The importance of autoimmune processes in certain diseases of the thyroid gland

Abstract

In recent years, immunopathology has begun to attract more and more attention of clinicians and pathologists. Questions of immunology in diseases of the endocrine glands, in particular in diseases of the thyroid gland, are still poorly understood.

Full Text

В последние годы все большее внимание клиницистов и патологов начинает привлекать иммунопатология. Вопросы иммунологии при забо­левании желез внутренней секреции, в частности при болезнях щитовид­ной железы, еще мало изучены. Мысль о возможности аутоиммунизации организма составными компонентами тиреоидной ткани впервые была высказана и экспериментально обоснована А. Ф. Маньковским (1902) и Н. Гончаруковым (1902). С помощью методов активной иммунизации животных им удалось вызвать продукцию цитотоксических антител (тиреотоксинов), приводивших к повреждению клеток щитовидной железы и нарушению ее функции. Двумя десятилетиями позже Гектоэн и сотр. (1923, 1925, 1927) доказали, что щитовидная железа содержит антиген — тиреоглобулин, обладающий органоспецифическими свойствами. Вве­дение кроликам и другим животным гомологичного тиреоглобулина или солевого экстракта щитовидной железы с адъювантом Фрейнда приво­дит к образованию у них антител, направленных против тиреоглобулина или экстракта щитовидной железы (Витебский и сотр., 1955, 1956). Эти антитела являются истинными, и их присутствие легко обнаруживается обычными серологическими реакциями — преципитации и связывания комплемента. Особенно чувствительной оказалась реакция пассивной гемагглютинации с обработанными таннином эритроцитами по методу Бойдена (1951). Применив эту методику, Витебский и соавт. (1957) обнаружили присутствие антител в 91% сывороток кроликов.

При гистологическом исследовании щитовидных желез иммунизиро­ванных животных [28] были выявлены характерные изменения. В ткани железы появлялась диффузная инфильтрация лимфоцитами и плазмати­ческими клетками, иногда эозинофилами. Фолликулы были уменьшены в размерах и содержали небольшое количество коллоида, распадаю­щиеся лейкоциты и клетки спущенного эпителия. В некоторых участках отмечалось развитие фиброзной ткани.

Во многом идентичная гистологическая картина наблюдается и у лю­дей при хроническом и подостром тиреоидитах. Учитывая это, а также наличие в сыворотке крови больных хроническим тиреоидитом Хашимото повышенного уровня у-глобулинов и положительных флоккуляционных тестов [23], Ройтт, Дониак, Кэмпбелл и Хадсон (1956) предположили, что при данном заболевании вовлечены иммунологические механизмы. Для подтверждения этой гипотезы ими была выполнена реакция преци­питации с сыворотками крови больных тиреоидитом Хашимото и экстрак­тами нормальных щитовидных желез человека и тиреоглобулином в качестве антигена. В сыворотке крови 7 из 9 больных с указанным заболеванием были найдены антитела (преципитины), специфически реагировавшие с экстрактами нормальных щитовидных желез. Антитела не выявлялись у здоровых людей, у больных микседемой, тиреотоксико­зом и эутиреоидным узловатым зобом. Это позволяло рассматривать реакцию преципитации как диагностический тест при хроническом лимфоматозном тиреоидите и предположить, что причиной деструктивных изменений в щитовидной железе при данном заболевании является внедрение тиреоглобулина в нее и появление аутоантител в циркулирую­щей крови.

Витебский и сотр. (1957) произвели серологическое обследование 12 больных тиреоидитом Хашимото. В сыворотке крови этих больных реак­циями связывания комплемента, преципитации и пассивной гемагглюти­нации были обнаружены антитела, полностью специфичные к экстракту щитовидной железы. Они во всех отношениях соответствовали аутоанти­телам, находимым в экспериментах на животных.

