On the issue of experimental atypical epithelial growth and therapeutic application of Scharlachrot'a and Amidoazotoluol'a for the closure of skin defects

Abstract

The desire to clarify the dark question of the origin of tumors gave rise to numerous attempts to experimentally reproduce tumors. One of these attempts is represented by the experiments of Fischer's, (1906) with the reproduction of atypical epithelial growths on the ear of a rabbit using the injection of Scharlachrot and Sudan III into olives. oil.

Full Text

I. Стремленіе выяснить темный вопросъ о происхожденіи опухолей породило многочисленныя попытки экспериментальнаго воспроизведенія опухолей. Одну изъ подобныхъ попытокъ представляютъ опыты Fischer’s, (1906 г.) съ воспроизведеніемъ атипическихъ эпителіальныхъ разрастаній на ухѣ кролика при помощи впрыскиванія Scharlachrot’a и Sudan III въ оливк. маслѣ.

Желая вызвать въ субъэпителіальной соединительной ткани клѣточную инфильтрацію, на важное значеніе которой при происхожденіи рака указалъ Hibbert, Fischer имплантировалъ подъ кожу уха кролика различныя, по возможности, малораздражающія асептическія инородныя тѣла (мускулы, кусочки печени, селезенки и т. д.). Большей частью при этомъ не получалось никакихъ разрастаній эпителія.

При впрыскиваніи же Scharlachrot’a и Sudan III въ оливковомъ маслѣ получаются распространенныя разрастанія поверхностнаго эпителія и эпителія волосяныхъ сумокъ. Соединительная ткань пронизывается эпителіемъ въ видѣ отростковъ, тяжей и гнѣздъ, получается картина, которая гистологически можетъ быть сравнена съ ростомъ плоскаго эпителія при кожномъ ракѣ. Въ глубинѣ соединительной ткани находятся многочисленныя раковыя жемчужины.

Появленіе этихъ разрастаній Fischer объясняетъ хемотактическимъ дѣйствіемъ Scharlachrot’a на эпителій.

Эти опыты Fischer’s послужили ему матеріаломъ для широкихъ выводовъ. Fischer высказалъ предположеніе, что въ организмѣ образуются и накопляются особыя вещества, которыя оказываютъ на клѣтки смѣщенной или выключенной части специфическое хемотактическое дѣйствіе, въ результатѣ чего происходитъ продолжительный и неограниченный ростъ этихъ клѣтокъ: злокачественная опухоль. Эти неизвѣстныя вещества, накопляющіяся въ организмѣ и дѣйствующія на опредѣленныя клѣтки хемотак- тически, Fischer назвалъ аттраксинами.

Опыты Fischer’s, подверглись провѣркѣ и дальнѣйшей разработкѣ со стороны многихъ авторовъ. Вопросъ объ искусственно вызываемыхъ атипическихъ эпителіальныхъ разрастаніяхъ возбудилъ живой интересъ, и за короткое время по этому вопросу создалась довольно большая литература.

Johres показалъ, что разрастанія происходятъ главнымъ образомъ на счетъ эпителія волосяныхъ сумокъ.

Stoeber нашелъ, что атипическія эпителіальныя разрастанія вызываютъ пе только Scharlachrot и Sudan III, но и ихъ компоненты: Amidoazotoluol, а также Naphthylamin. Нѣкоторыя изъ веществъ, употребленныхъ Stoeber’owi> съ цѣлью вызвать атипическія разрастанія эпителія у кролика, оказалось, также играютъ роль въ этіологіи опухолей пузыря у человѣка.

Stoeber и Wacker получили распространенныя атипическія разрастанія, впрыскивая Indol и Scatol въ кроликовомъ жирѣ.

Schreiber и Wengler, впрыскивая Scharlachrot въ оливковомъ маслѣ въ переднюю камеру глаза кролика, получили въ сѣтчатой ободочкѣ дегенеративные процессы и наряду съ этимъ оживленную клѣточную пролиферацію съ образованіемъ митозовъ въ гангліозныхъ клѣткахъ.

