Anticoagulant and fibrinolytic blood systems in patients with arterial hypertension stage III

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) - самое распространённое сердечно-сосудистое заболевание, с которым встречается врач любой специальности [1]. С АГ связаны такие осложнения, как острые нарушения мозгового кровообращения и инфаркт миокарда, определяющие высокую смертность и инвалидизацию населения [13]. Важный фактор прогрессирования АГ, приводящий к частому возникновению тромбогенных состояний, - нарушения в системе гемостаза. Именно эта биологическая многокомпонентная система, включающая взаимодействие стенки сосудов с клетками крови, свёртывающей и фибринолитической системами, ответственна за возникновение сосудистых катастроф [1]. В результате экспериментальных и клинических исследований установлено, что по мере прогрессирования АГ нарастает гиперкоагуляция крови [12] за счёт снижения антикоагуляционной активности [9] и депрессии фибринолиза [5, 14], что ещё больше усугубляет течение АГ и ведёт к увеличению риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [8]. В этой связи проблеме нарушений свёртывания крови при АГ посвящён целый ряд фундаментальных работ [2, 4-6], что подчёркивает её актуальность. Целью исследования было изучение антикоагулянтной и фибринолитической систем гемостаза у больных с АГ III стадии в динамике после перенесённого геморрагического инсульта (ГИ). Обследованы 82 пациента с АГ III стадии в различные периоды после перенесённого ГИ, находившихся на стационарном лечении в клинической больнице №5 (г. Уфа). В их числе были 38 (46,34%) женщин и 44 (53,66%) мужчины. Большинство пациентов находились в возрастной группе от 45 до 65 лет, средний возраст больных составил 59,5 [53, 0-65, 5] года. Все пациенты имели верифицированный диагноз АГ III стадии с давностью заболевания более 5 лет, осложнённой ГИ. Больные в зависимости от давности возникновения ГИ были разделены на три подгруппы. Первую подгруппу составили 28 пациентов, у которых с момента ГИ прошло от 1 до 6 мес (ранний восстановительный период), вторую подгруппу - 29 пациентов с давностью ГИ от 6 мес до 1 года (поздний восстановительный период), в третью подгруппу вошли 25 пациентов в резидуальном периоде, у которых ГИ произошёл более 1 года назад. Обследуемые пациенты в подгруппах были сопоставимы по полу и возрасту, а также по продолжительности АГ. Лечение пациентов проводили по схемам, рекомендованным Всероссийским научным обществом кардиологов (2004), в соответствии с медико-экономическими стандартами. Применяли препараты основных групп, вошедших в список жизненно важных лекарственных средств: диуретики, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты кальция, антагонисты рецепторов ангиотензина II, препараты центрального действия. Также использовали средства, улучшающие метаболические процессы и кровоснабжение в головном мозге: пирацетам (ноотропил), актовегин, церебролизин, холина альфосцерат и др. Дезагрегантные препараты назначали всем больным. Контрольную группу составили 30 практически здоровых человек, сопоставимых по возрасту и полу с основной группой, у которых при повторных измерениях (по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения) и по данным анамнеза артериальное давление колебалось в пределах до 140/90 мм рт.ст., отсутствовали сопутствующие заболевания, влияющие на артериальной давление и систему гемостаза. Активность физиологического антикоагулянта антитромбина III определяли методом хромогенных субстратов на анализаторе «Hitachi» (Япония) с использованием реагентов фирмы «Roche Diagnostics» (Германия). Состояние системы фибринолиза исследовали путём определения суммарной фибринолитической активности крови по методу М.А. Котовщиковой и Б.И. Кузника (1962) в модификации Е.П. Иванова (1983). Уровень антигена и показатель активности тканевого активатора плазминогена (ТАП) определяли иммуноферментным методом ELISA Actibind t-PA с использованием набора реактивов фирмы «Technoclone» (Австрия). Содержание D-димеров определяли методом латексной агглютинации с использованием моноклональных антител фирмы «Dade Behring» (Германия). Исследование проводили при поступлении до начала стандартной медикаментозной терапии и на момент выписки из клиники. Уровень антигена и показатель активности ТАП определяли однократно при поступлении в стационар. Статистическую обработку данных проводили с использованием интегрированного пакета Statistica 8 for Windows фирмы «StatSoft». Сравнительные оценки показателей независимых выборок - контрольной группы и групп пациентов различных периодов - проводили с помощью рангового дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса, с расчётом критерия Н и уровня его статистической значимости (р). Значимость различий зависимых выборок (показатели до и после лечения) оценивали с использованием парного критерия Т Уилкоксона. При изучении состояния антикоагулянтной и фибринолитических систем гемостаза у пациентов всех трёх подгрупп выявлены различия