Основываясь на этих работах и собственных данных, Ройтт и Дониак (1957) выдвинули гипотезу об аутоиммунной природе хронического лимфоматозного тиреоидита Хашимото. Вскоре она обрела много сторонни­ков, особенно ковда Витебским и соавт. (1957) была доказана возмож­ность развития экспериментального тиреоидита у кроликов. Согласно этой гипотезе, тиреоглобулин в нормальном состоянии находится в фол­ликулах щитовидной железы и не попадает в общую циркуляцию, вслед­ствие чего организм не обладает «иммунологической толерантностью» к тиреоглобулину, и антителообразующие клетки не вступают в контакт с этим белком в течение жизни плода. Малейшая травма или инфекция щитовидной железы способствует высвобождению тиреоглобулина в кровоток. Когда он достигает соответствующих клеток, против него образуются антитела. С током крови они попадают в щитовидную железу и реагируют с ее клетками, вызывая повреждение их и еще большее высвобождение тиреоглобулина. Это, в свою очередь, приводит к даль­нейшему образованию антител и к более значительному повреждению ткани щитовидной железы. Процесс развивается как цепная реакция и заканчивается полной деструкцией железы.

Эти первые исследования, выявившие наличие антител к тиреоглобу­лину в сыворотке крови больных тиреоидитом Хашимото, послужили началом серии работ по выяснению интимных механизмов возникнове­ния и развития как тиреоидитов, так и некоторых других заболеваний щитовидной железы [9, 24, 30, 31]. Было убедительно показано, что у большинства больных тиреоидитом Хашимото в сыворотке крови появ­ляются антитела против составных компонентов щитовидной железы человека. Кроме антител, направленных против тиреоглобулина, были обнаружены антитела против внутриклеточного антигена, происходя­щего, по-видимому, из эпителиальных клеток [31]. Наряду с этим, Палвертафт и соавт. (1959) показали, что сыворотка крови больных хрони­ческим тиреоидитом Хашимото оказывает цитотоксическое действие на клетки щитовидной железы самого больного, а также на клетки тиреотоксических и нетоксических узловатых зобов. Этот цитотоксический агент, по мнению авторов, мог быть антителом, однако его действие не было идентичным ни комплементсвязывающему антителу против клеточ­ного аутоантигена, ни преципитирующему антителу против тиреоглобу­лина.

Полученные нами данные могут служить подтверждением указанных выше работ. При помощи различных иммунологических тестов (реак­ций пассивной гемагглютинации, связывания антиглобулина и преципи­тации) нам удалось обнаружить антитиреоидные антитела у 10 из 11 больных лимфоматозным тиреоидитом Хашимото.

Антитела, находимые в сыворотке крови больных хроническим тирео­идитом, по-видимому, следует рассматривать как истинные аутоантитела по аналогии с выявляемыми при экспериментальном тиреоидите у живот­ных. Для подтверждения этой точки зрения Витебский, Роуз и Шалмэн (1958) осуществили реакцию пассивной гемагглютинации с собственной тканью щитовидной железы больной. Сыворотка ее крови агглютиниро­вала эритроциты, смешанные с экстрактом из ткани железы самой боль­ной, так же как и с подобным экстрактом от другого лица. Согласно данным Пэйна и соавт. (1957), циркулирующие антитела обнаружива­ются в большинстве случаев в активной фазе заболевания.

Таким образом, имеются веские основания считать, что в патогенезе хронического лимфоматозного тиреоидита Хашимото определенную роль играют процессы аутоиммунизации организма составными частями собственной щитовидной железы, и рассматривать это заболевание как аутоиммунное (аутоагрессивное).