Wacker и Schminke показали, что способностью вызывать разрастанія эпителія на ухѣ кролика обладаютъ только вещества, способныя къ растворимости въ жирахъ или маслахъ. Особенно хорошія разрастанія даютъ табачный деготь изъ старыхъ прокуренныхъ трубокъ и неочищенное параффиновое масло.

II. Въ опытахъ Fischer’s. и другихъ оставались не вполнѣ выясненными причины эпителіальныхъ разрастаній; являлся также вопросъ, не могутъ-ли обнаруживать дѣйствіе на эпителій уха кролика и другія вещества. Наконецъ, въ связи съ опытами Fischer’s, возникаетъ вопросъ, какъ будетъ относиться къ повторнымъ впрыскиваніямъ Scharlachrot’a въ маслѣ выдѣленный изъ общей связи лоскутъ эпителія кожи, погруженный въ подкожную ткань, не получится-ли въ этомъ случаѣ болѣе продолжительный и болѣе распространенный ростъ эпителія.

Посильнымъ выясненіемъ указанныхъ вопросовъ мы и занялись по предложенію глубокоуважаемаго профессора Ѳ. Я, Чистовича.

Мы впрыскивали подъ кожу уха кролика (съ наружной стороны) подъ сильнымъ давленіемъ растворы или взвѣси различныхъ веществъ въ маслахъ.

При повторномъ впрыскиваніи Scharlachrot’a и Sudan’a III, Amidoazotoluola, a-Naphthylamin’a, Indofa и Scatol’a въ оливковомъ маслѣ мы получили распространенныя эпителіальныя разрастанія. Разрастанія получаются одинаково при впрыскиваніи въ оливковомъ, миндальномъ, вазелиновомъ маслѣ и липогенинѣ.

Впрыскиванія въ масляномъ растворѣ дегтя, креозота, гваякола, камфоры, перув. бальзама, скипидара, кротонов, масла, взвѣси инфузорной земли не сопровождаются эпителіальными разрастаніями.

Переходя теперь къ измѣненію эпителія, мы прежде всего должны указать, что и въ нашихъ опытахъ поверхностный эпителій менѣе реагируетъ на раздраженіе отъ впрыскиваемыхъ веществъ. Онъ представляется утолщеннымъ, иногда отпускаетъ въ соединительную ткань отростки. Наибольшія измѣненія происходятъ со стороны эпителія волосяныхъ сумокъ. Волосяныя сумки представляются утолщенными. Центральные слои клѣтокъ очень скоро обнаруживаютъ въ протоплазмѣ скопленіе зернышекъ кератогіалина. Концентрическіе слои клѣтокъ, постепенно къ центру подвергающихся ороговѣнію, чрезвычайно напоминаютъ жемчужины плоско- эпителіальнаго рака.

Периферическіе слои разрастающихся волосяныхъ сумокъ отпускаютъ вглубь клѣточно измѣненной соединительной ткани отростки, имѣющіе различную форму: въ видѣ колбъ, въ видѣ длинныхъ вѣтвящихся стержней. Въ разрастаніяхъ принимаетъ также участіе эпителій сальныхъ железъ и выводныхъ протоковъ.

Такимъ образомъ въ наиболѣе удачныхъ случаяхъ получается слѣдующая картина эпителіальныхъ разрастаній: разросшійся эпителій посылаетъ въ глубь соединительной ткани вѣтвящіеся отростки и колбы; островки эпителія въ соединительной ткани и многочисленныя жемчужины,все это чрезвычайно напоминаетъ гистологическую картину кожнаго рака. Къ этому слѣдуетъ добавить клѣточную инфильтрацію подлежащей соединительной ткани.

Однако сходство этихъ разрастаній съ плоскоэпителіальнымъ ракомъ кожи ограничивается только морфологической картиной; злокачественнаго же характера атипическія эпителіальныя разрастанія на ухѣ кролика не пріобрѣтаютъ.

Когда Scharlachrot-масло непосредственно соприкасается съ эпителіемъ, то послѣдній образуетъ длинные отростки, которые стремятся окружить масло съ периферіи.

