Роль ретроэлементов генома человека в развитии сахарного диабета 1-го типа

Полный текст

Список сокращений

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота; РНК — рибонуклеиновая кислота; СД1 — сахарный диабет 1-го типа; ERV (от англ. endogenous retrovirus) — эндогенный ретровирус; HERV (от англ. human endogenous retrovirus) — эндогенный ретровирус человека; HLA (от англ. human leukocyte antigens) — лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека; LINE (от англ. long interspersed nuclear elements) — длинные диспергированные ядерные повторы; LTR (от англ. long terminal repeats) — длинные концевые повторы; MODY (от англ. maturity-onset diabetes of the young) — сахарный диабет взрослого типа у молодых; SINE (от англ. short interspersed nuclear elements) — короткие диспергированные ядерные повторы; SVA — SINE-VNTR-Alu; VNTR (от англ. variable number tandem repeats) — вариабельные тандемные повторы.

ВВЕДЕНИЕ

Ретроэлементы относятся к классу мобильных генетических элементов, которые перемещаются внутри генома путём «вырезания и вставки». Данный механизм обеспечивается обратной транскрипцией (с помощью ревертазы) образуемых из генов молекул рибонуклеиновой кислоты (РНК) с дальнейшей вставкой образованной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) в новый локус генома с помощью эндонуклеазы.

Ретроэлементы могут содержать длинные концевые повторы (LTR — от англ. long terminal repeats). К ним относятся эндогенные ретровирусы человека (HERV — от англ. human endogenous retroviruses), занимающие около 8% генома человека [1]. К ретроэлементам, не содержащим LTR, относятся автономные длинные диспергированные ядерные повторы (LINE — от англ. long intermediate nuclear elements), неавтономные короткие диспергированные ядерные повторы (SINE — от англ. short intermediate nuclear elements) и элементы SVA (SINE-VNTR-Alu) [2].

Ретроэлементы являются драйверами эпигенетической регуляции [3] и всего онтогенетического развития [4], в том числе оказывая глобальное регуляторное влияние на эндокринную систему человека, поскольку служат источниками регуляторных последовательностей для генов гормонов, ядерных рецепторов гормонов [5] и сайтов связывания с ними в геноме [6, 7] (рис. 1). В связи с этим можно предположить, что патологические изменения активности и распределения ретроэлементов в составе ДНК человека могут играть роль в развитии сахарного диабета 1-го типа (СД1), о чём свидетельствует также ассоциации вставок HERV-K(C4) в гены HLA-DQ8 и HLA-DQ2, что вызывает СД1 [8].

Рис. 1. Роль ретроэлементов в формировании эндокринной системы в эволюции

Fig. 1. The role of retroelements in the formation of the endocrine system in evolution

СД1 — одна из самых распространенных метаболических болезней у детей, с глобальным ростом заболеваемости 3% в год [9]. Согласно данным Международной диабетической федерации, в последующие годы 62% всех случаев СД1 будут встречаться у людей 20 лет и старше. Во всём мире насчитывают 537 млн больных СД1 взрослого возраста. Общая распространенность СД1 у детей до 14 лет варьирует от 0,004 на 100 тыс. в Японии, 0,1 на 100 тыс. в Венесуэле, до 57,6 на 100 тыс. в Финляндии [9]. Анализ эпидемиологических характеристик сахарного диабета в России за период 2010–2022 гг. показал, что общая численность пациентов с этим заболеванием, состоящих на диспансерном учёте на 1 января 2023 г., составляет 3,31% населения Российской Федерации. Из них СД1 — 5,58% (227 100 человек) [10].

СД1 считают аутоиммунным заболеванием, обусловленным не только генетическими, но и средовыми факторами, которые вызывают иммунный ответ против β-клеток поджелудочной железы и их последующее разрушение. Аутоантитела против этих клеток формируются за несколько месяцев и даже лет до клинического проявления СД1. Истощение β-клеток поджелудочной железы сопровождается инфильтрацией ткани железы Т-лимфоцитами [11].

Сравнительный анализ транскрипционных уровней генов полимеразы HERV-H, HERV-K и HERV-W у больных с впервые выявленным СД1 и здоровых людей показал, что инициирующим событием развития СД1 может быть аномально высокая экспрессия HERV-W [11]. Действительно, этиопатогенез СД1 ассоциирован с изменением VNTR, которые управляют экспрессией гена инсулина [12, 13], тогда как роль ретроэлементов в создании и амплификации тандемных повторов показана в систематическом обзоре научных исследованиях [14].