Однако вряд ли будет правильным объяснять весь патогенез этого сложного и во многом еще не ясного страдания лишь этими механиз­мами. Придавая определенную патогенетическую роль процессам ауто­иммунизации при тиреоидите Хашимото, нельзя не учитывать возмож­ного влияния на его развитие нервной системы [12], конституциональных особенностей [18], нарушения тонких функциональных взаимоотношений между щитовидной железой и другими железами внутренней секреции [15]. В этом отношении представляет интерес наблюдение Фарра и Крайла (1954), отметивших увеличение гипофизом продукции тиреотропного гормона у больных тиреоидитом Хашимото и рассматривающих эти нару­шения во взаимоотношениях между гипофизом и щитовидной железой как важный фактор в патогенезе заболевания. Можно ожидать, что в ре­зультате взаимодействия антитела с антигеном (тиреоглобулином) будет происходить инактивация последнего, вследствие чего нарушится биосин­тез гормонов щитовидной железы и понизится их продукция. Это может повести к увеличению выработки гипофизом тиреотропного гормона для поддержания нормального уровня тиреоидных гормонов в общей цир­куляции. Усиленное образование тиреотропного гормона, в свою очередь, вызовет гиперплазию тканевых элементов щитовидной железы и интен­сивное размножение в ней лимфоидной ткани, что будет способствовать дальнейшему образованию антител. В этой связи становится понятным благоприятное действие тиреоидина при лимфоматозном тиреоидите. Введение его тормозит продукцию тиреотропного гормона и вызывает уменьшение размеров зоба [14].

Иммунологические исследования, проведенные при других заболева­ниях щитовидной железы (тиреотоксикоз, микседема, подострый тирео­идит и др.), в определенном проценте случаев также выявили наличие антител в сыворотке крови больных [4, 5, 9, 11, 13, 30]. Нам удалось обна­ружить антитиреоидные антитела у 62 из 118 больных токсическим зо­бом и у 28 из 75 больных эутиреоидным зобом. При сопоставлении дан­ных клинического и иммунологического обследования были отмечены некоторые особенности в клинической картине заболевания у тех боль­ных, у которых были положительными иммунологические тесты. В ча­стности, у больных токсическим зобом нередко удавалось наблюдать более быстрый рост зоба, плотную его консистенцию, явления перити­реоидита и струмита, повышение концентрации а1- и у-глобулинов в сыво­ротке крови. Наличие антитиреоидных антител приводило, очевидно, к более тяжелому течению токсического зоба и осложнялось иногда появ­лением мерцательной аритмии. У больных эутиреоидным зобом при на­личии антител против щитовидной железы консистенция зоба обычно была плотной, РОЭ ускоренной, в сыворотке крови определялось повы­шенное содержание холестерина, ß- и у-глобулинов.

Особое внимание привлекают результаты иммунологического обсле­дования больных с рецидивами зоба. В литературе мы не встретили ра­бот, посвященных изучению роли иммунопатологических изменений при данном заболевании. Мы наблюдали 38 больных, у которых в различ­ные сроки после операции увеличилась щитовидная железа. Различные виды антитиреоидных антител были обнаружены у 26 больных. Рецидив зоба у них после струмэктомии возникал в значительно более короткие сроки, чем у тех больных, у которых антитела не выявлялись. В частно­сти, у 9 чел. с положительными иммунологическими реакциями рецидив наступил на протяжении первого года после операции. У большинства из этих больных речь шла об истинном рецидиве зоба, так как он возник у них после субтотальной струмэктомии (7 чел.). При отсутствии анти­тиреоидных антител рецидива в указанные сроки не было у 11 больных.

Многие отмечают большой процент положительных реакций при мик­седеме. Так, Ройтт и Дониак (1958) находили антитела у 83% больных микседемой, причем иммунологические тесты оказались особенно полез­ными в легких или ранних случаях тиреоидной недостаточности, когда другие функциональные тесты были сомнительными. Мы обнаружили антитиреоидные антитела у 18 из 32 больных гипотиреозом и микседе­мой. Эти данные подтверждают, что у некоторых больных в основе гипо­тиреоза и микседемы, как и хронического лимфоматозного тиреоидита, лежит аутоиммунизация организма составными компонентами ткани щитовидной железы. Не исключена возможность, что микседема пред­ставляет собой финальную стадию этого процесса, когда под влиянием антитиреоидных антител происходит полная деструкция и атрофия ти­реоидной ткани.