Какова дальнѣйшая судьба описанныхъ разрастаній? Разросшійся эпителій очень скоро подвергается роговому перерожденію. Образовавшіяся вокругъ роговой массы эпителіальныя кисты постепеп- но увеличиваются и выдѣляютъ свое содержимое наружу. На поверхности кожи теперь обнаруживаются устья отдѣльныхъ вскрывшихся кистъ, образующія рядъ бухтообразныхъ углубленій, выстланныхъ эпителіемъ.

Въ соединительной ткани подъ вліяніемъ впрыскиванія Scharlachrot’a обнаруживаются воспалительныя явленія съ инфильтраціей соединительной ткани огромнымъ количествомъ клѣточныхъ элементовъ и иногда образованіемъ гигантскихъ клѣтокъ. Въ результатѣ воспалительнаго процесса происходитъ новообразованіе соединительной ткани.

Особенный интересъ представляютъ клѣтки, въ видѣ пояска окружающія капли Scharlachrot-масла, а также Sudan III масла и нѣкоторыхъ другихъ веществъ; клѣтки эти богаты протоплазмой, большей частью имѣютъ многоугольную или круглую форму; круглое или овальное ядро содержитъ мелкія нѣжныя хроматиновыя зернышки и одно или два ядрышка. Подобнаго же рода клѣтки въ видѣ длинныхъ цуговъ или островковъ можно наблюдать въ щеляхъ соединительной ткани.

На основаніи нашихъ изслѣдованій мы присоединяемся къ взгляду Jores’b п Stoeber что это — клѣтки эндотеліальнаго характера. Fricke въ работѣ, вышедшей изъ института проф. Вепеке, описалъ вызванныя экспериментально при впрыскиваніи Scharlachrot’a разрастанія эндотелія,—экспериментальная лимфангіоэндотеліома.

Какъ извѣстно, Ribbert при выясненіи гистогенеза рака обратилъ вниманіе на измѣненія въ соединительной ткани. Соединительная ткань при ракѣ становится болѣе многоклѣточной, при этомъ увеличиваются въ числѣ неподвижные элементы и присоединяется болѣе или менѣе значительная кругло-клѣточковая инфильтрація.

Эпителій, по Ribbert^, начинаетъ давать неправильные отростки вглубь клѣточно измѣненной соединительной ткани; онъ постепенно выключается изъ нормальной физіологической связи и начинаетъ безгранично разрастаться, такъ какъ способность къ продолжительному росту присуща клѣткамъ отъ природы вообще. Такимъ путемъ по гипотезѣ Ribbert^ возникаетъ карцинома.

Имѣя въ виду гипотезу Ribbert, мы производили на ухѣ кролика выдѣленіе кусочка эпителія кожи изъ связи съ поверхностнымъ эпителіемъ, погружали его подъ кожу, свертывая въ видѣ трубочки.

Послѣ наступленія полнаго и прочнаго заживленія краевъ раны мы производили впрыскиваніе Scharlachrot’a въ маслѣ въ окружности погруженнаго эпителія. На вырѣзанномъ ухѣ при микроскопическомъ изслѣдованіи мы наблюдали въ окружности погруженнаго эпителія въ соединительной ткани большое количество клѣточныхъ элементовъ. Погруженный эпителій, образующій большую кисту, значительно утолщается, мѣстами образуетъ разнообразные отростки, обособленные участки эпителія и жемчужины.

Однако неограниченнаго роста эпителія, несмотря на впрыскиванія въ теченіи мѣсяцевъ, въ нашихъ опытахъ не получалось.

Такъ назыв. клѣточнаго превращенія соединительной ткани, разрастанія эпителія съ образованіемъ вѣтвящихся отростковъ, обособленія эпителія изъ органической связи, повидимому, далеко еще не достаточно для того, чтобы вызвать продолжительный, инфильтрирующій неограниченный ростъ эпителія.

За причину атипическихъ эпителіальныхъ разрастаній на ухѣ кролика Fischer считаетъ хемотактическое дѣйствіе Scharlachrot’a и др. веществъ на эпителій. Эпителій, по Fischer', растетъ туда, гдѣ есть Scharlachrot и до тѣхъ поръ, пока онъ есть.