Кроме того, встраивания ретроэлементов влияют на дисбаланс иммунной системы, активируя аутоиммунный ответ на белковые и рибонуклеиновые антигены ретроэлементов [9], а также воздействуя на функционирование генов HLA [15]. По этой причине необходимо более детальное рассмотрение роли ретроэлементов и других генетических факторов в развитии СД1, поскольку ретроэлементы — драйверные регуляторы экспрессии генов в онтогенезе на транскрипционном и эпигенетическом уровнях [16].

АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-ГО ТИПА

Конкордантность монозиготных близнецов по СД1 составляет 70%, а роль наследственности оценивают в 88% [9]. Выделяют также другие специфические типы сахарного диабета, составляющие более 2% всех случаев этого заболевания. Это моногенные болезни с аутосомно-доминантным типом наследования вследствие герминальных мутаций в генах MODY (от англ. Maturity-onset diabetes of the young — сахарный диабет взрослого типа у молодых), к которым относятся HNF4A (hepatocyte nuclear factor 4 alpha), GCK (glucokinase), HNF1A (hepatocyte nuclear factor 1 alpha), HNF1B (hepatocyte nuclear factor 1 beta) [17].

Неонатальный СД1 (манифестация в первые 6 мес жизни) ассоциирован с аллельными вариантами генов GCK, KCNJ11 (potassium inwardly rectifying channel subfamily J member 11), ABCC8 (ATP-binding cassette transporter sub-family C member 8), NEUROD1 (neurogenic differentiation 1), HNF1B (hepatocyte nuclear factor 4 beta), PDX1 (pancreatic and duodenal homeobox 1), INS (insulin) [18]. Среди известных полиморфизмов в гене инсулина с сахарным диабетом ассоциированы rs689 (–23HphI) и rs3842753 (+1140A/C) [15].

Полногеномный анализ ассоциаций (GWAS) позволил определить роль изменений в генах GSDMB (gasdermin B), C1QTNF6 (associated with C1q and tumor necrosis factor), ZPBP2 (zona pellucida-binding protein 2), CTSH (cathepsin H), SIRPG (signal-regulating protein gamma), вызывающих замену одной аминокислоты на другую в развитии СД1. Кроме того, согласно полученным авторами в научном исследовании результатам, определена ассоциация СД1 с полиморфизмами генов AFF3 (кодирует белок, член семейства AF4/FMR2), RPS26 (рибосомальный белок S26), DEXI (индуцируемый дексаметазоном белок), CFDP1 (белок 1 черепно-лицевого развития), ORMDL3 (ORM1-like protein 3), SMARCE1 (SWI/SNF-ассоциированный матрикс-связанный актин-зависимый регулятор хроматина), UBASH3A (убиквитин-связанный белок А, содержащий домен SH3) [19].

Однако объяснить роль аллельных вариантов такого количества генов в развитии СД1 не представляется возможным [17–20]. В то же время в научной литературе появляются новые данные об ассоциации СД1 с ещё большим количеством генов, что сильнее затрудняет задачу объяснения этиопатогенеза болезни на молекулярно-генетическом уровне.

Так, систематический обзор накопленных за последние годы данных показал ассоциацию с СД1 аллельных вариантов генов CTLA-4 (цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами), IL2RA (α-субъединица рецептора интерлейкина-2), PTPN2 (нерецепторная тирозин-белковая фосфатаза 2-го типа), IFIH1 (интерферно-индуцибельная геликаза-1), BACH2 (broad complex-tramtrack-bric a brac and Cap'n'collar homology 2), UBASH3A (ubiquitin-associated protein A containing SH3 domain), GLIS3 (Gli-like protein 3) [20], PTPN22 (белковый продукт — нерецепторная тирозинфосфатаза 22-го типа) [21]. В связи с этим необходимо рассмотреть наиболее объяснимые пути механизма развития СД1 с точки зрения влияния специфических генетических факторов.

