 1 кг веса) способство­вало исчезновению геморрагических проявлений, однако число тромбоцитов в крови оставалось на низком уровне. Антитромбоцитарные антитела продолжали обнаружи­ваться без заметной динамики в сторону их уменьшения.
2. М., 5 лет, поступила в клинику 9/ІХ 1966 г. Настоящее заболевание развилось через 2 недели после гриппа, когда возникли .сильные кровотечения из носа и экхимо­зы на коже. Тромбоцитов 50 000, ретракция кровяного сгустка нарушена. Эндотели­альные пробы положительные. В миелограмме — достаточное количество мегакариоци­тов с нарушением процесса их созревания. Назначен преднизолон (1 мг/кг веса в сут­ки). В результате 10-дневного его применения наступила клиническая и гематологи­ческая ремиссия. В период улучшения у девочки возник катар верхних дыхательных путей, что сопровождалось обострением геморрагических явлений и снижением коли­чества тромбоцитов. При серологическом исследовании в сыворотке крови больной кон­статированы полные антитела к тромбоцитам в титре 1 : 2. Снова был проведен курс лечения преднизолоном. Число тромбоцитов в крови повысилось до 252 000, антитром­боцитарные антитела не обнаруживались.

При болезни Шенлейна — Геноха имеются значительные доказательства в поль­зу иммунологической природы заболевания, которая проявляется в иммуноваскулите. Экспериментальные исследования показывают, что при гиперергических реакциях у жи­вотных возникают такие же изменения в кровеносных сосудах. Предварительные ис­следования с применением меченых флуоресцирующих антител выявили «фибриноид­ное» набухание клеток стенок мелких артериальных сосудов с отложением в них у-глобулина и фибриногена. Диффузный ангиит, поражающий мелкие кровеносные со­суды, вызывает увеличение их проницаемости и обусловливает разнообразные клиниче­ские проявления геморрагического васкулита. Иммунологические нарушения могут развиваться изолированно или находиться в различных комбинациях с иммунными ан­тителами, направленными против различных клеток крови, белков свертывающей си­стемы крови, парапротеидов или против клеток стенок кровеносных сосудов. Повреж­дение кровеносных сосудов происходит в момент разрешения патологической реакции антиген — антитело по Альбертини. Вместе с тем растворимый в крови комплекс анти­ген — антитело тоже может способствовать повреждению кровеносных сосудов.

В этиологии болезни Шенлейна — Геноха нередко большую роль играет гемолити­ческий стрептококк группы А. В связи с этим у 33% больных можно обнаружить вы­сокий титр антистрептолизина-О. Этиологическое значение имеют и другие антигены (медикаменты, вирусные и другие инфекционные агенты, вакцины), ведущие к сенси­билизации организма.

В заключение следует отметить значительный удельный вес иммуноаллергических реакций в патогенезе и клиническом течении болезни Шенлейна — Геноха, болезни Верльгофа и в значительно меньшей степени при коагулопатиях.

About the authors

A. M. Abezgauz

Leningrad Pediatric Medical Institute

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

K. G. Sokolova-Akulova

Leningrad Pediatric Medical Institute

Email: info@eco-vector.com

Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation

References

Supplementary files