Изслѣдованіями другихъ авторовъ, а также нашими наблюденіями можно было установить, что даже при сильныхъ инъекціяхъ и продолжительномъ наблюденіи въ глубинѣ соединительной ткани встрѣчаются крупныя капли Scharlachrot—масла, которые не оказываютъ никакого вліянія на эпителій.

Werner, впрыскивая Scharlachrot—масло въ мышиныя карциномы, наблюдалъ усиленный ростъ эпителія только при непосредственномъ соприкосновеніи Scharlachrot—масла съ опухолью.

Meyer видитъ причину разрастаній въ хроническомъ воспаленіи и нарушеніи циркуляціи.

Однако масло, параффинъ, Gummi arabicum, липогенинъ и многія другія вещества, вызывая при впрыскиваніи и воспаленіе и нарушеніе циркуляціи, разрастаній не вызываютъ.

Schminke и Greischer оперативнымъ путемъ вызывали анемію и гиперемію на ухѣ кролика; при впрыскиваніи Scharlachrot’a и др. веществъ получались въ общемъ одинаковые результаты какъ на оперированномъ, такъ и нормальномъ ухѣ.

На основаніи нашихъ изслѣдованій, а также изслѣдованій другихъ авторовъ мы пришли къ с.тѣд. выводу: Scharlachrot, Amidoazotoluol и др. извѣстныя вещества обнаруживаютъ химическое раздраженіе на эпителій кожи и волосяныхъ сумокъ, побужіая клѣтки эпителія въ усиленному росту-; инъекціи подъ сильнымъ давленіемъ и анатомическая особенность области впрыскиванія (кожа уха кролика)—способствуютъ тому, что химическій раздражитель приходитъ въ болѣе тѣсное соприкосновеніе съ эпителіемъ.

Въ приводимомъ нами объясненіи мы подъ вліяніемъ фактовъ присоединяемся въ сущности къ взгляду, высказанному ЗМА/омъ, болѣе обосновывая однако наши объясненія фактами. Къ аналогичному же выводу пришелъ и одновременно съ нами работавшій Ручинскій, который также признаетъ главную роль за специфике- скимъ химическимъ раздраженіемъ, механическія же раздраженія, по Ручинскому, стоятъ на второмъ планѣ.

II. О терапевтическомъ примѣненіи Scharlachrot’a.

I. В. Fischer, получивъ при впрыскиваніи Scharlachrot’a подъ кожу уха кролика эпителіальныя разрастанія, высказалъ предположеніе, что Scharlachrot можетъ аналогично дѣйствовать на плоскій эпителій человѣка и можетъ быть поэтому использованъ для терапевтическихъ цѣлей (болѣе быстрое закрытіе эпителіальныхъ дефектовъ).

Проф. Schmieden въ 1908 году первымъ съ успѣхомъ примѣнилъ въ клиникѣ проф. Bier’s Scharlachrot въ видѣ мази для лѣченія недостачъ кожи.

Проф. Schmieden изготовилъ мазь, содержащую Scharlachrot въ возможно сильной концентраціи (8°/₀), растворяя Scharlachrot въ маслѣ и смѣшивая съ вазелиномъ.

При лѣченіи мазью Schmieden наблюдалъ въ рядѣ случаевъ несомнѣнный успѣхъ. Происходитъ быстрое и усиленное разрастаніе эпителія съ краевъ гранулирующей поверхности.

Schmieden приводитъ въ своемъ сообщеніи нѣсколько наиболѣе успѣшныхъ случаевъ лѣченія Scharlachrot’oBOH мазью: пролежень при спинно-мозговой грыжѣ величиной съ 2-хмарковую монету, послѣ закрытія дефекта сдѣлалась возможной операція, требующая строгой асептики; въ случаѣ дефекта кожи послѣ удаленія грудной железы, послѣ безуспѣшнаго лѣченія въ теченіи нѣсколькихъ мѣсяцевъ и безуспѣшной пересадки кожи, при примѣненіи Scharlach- гоѴовой мази получилось полное и быстрое заживленіе. Въ одномъ случаѣ, гдѣ при большихъ дефектахъ на груди и на рукѣ была первоначально предположена трансплантація, наступило полное заживленіе при пользованіи Scharlachrot’oBofi мазью.