ВЛИЯНИЕ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ НА ГЕНЫ HLA ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1-ГО ТИПА

Ассоциация СД1 с аллельными вариантами генов HLA наиболее логично объясняет развитие аутоиммунных процессов в этиопатогенезе СД1 [11]. Около 50% семейных случаев СД1 ассоциировано с гаплотипами HLA-DR и HLA-DQ, расположенными в локусе 6р21 [20]. Выявлены ассоциации СД1 с гаплотипами HLA-C, что может быть связано с ролью данного локуса в качестве доминантного лиганда для иммуноглобулиноподобных рецепторов киллерных клеток [22]. Это указывает на роль дисбаланса активации ретроэлементов как объектов для выработки антител [11] и как регуляторных элементов иммунной системы, поскольку HERV служат усилителями экспрессии для генов I класса главного комплекса гистосовместимости [23], а также встроены в гены II класса [8].

Ретроэлементы могут воздействовать на иммунные реакции, способствующие развитию СД1 путём непосредственных транспозиций в гены главного комплекса гистосовместимости [8, 15]. Изменение в области расположения гена фракции комплемента С4 влияет на развитие СД1, опосредованное HLA-DQ. При исследовании 220 семей с СД1 было показано, что 77,7% HLA-DQ8 и 52,9% HLA-DQ2 содержат вставки HERV-K (C4) [8]. Это свидетельствует о потенциальном влиянии активности эндогенных ретровирусов на патогенез СД1 через модуляцию активности иммунной системы.

Действительно, так как гены HLA-DQ являются важнейшими факторами развития СД1, группой исследователей было изучено влияние различных LTR в локусе гена HLA-DQ на механизм развития болезни и выявлена ассоциация с развитием СД1 [8]. Описаны также механизмы влияния вставок ретроэлементов в гены HLA в развитии СД1 в публикации 2023 г. [24]. Таким образом, ретроэлементы участвуют в развитии СД1, взаимодействуя с генами HLA различными путями (рис. 2).

Рис. 2. Схема влияния ретроэлементов на гены лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) в патогенезе сахарного диабета 1-го типа

Fig. 2. Scheme of the influence of retroelements on the genes leukocyte antigens of the major human histocompatibility complex (HLA) in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus

ВЛИЯНИЕ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ НА ПРОМОТОР ГЕНА ИНСУЛИНА

По сравнению с генами HLA ген инсулина (INS) оказывает умеренное, но существенное влияние на развитие СД1, составляя около 10% генетических факторов риска болезни [12]. При этом могут иметь значение как внутригенные мутации INS [18], так и изменения количества VNTR в промоторной области гена INS, расположенного на 11р15 [13].

VNTR локализованы на расстоянии 596 пар нуклеотидов вверх по течению от сайта инициации трансляции INS. Их подразделяют на короткие массивы класса I (26–63 повтора) и длинные массивы класса III (141–209 повторов) [12]. Выраженную предрасположенность к СД1 вызывает изменение VNTR класса I [13]. Аллель А однонуклеотидного полиморфизма (SNP) –23HphI (rs689) находится в неравновесном сцеплении с VNTR класса I, тогда как аллель Т — с VNTR класса III. Кроме того, аллель С –2221MspI находится в неравновесном сцеплении c классом I и подклассом IIIB, а аллель Т — с подклассом IIIA. VNTR класса III способствуют усиленной экспрессии инсулина в вилочковой железе с последующим негативным отбором аутореактивных к инсулину Т-лимфоцитов (в результате развиваются иммунная толерантность к инсулину и низкий риск аутоиммунного ответа против β-клеток поджелудочной железы) [12].

VNTR — необходимый компонент ретроэлемента SVA [14]. В связи с содержанием большого количества GC-компонента SVA способны формировать альтернативные ДНК-структуры, такие как G-квадруплексы (G4), которые влияют на транскрипцию. Более 40% генов человека содержат в промоторной области G4-последовательности, мутации в которых изменяют их экспрессию [2]. Следует отметить, что ретроэлементы — источники возникновения тандемных повторов геномов эукариот, в частности сателлитов центромер, поскольку они сходны по нуклеотидным последовательностям и их структурной организации [14]. Более того, для центромер большинства видов животных и растений характерно одновременное наличие сателлитов и ретроэлементов, которые взаимодействуют с центромерным белком CENH3 [25] и CENP-A [26].