О патогенетическом значении циркулирующих антител не существует единого мнения. Витебский (1957), Витебский и Роуз (1956), наблюдав­шие появление изменений в щитовидной железе вслед за иммунизацией кроликов тиреоглобулином, утверждали, что патогенез хронического тиреоидита непосредственно связан с появлением антител против щито­видной железы, и рассматривали циркулирующие антитела как важный фактор в возникновении и прогрессировании заболевания. Ройтт и До­ниак (1958) ставят под сомнение активную роль циркулирующих анти­тел в развитии хронического лимфоматозного тиреоидита и считают, что антитела являются лишь отражением патологического процесса в щито­видной железе, а не его причиной. Им не удалось вызвать повреждение щитовидной железы у обезьян введением большого объема сыворотки от больного тиреоидитом Хашимото. Прибавление той же сыворотки к тканевой культуре щитовидной железы не оказывало цитотоксического действия на ее клетки. Однако дальнейшее изучение этого вопроса (Палвертафт и соавт., 1959) позволило найти такие условия, при которых сыворотки от больных тиреоидитом Хашимото оказывали цитотоксиче­ский эффект на клетки щитовидной железы.

Наиболее убедительным доказательством патогенетического значе­ния антител в возникновении и развитии некоторых заболеваний щито­видной железы является обнаружение на ее клетках фиксированных аутоантител. В этом отношении большой интерес представляют исследо­вания Уайта (1957), Лэндинга (1958) и др. Этим авторам удалось мето­дом флуоресцирующих антител показать наличие фиксированных на клетках щитовидной железы антител. Мы использовали для выявления фиксированных антител прямую реакцию связывания антиглобулина по методу Штеффена. Она оказалась положительной у 14 из 43 больных токсическим зобом, у 4 из 29 больных эутиреоидным, у 2 из 5 больных лимфоматозным тиреоидитом Хашимото и у 1 больной из 5 с рецидивом зоба. Фиксированных антител не удалось обнаружить при исследовании 88 щитовидных желез, полученных от трупов случайно погибших здоро­вых людей или больных, не имевших тиреоидной патологии. Фиксиро­ванные аутоантитела следует, очевидно, считать в значительной степени ответственными за возникновение специфического патологического про­цесса в ткани железы и придавать им основное патогенетическое значе­ние, так как обнаружение фиксированных антител обычно сочетается с инфильтрацией стромы щитовидной железы лимфоидными клетками, нередко с образованием в ней лимфоидных фолликулов. Указанные мор­фологические изменения являются, как известно, характерными для забо­леваний щитовидной железы, сопровождающихся иммунопатологиче­скими сдвигами [1, 29].

Антитиреоидные антитела могут с большей или меньшей частотой обнаруживаться при многих формах патологии щитовидной железы, и их наличие нельзя считать патогномоничным только для хронического лимфоматозного тиреоидита Хашимото. По-видимому, любой процесс, повреждающий тканевые элементы щитовидной железы и высвобождаю­щий ее антигены в кровоток, может повести к появлению антител и воз­никновению аутоиммунного процесса. Последний становится клинически выраженным, когда вовлекается в этот процесс большая часть ткани щитовидной железы. Если при тиреоидите Хашимото не исключена воз­можность этиологического значения процессов аутоиммунизации, то при других формах патологии, по-видимому, правильнее расценивать разви­тие аутоиммунных сдвигов как явление вторичное, обусловленное либо гиперплазией ткани щитовидной железы, либо воспалением ее с чрез­мерным поступлением тиреоглобулина в обоих случаях в общую цирку­ляцию. Следует подчеркнуть, что присоединение аутоиммунных процессов оказывает определенное влияние на клинику и дальнейшее течение того или иного заболевания щитовидной железы.