На основаніи своихъ наблюденій Schmieden пришелъ къ заключенію, что въ описанномъ способѣ мы пріобрѣли полезное терапевтическое средство для закрытія чистыхъ гранулирующихъ поверхностей.

Со времени опубликованія описаннаго способа появился рядъ сообщеній о благопріятномъ примѣненіи Scharlachrot’oBofi мази при дефектахъ кожи (Kaehler, Krajca, проф. Enderlen, Hayward, Davis, л мн. другіе; изъ русскихъ авторовъ Фришбергъ, Шарецкій, Зиминъ, Астрахань).

Hsyward (въ клиникѣ проф. Bier’s) обратилъ вниманіе, что въ продажѣ подъ названіемъ Scharlachrot’a имѣются вещества, которыя по химическому составу родственны, но не идентичны веществу, употребленному Fischer’онъ и Schmieden’om. Примѣняя компоненты Scharlachrot’a, Hayward убѣдился, что дѣйствующей составной частью Scharlachrot’a является Amidoazotoluol. При этомъ, по изслѣдованіямъ Hayward’a, а затѣмъ Katz’а, Michaelis’a. Davis’a, отчасти и нашимъ наблюденіямъ оказалось, что Amidoazotoluol обладаетъ специфическимъ дѣйствіемъ усиливать эпителизацію въ болѣе сильной степени, чѣмъ Scharlachrot.

Kurt Pein примѣнилъ съ успѣхомъ лѣченіе Schalachrot’oBon мазью въ 25 случаяхъ варикозныхъ язвъ.

Wolfrum и Cords, Nance примѣнили мазь при потеряхъ вещества роговой оболочки, произошли ли оки отъ пораненій или гнойныхъ процессовъ; подъ вліяніемъ мази наблюдалась болѣе быстрая регенерація ткани.

Clementine Krajca, а затѣмъ Grossmann примѣнили Scharlachrot для ускоренія эпителизаціи костпой полости послѣ радикальной операціи па ухѣ.

Наши личныя наблюденія обнимаютъ 11 случаевъ (въ 5 случаяхъ имѣлись дефекты послѣ ожога, послѣ карбункула—1 случай, ушибленой и рѣзаной раны—2 случая, послѣ флегмоны—2 случая, послѣ операціи—1 случай).

Въ трехъ случаяхъ были обширные дефекты, при которыхъ вообще трудно избѣжать пересадки. Въ одномъ случаѣ имѣлся дефектъ кожи па стопѣ 22 — 8 сайт; въ другомъ—па плечѣ послѣ ожога 21 сайт. —17—13,5, въ третьемъ—па спинѣ постепенно суживающійся къ обоимъ концамъ овальный дефектъ 12 сайт, длиной и 3.5 сайт, шириной.

Во всѣхъ пользовапныхъ нами случаяхъ наступило довольно быстрое и полное заживленіе дефектовъ; на мѣстѣ дефекта наблюдалось образованіе плотнаго, прочнаго покрова.

Переходя теперь къ клиническимъ замѣткамъ о лѣченіи Scbar- lachrot’oBofl мазью, мы остановимся прежде всего на значеніи этого лѣченія.

Многочисленныя наблюденія показали, что подъ вліяніемъ Scharlachrot’oEoh мази наступаетъ болѣе скорая эпителизація, иногда изумительно быстрая, по Шарецкому до ¹/₄ сайт, шириной за сутки. Вѣроятнѣе всего такая быстрая эпителизація происходитъ только при чистыхъ дефектахъ кожи, не осложненныхъ инфекціей.

Намъ не удалось констатировать такого изумительно быстраго роста. Только въ одномъ случаѣ (ожогъ 2 степени) закрытіе дефекта кожи (4—5 сайт.) произошло, дѣйствительно, очень быстро.

Scharlachrot’oBaa мазь примѣнялась при дефектахъ кожи большой величины: случай Шарецкаго—глубокій обширный пролежень (10—12 сайт.—6 септ.); случай Strauss’а—дефектъ кожи послѣ рентгеновскаго ожога величиной съ ладонь, въ нашемъ случаѣ 22 — 8 сайт; въ другомъ случаѣ—дефектъ длиной 21 сайт.—17—13,5.