Образование тандемных повторов с помощью ретроэлементов — универсальное свойство всех живых организмов, что является одним из механизмов регуляции экспрессии генов с помощью ретроэлементов [14]. У различных видов грибов LTR-содержащие ретроэлементы участвуют в формировании и поддержании тандемных повторов центромер [27]. Дупликации ретроэлементов ERVK9 и Alu стали основой для возникновения α-блока тандемных повторов у человека [14]. В 2022 г. японскими исследователями (Hayashi et al.) было показано, что LTR-содержащие ретроэлементы — эволюционные источники сателлитных ДНК [28].

Роль ретроэлементов в образовании тандемных повторов доказана у различных животных и растений [29]. Выявлено, например, сходство LTR-содержащего ретроэлемента pDv с сателлитами центромер у дрозофилы, ретроэлемента Ty3/gyspy-like с центромерными сателлитами растения Aegilops speltoides. Ретроэлементы кукурузы на 97% сходны с сателлитами CRM1TR и CRM4TR. У гиббонов в составе центромер выявлены тандемные повторы, идентичные ретроэлементам PVA, SVA и LAVA [14].

Перечисленные данные свидетельствуют о ключевой роли ретроэлементов в формировании и эволюции VNTR в геномах эукариот, поскольку ретроэлементы — источники тандемных повторов (TR) и разнообразия их количества (VN) [29, 30], а ретроэлементы SVA содержат VNTR в своем составе (поэтому эволюция данных ретроэлементов приводит к изменению входящих в их состав VNTR) [14].

Механизм возникновения тандемных повторов от ретроэлементов связан с незаконной рекомбинацией и дальнейшей амплификацией путём генной конверсии [14]. Важная роль ретроэлементов в формировании и динамике VNTR, центромерных и других функциональных и регуляторных повторов свидетельствует о влиянии индивидуальных особенностей распределения ретроэлементов в геноме человека на развитие СД1 [29, 30].

ЗНАЧЕНИЕ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ В ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ

Роль ретроэлементов в развитии СД1 может отражать глобальную регуляторную роль ретроэлементов и произошедших от них повторов в функционировании эндокринной системы (ЭС), что позволяет предположить влияние ретроэлементов и на другие эндокринные заболевания (табл. 1).

Таблица 1. Ретроэлементы, участвующие в развитии генов эндокринной системы

Table 1. Retroelements involved in the development of endocrine system genes

Примечание: ERV (от англ. endogenous retrovirus) — эндогенный ретровирус.

Так, на расстоянии 25 пар нуклеотидов от ТАТААА бокса гена гормона роста (GH) крыс был выявлен ретроэлемент. LINE образуют 7 длинных открытых рамок считывания для генов окситоцина (OXT) и вазопрессина (AVP) у крыс. В области гена GH мыши определены SINE-B2 элементы. У человека в локусе GH выявлено 44 полных последовательностей Alu, используемых как сайленсеры [5].

Ретроэлементы используются также в регуляции транскрипции генов рецепторов гормона роста [5]. В эволюции дистальные усилители экспрессии гена POMC (предшественник меланоцит-стимулирующего, β-липотропного и адренокортикотропного гормонов) произошли от ERV и Alu [5]. ERV на 2000 пар нуклеотидов вверх по течению от гена кортиколиберина (CRH) являются его усилителями экспрессии [23]. В эволюции ERV стали источниками возникновения гена синцитина, контролируемого кортиколиберином. У приматов промотор гена пролактина (Prl) произошёл от LTR-содержащий ретроэлемент MER39 [5].

Входящие в состав SVA тандемные повторы располагаются между генами TRPV1 и TRPV3, регулирующими нейропептиды. На расстоянии 8000 пар нуклеотидов от гена окситоцина человека располагается SVA. Вблизи гена AVPR1A (кодирует рецептор аргинина-вазопрессина 1а) находятся специфические VNTR (RS1 и RS3), входящие в состав SVA [2]. Alu участвуют в регуляции образования β-субъединицы хорионического гонадотропина [31], а экзон гена инсулиноподобного фактора роста 1 произошёл от ретроэлемент MIR-b [32].

Ядерными рецепторами гормонов служат транскрипционные факторы, гены многих из которых, а также сайты связывания с ними в эволюции возникли от ретроэлементов [35]: гены рецепторов D-гормона [5] и прогестерона [33, 34]. Этим можно объяснить высокий уровень экспрессии ретроэлементов в головном мозге, плаценте, надпочечниках и половых железах, которые относятся к стероидогенным органам [36]. Выявлено, что на формирование гетерохроматина в локусах ретроэлементов влияют рецепторы половых гормонов, что отражается на их экспрессии [35].