Приведенные выше данные о наличии аутоиммунизации при некото­рых формах патологии щитовидной железы позволяют с новых позиций подойти к лечению этих заболеваний, в частности хронического лимфо­матозного тиреоидита. В последние годы появились сообщения об очень хорошем эффекте от применения тиреоидина [2, 15], кортизона [9] или их комбинации [15]. Под влиянием лечения этими препаратами было отме­чено значительное уменьшение размеров зоба в срок от 2 до 6 месяцев, а иногда и полное исчезновение его.

У больных тиреоидитом Хашимото мы применяли один тиреоидин или в сочетании с преднизолоном. У всех больных наблюдалось улучшение общего состояния и уменьшение размеров зоба в различные сроки лече­ния. При назначении только тиреоидина потребовался более значитель­ный срок (около года) для уменьшения размеров щитовидной железы. Результативнее оказалась комплексная терапия тиреоидином и неболь­шими дозами преднизолона (10 мг в день), особенно если указанные гормональные препараты применялись длительно. Терапевтический эф­фект стероидных гормонов при лимфоматозном тиреоидите можно свя­зать. вероятнее всего, с их лимфолитическим действием и тормозящим влиянием на выработку антител. Тиреоидин, очевидно, не только умень­шает тиреотропную активность гипофиза, но и связывает циркулирую­щие антитиреоидные антитела. Таким образом, у ряда больных тирео­идитом Хашимото хороший результат может оказать консервативная терапия одним тиреоидином или в сочетании с кортикостероидными препаратами. Это может избавить некоторых больных от операции и последующего развития гипотиреоза. Указанное лечение, однако, целе­сообразно применять у тех больных, у которых отсутствуют выраженные симптомы сдавления окружающих щитовидную железу органов и нет подозрения на злокачественное новообразование железы.

При токсических формах зоба у больных с положительными иммуно­логическими реакциями мы наблюдали хороший эффект под влиянием комплексного лечения тиреостатическими и кортикостероидными препа­ратами. Вместе с улучшением общего состояния, уменьшением симпто­мов тиреотоксикоза, размеров зоба и узлов у большинства больных от­мечалось снижение титра антител. Более стойкое действие оказывало длительное применение указанных препаратов. Положительное влияние кортикостероидов у больных токсическим зобом с аутоиммунными сдви­гами связано, очевидно, не только с угнетением выработки антитиреоид­ных антител, но и с тормозящим действием их на функциональную актив­ность щитовидной железы [6].

У больных эутиреоидным зобом, осложненным иммунопатологически­ми процессами, длительная терапия тиреоидином (3—6—8 месяцев) вызывала уменьшение зоба и узлов, причем у большинства больных нор­мализовались и иммунологические тесты.

Лечение указанными гормональными препаратами, по-видимому, бо­лее оправданно у больных диффузной формой токсического и эутиреоид­ного зоба. Поскольку узловатый зоб нередко подвергается малигнизации, оперативное лечение при нем следует считать наиболее целесооб­разным. Однако только оперативное вмешательство не может умень­шить или ликвидировать иммунопатологические сдвиги. Для борьбы с ними больным узловатым зобом, осложненным аутоиммунными про­цессами, в предоперационном периоде следует назначать комплексное лечение стероидными гормонами в сочетании с тиреостатичеокими пре­паратами или тиреоидином в зависимости от функциональной активности щитовидной железы. Мы полагаем, что это позволит во многих случаях избежать неблагоприятных последствий операции.

Иммунологические исследования имеют не только теоретическое, но и большое практическое значение. Они помогают значительно глубже понять патогенез некоторых заболеваний щитовидной железы, оказы­вают помощь в диагностике редких форм тиреоидной патологии (хрони­ческий лимфоматозный тиреоидит Хашимото) и позволяют проводить наиболее рациональное лечение. Учет иммунных нарушений даст воз­можность более глубоко изучить причины развития рецидивов зоба, нередко наблюдающихся даже после субтотальной резекции щитовидной железы.