Scharlachrot’oBaa мазь съ благопріятнымъ результатомъ была примѣняема тамъ, гдѣ оказалась безуспѣшной предшествовавшая пересадка кожи.

Въ результатѣ лѣченія получается плотный, прочный покровъ съ большей способностью къ сопротивляемости, что особенно важно въ мѣстахъ легко повреждаемыхъ.

Наконецъ, слѣдуетъ упомянуть, что примѣненіе Scharlachrot’- овой мази доступно для каждаго врача и совершенно безболѣзненно и безвредно для здоровья пользуемыхъ больныхъ. Только въ одномъ случаѣ, описанномъ Gurbslci’m, наступило явленіе преходящаго отравленія.

Scharlachrot’oBaa, а также АшійоагоІоІноГевая мазь употреблялась для закрытія разнообразныхъ кожныхъ недостачъ: послѣ ожоговъ II и III степени, послѣ ожоговъ рентгеновскими лучами, при недостачахъ кожи послѣ оперативнаго вмѣшательства (радикальная операція рака грудной железы), при различнаго рода ранахъ, послѣ флегмоны, карбункуловъ, при пролежняхъ, варикозныхъ язвахъ, при потеряхъ вещества роговой оболочки, для скорѣйшей эпителизаціи костной полости послѣ радикальной операціи на ухѣ.

Противопоказаніями къ лѣченію Scharlachrot’oBofi мазью служатъ вялыя, обложенныя, отечныя, отдѣляющія большое количество гнойнаго секрета грануляціи.

Strauss и др. готовили Scharlachrot’oByro мазь такимъ образомъ: 8,0 Scharlachrot’a растворяются въ 40,0 хлороформнаго масла (4,0 хлороформа. 36,0 01. Оііѵ.) и растираются въ фарфоровой ступкѣ до тѣхъ поръ, пока не улетучится хлороформъ; затѣмъ въ ступку прибавляется желтаго вазелину до 100. Тщательно готовится мазь. Прибавленіе къ маслу хлороформа, вызывающаго раздраженіе, однако не является необходимымъ.

Для приготовленія мази необходимо пользоваться Scharlachrot’- омъ или Amidoazotoluol’eMb ОгйЫег’а или Agfa.

Уже Schmieden подмѣтилъ, что Scharlachrot’oBan мазь вызываетъ раздраженіе кожи. Грануляціи становятся сѣрыми, увеличивается гнойная секреція. Чтобы избѣжать раздраженія кожи слѣдуетъ чередовать накладываніе Scharlachrot’oBofi мази съ борной мазью.

Образованіе эпителія идетъ съ краевъ дефекта въ видѣ концентрическихъ полосокъ.

Если на поверхности кожнаго дефекта случайно уцѣлѣлъ небольшой островокъ эпителія, иногда еле замѣтный, то онъ при лѣченіи Scharlachrot’oBofi мазью также быстро продуцируетъ вокругъ себя полоски эпителія.

Scharlachrot’oBaa мазь накладывается тонкимъ слоемъ на полоски плотной марли или же по краямъ дефекта. При большихъ дефектахъ никогда не слѣдуетъ во избѣжаніе отравленія накладывать мазь на всю грануляціонную поверхность. Рекомендованная вначалѣ не пропускающая воду повязка оказалась излишней и даже вредной.

Если при дальнѣйшемъ лѣченіи грануляціи становятся блѣдными, вялыми, отдѣляющими большое количество секрета, то слѣдуетъ стремиться къ появленію здоровыхъ грануляцій, способныхъ къ закрытію ихъ эпителіемъ (t-ra jodi, Spir. Camphorae, Bals. Peruvian!).

Избыточно разрастающіяся по краямъ дефекта грануляціи должны быть прижигаемы ляписомъ.

Лѣченіе Scharlachrot’oBofi и Amidoazotoluol’eBofi мазью можно съ успѣхомъ комбинировать съ пересадкой по Thiersch’y (Krajca, Davis), по Rever din’у или, наконецъ, производя посѣвъ эпителія по способу Mangoldt’a,.

*) Ауторефератъ доклада, прочитаннаго въ Обществѣ врачей