В промоторах генов, содержащих сайты связывания для тиреоидных гормонов, витамина D и ретиноевой кислоты, содержатся Alu-элементы [5]. Ядерные рецепторы гормонов взаимодействуют с AGGTCA повтором Alu, расположенным в прямой (DR) и обратной (IR) ориентации. Alu содержат в своем составе функциональные DR-2, DR-4, IR-3 и IR-17, что играет роль в гормональной регуляции: рецептор тиреоидных гормонов связывается с DR-4, эстрогеновый рецептор — с IR-2.

Alu локализованы в промоторах генов человека, содержащих сайты связывания с высокой аффинностью для эстрогенов, тиреоидных рецепторов и ретиноевой кислоты. Отдельные Alu могут содержать DR-3 элементы для глюкокортикоидов [5]. Около 80% всех генов человека содержат в своих нетранслируемых областях различные LINE1 [7]. Промоторы LINE1 — источники сайтов связывания для транскрипционных факторов, участвующих в нейрогенезе: SOX1, YY1, RUNX3, TCF, LEF [6].

РОЛЬ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ В АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЯХ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1-ГО ТИПА

Транскрипция HERV управляется эпигенетическими факторами, такими как метилирование ДНК и образование гетерохроматина посредством модификаций гистонов [11]. У больных СД1 экспрессируется оболочечный белок HERV-W-Env эндогенного ретроэлемента семейства HERV-W. Данный белок проявляет провоспалительные свойства и оказывает прямое токсическое воздействие на β-клетки поджелудочной железы [1].

Инициирующими факторами, активирующими экспрессию генов HERV, могут быть средовые стрессоры (к которым высокочувствительны ретроэлементы [36]) и экзогенные вирусы, такие как вирус Эпштейна–Барр и цитомегаловирус, вызывающие деметилирование последовательности ретроэлементов в геноме [37–39]. Кроме того, стимуляторами HERV могут служить провоспалительные цитокины интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли α [1]. Ещё в 2001 г. был описан механизм аутоиммунной реакции при СД1 посредством активации HERV под влиянием экзогенной вирусной инфекции (которая стимулирует синтез интерферона α). HERV-K18 экспрессирует суперантиген. Под его влиянием образуются аутореактивные Т-лимфоциты [37–39].

Определена значительная ассоциация СД1 с антителами против вируса Эпштейна–Барр независимо от пола и возраста, особенно при ранней стадии инфекции [39]. С помощью иммуногистохимических методов показано, что капсидный белок энтеровирусов VP1 обнаруживается на высоком уровне в инсулин-содержащих островках больных СД1 по сравнению с контролем [40]. В поджелудочной железе у больных через 3–9 нед от начала СД1 выявляются капсидный белок VP1 и гиперэкспрессия HLA у всех пациентов в сравнении с контролем [41].

Это указывает на роль самих ретроэлемент-активирующих вирусов в стимуляции аутоиммунных процессов, которые затем могут переключаться на экспрессируемые белки ретроэлементов. Белок HERV-W-Env был выявлен в сыворотке крови 70% больных СД1, в то время как соответствующие РНК определены в моноцитах периферической крови в 57% случаев [42].

Исследование островков Лангерганса показало ингибирование секреции инсулина посредством HERV-W-Env — данный белок экспрессировался ацинарными клетками 75% больных СД1 [1, 42]. Расширенный иммуногистохимический анализ показал наличие корреляции между экспрессией HERV-W-Env и инфильтрацией макрофагами экзокринной части поджелудочной железы. При этом иммунные клетки способствуют дисфункции β-клеток поджелудочной железы [42]. В другом исследовании белок HERV-W-Env был определен в крови 60% больных СД1, а в 75% образцах β-клеток поджелудочной железы больных СД1 выявлялась экспрессия данного белка [43].

Роль ERV в патогенезе аутоиммунных реакций при СД1 была показана в экспериментах на мышах [44]. Протеомный анализ микровезикул, секретируемых островками поджелудочной железы, обнаружил наличие в них антигенов ERV, таких как Env и Gag. При прогрессировании СД1 у мышей определялось возрастание титров аутоантител к белку Env. При этом белок Gag способствовал индукции диабетогенного ответа Т-лимфоцитов [44].

Повышенная экспрессия HERV характерна для впервые возникшего СД1, что свидетельствует об инициирующей роли данных ретроэлементов в этиопатогенезе болезни [11]. Была проведена оценка уровней транскрипции генов pol элементов HERV-H, HERV-K, HERV-W у детей и подростков с впервые возникшим СД1 и у здорового контроля того же возраста. В результате выявлен значительно более высокий уровень экспрессии генов HERV-H-pol и HERV-W-pol у больных СД1 [11].

У детей с СД1 обнаружены повышенные уровни антител к HERV-W-Env наряду с антителами к микобактериям [45]. Возможной причиной этого может быть антигенная мимикрия ретроэлементов, экспрессия которых способствует формированию иммунитета против инфекций, что объясняет адаптивный механизм сохранения ретроэлементов в геномах приматов в эволюции [46].

Таким образом, стресс [36], экзогенные вирусы и индивидуальные особенности распределения ретроэлементов способствуют активации HERV, продукты экспрессии которых стимулируют аутоиммунные реакции при СД1. Вставки ретроэлементов в гены HLA становятся дополнительными факторами в данных патологических процессах (рис. 3).

Рис. 3. Механизмы участия ретроэлементов в аутоиммунных процессах при сахарном диабете 1-го типа; HLA — лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека

Fig. 3.  Mechanisms of participation of retroelements in autoimmune processes in type 1 diabetes mellitus; HLA — human leukocyte antigens of the major histocompatibility complex

Дальнейшие эксперименты показали, что антиген Gag присутствует также в стромальных клетках островков. У резистентных к СД1 мышей происходит транскрипция Gag, но не выявляется белковый продукт данной матричной РНК, поскольку она не содержит открытых рамок считывания. В то же время у мышей с СД1 данная открытая рамка считывания в матричной РНК содержится, что объясняет выработку у них белка Gag, который стимулирует аутореактивные Т-лимфоциты. Gag-антиген содержит изменённый пептидный лиганд, индуцирующий высвобождение интерферона γ [47].

Экспрессия идентичного белку Gag белка Arc (ген Arc произошел от ретроэлемента) служит нормальной функцией нейронов головного мозга и необходима для передачи информации между клетками [48]. Можно предположить, что для каждой ткани организма человека специфичен контроль активности определённых ретроэлементов, необходимый для регуляции экспрессии генов и динамического поддержания функций органа. Изменённая активация ретроэлементов не характерна для определённой ткани (даже если она происходит в норме в другом органе или ткани), может вызывать аутоиммунные реакции, что свидетельствует о тканеспецифической активности клеток иммунной системы против продуктов ретроэлементов. Возможным объяснением может быть наличие гематоэнцефалического барьера, который позволяет экспрессировать белки ретроэлементов в головном мозге на уровне, не вызывающем аутоиммунные реакции.

ВЗАИМОСВЯЗЬ РЕТРОЭЛЕМЕНТОВ С МИКРОРНК В РАЗВИТИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1-ГО ТИПА

Ретроэлементы играют важную роль в возникновении и регуляции экспрессии микроРНК [49], которые участвуют в патогенезе СД1 и других аутоиммунных заболеваний [46]. При этом микроРНК оказывают воздействие на патогенез СД1 различными путями. Так, разрушению β-клеток поджелудочной железы способствуют miR-21 (за счёт стимуляции выработки каспазы-3 [50]), miR-181 (ингибируя экспрессию SMAD7 [51, 52]), miR-375 (взаимодействуя с матричной РНК генов PI3K и AKT с подавлением путей mTOR), miR-146 (влияя на ядерный фактор транскрипции-κB) [52]. В развитии аутоиммунного ответа при СД1 участвуют miR-146 [53], miR-31 [54], miR-98, miR-590, miR-23 [55]. Снижению экспрессии инсулина способствуют miR-25 [56] и miR-375 [57]. Таким образом, микроРНК обладают сходной с ретроэлементами вовлечённостью в этиопатогенез СД1. Это может быть связано с их эволюционным родством.

Ещё в 2016 г. была создана база данных MDTE DB (от англ. miRNAs derived from transposable elements database), в которой представлены произошедшие от транспозонов микроРНК человека [58]. Анализ научной литературы об ассоциациях экспрессии специфических микроРНК с СД1 позволил мне выявить 12 произошедших от мобильных генетических элементов микроРНК, 7 из которых возникли в эволюции от ретроэлементов: miR-192 [59], miR-31 [60], miR-95 [61] — от LINE2 [58]; miR-320c [62] — от LINE1 [58]; miR-335 [63] и miR-342 [64] — от SINE [58]; miR-4661 [60] — от LTR-Gypsy ретроэлементов [58]. От ДНК-транспозонов [58] произошли ассоциированные с СД1 miR-224 [65], miR-326 [66], miR-340 [63], miR-4661 [60], miR-548c [63], miR-652 [64]. Полученные мною данные могут свидетельствовать о возможном существовании общих путей патогенеза СД1, в которые вовлечены как транспозоны, так и произошедшие от них микроРНК.

Анализ взаимосвязей ретроэлементов с микроРНК может стать основой эффективных способов лечения СД1, поскольку мишенями микроРНК и их миметиков, вероятно, становятся не только ретроэлементы, но и вовлечённые в патогенез болезни молекулы. Наиболее перспективна таргетная терапия на ранних стадиях болезни, направленная на подавление аутоиммунных процессов. К примеру, введение миметиков miR-146 (низкие уровни которой ассоциированы с СД1 [52]) в экспериментах на животных ингибировало аутоиммунные реакции при СД1 [67].

Возможно также использование других инструментов для коррекции экспрессии активированных при СД1 ретроэлементов. Для нейтрализации патологического воздействия белка HERV-W-Env на β-клетки уже сконструированы IgG4-моноклональные антитела GNbAC1, которые ранее были апробированы на больных рассеянным склерозом [43]. В 2020 г. группой исследователей из Австралии, Швейцарии и Африки (Curtin et al., 2020) проведено клиническое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности моноклональных антител против оболочечного белка HERV-W. Показаны снижение уровня антиинсулиновых антител и уменьшение частоты приступов гипогликемии у опытной группы (больных СД1) по сравнению с контролем [68].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Можно выделить четыре механизма влияния ретроэлементов на развитие СД1.

– Во-первых, соматическая активация HERV в β-клетках способствует активации аутоиммунного ответа на белки Env и Gag. Инициирующими факторами при этом становятся средовые стрессоры и вирусные инфекции.

– Во-вторых, встраивания ретроэлементов в области генов HLA-DQ способствуют изменённому иммунному ответу, так как ассоциация гаплотипа HLA-DQ с развитием СД1 доказана.

– В-третьих, герминальные активации ретроэлементов в ряду поколений могут воздействовать на изменение количества тандемных повторов в гене INS, способствуя нарушению транскрипции инсулина. Поскольку VTNR в эволюции произошли от SVA и вовлечены в общие с ретроэлементами регуляторные сети (в связи с идентичностью последовательностей), вероятно, что патологическая активность ретроэлементов в онтогенезе также может отразиться на экспрессии гена инсулина, находящего под контролем VNTR.

– В-четвёртых, белки HERV подавляют экспрессию инсулина.

Перспективность исследования роли ретроэлементов в патогенезе СД1 связана с возможностью таргетного воздействия на HERV при лечении заболевания. В качестве инструментов для воздействия на ретроэлементы перспективно использование комплементарных им микроРНК, также вовлечённых в этиопатогенез болезни. Описанные в настоящем исследовании 7 микроРНК, произошедших от ретроэлементов, могут стать основой для разработки данного направления.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The study had no sponsorship.
Competing interests. The author declares that there is no conflict of interest in the presented article.

Об авторах

Рустам Наилевич Мустафин

Автор, ответственный за переписку.
Email: ruji79@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4091-382X
SPIN-код: 4810-2535
Scopus Author ID: 56603137500
ResearcherId: S-2194-2018

канд. биол. наук, доц., каф. ­медицинской генетики и фундаментальной медицины

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Роль ретроэлементов в формировании эндокринной системы в эволюции

Скачать (41KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Схема влияния ретроэлементов на гены лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) в патогенезе сахарного диабета 1-го типа

Скачать (26KB)

Метаданные

4. Рис. 3. Механизмы участия ретроэлементов в аутоиммунных процессах при сахарном диабете 1-го типа; HLA — лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости человека

Скачать (63KB)

Метаданные