показателей с контролем. Более значимые изменения происходили в раннем восстановительном периоде ГИ. Так, при исследовании основного естественного антикоагулянта антитромбина III установлено статистически значимое его снижение у пациентов первой подгруппы до 85,50% [75, 0-92, 0] (p=0,001842) при контрольных значениях 96,0% [87, 0-98, 0]. При определении суммарной фибринолитической активности было выявлено статистически значимое снижение данного показателя до 12,50% [10, 0-15, 0] (p=0,047226), что свидетельствовало о дисбалансе анти- и прокоагуляционных механизмов. Указанные изменения у пациентов первой подгруппы происходили на фоне увеличения уровня D-димеров (конечных продуктов деградации поперечно сшитого фибрина плазмином), являющихся высокоинформативным маркёром активации внутрисосудистого свёртывания крови и фибринолиза. Концентрация D-димеров превышала нормальные значения на 20% и составила 0,6 г/л [0, 3; 1, 2] (p=0,000000) при контроле 0,2 г/л [0, 2-0, 2]. У пациентов второй группы (поздний восстановительный период ГИ) концентрация антитромбина III была статистически значимо снижена по сравнению с контрольными значениями до 86,50% [74, 5-92, 0] (p=0,022450). Обнаружена тенденция к снижению фибринолитической активности до 13,0% [10, 0-15, 5] при контроле 15,0% [14, 0-16, 0], но значимых различий в сравнении с показателями контрольной группы не получено. Анализ результатов содержания D-димеров показал, что их уровень в плазме крови значительно превышал контрольные значения и у пациентов второй подгруппы и составил 0,35 г/л [0, 20-1, 0] (p=0,000003). Изучение показателей антикоагулянтной и фибринолитической систем крови у больных третьей подгруппы в резидуальном периоде заболевания существенных различий не выявило. Можно лишь указать на статистически значимый, как и у пациентов первой и второй подгрупп, более высокий уровень содержания D-димеров, составившего у пациентов третьей подгруппы 0,5 г/л [0, 20-0, 65] (p=0,000297). После проведённого в стационаре лечения у больных с АГ в различные периоды после перенесённого ГИ существенных отклонений изучаемых параметров от физиологической нормы системы гемостаза не обнаружено. Так, фибринолитическая активность крови у пациентов в раннем восстановительном периоде оставалась ниже нормальных значений, но с тенденцией к повышению. Статистически значимое увеличение содержания антитромбина III перед выпиской зарегистрировано у пациентов в позднем восстановительном периоде ГИ - до 91,0% [84, 0-98, 0] (p=0,006631), но при этом изменения не отличались от показателей группы контроля. В процессе лечения в стационаре отмечена тенденция к снижению концентрации D-димеров. У пациентов первой подгруппы эти значения составили 0,40 г/л [0, 20-0, 70], у обследуемых второй подгруппы - 0,20 г/л [0, 20-0, 50], третьей подгруппы - 0,20 г/л [0, 20-0, 35] при контрольных показателях 0,20 г/л [0, 20-0, 20]. Как видно из представленных данных, полной нормализации показателей на фоне проводимой терапии, тем не менее, не происходило. Изучение уровней антигена и активности ТАП установило существенные изменения со стороны данных показателей. Анализ полученных результатов в отношении всех больных с АГ вне зависимости от периода ГИ выявил снижение антигена ТАП с повышением его активности (рис. 1 и 2). Во всех трёх подгруппах значения уровня ТАП были ниже нормы (2-8 нг/мл), а активность - выше нуля (в норме равна нулю). В ходе проведённого сравнения параметров фибринолитического звена гемостаза между тремя подгруппами обнаружены статистически значимые различия со стороны показателей фибринолитической активности и уровня антигена ТАП. Выявлено статистически значимое снижение фибринолитической активности у пациентов с АГ в раннем (p=0,003490) и позднем (p=0,011904) восстановительных периодах ГИ по сравнению с показателями больных в резидуальном периоде. Значения фибринолитической активности в резидуальном периоде ГИ составили 17,0% [12, 5-18, 5] при контрольных показателях 15,0% [14, 0-16, 0]. Содержание антигена ТАП в крови у пациентов первой группы статистически значимо отличалось от третьей подгруппы (p=0,000712), при этом показатели активности ТАП не различались между подгруппами. Таким образом, при исследовании антикоагулянтной и фибринолитической систем крови у больных с АГ III стадии в динамике после перенесённого ГИ сохраняются нарушения в изучаемых звеньях системы гемостаза, которые были установлены другими исследователями в остром периоде ГИ [3, 7, 10, 11]. Так, нами выявлены угнетение фибринолитической способности крови с развитием дисбаланса его компонентов, снижение концентрации и активности антитромбина III, активация маркёров фибринобразования. При этом наиболее чётко изменения прослеживаются у пациентов в раннем и позднем восстановительном периоде после перенесённого мозгового инсульта. В наблюдениях со сроком более года с момента ГИ можно отметить тенденцию к нормализации данных показателей. Повышенное содержание в крови маркёра активации свёртывания крови D-димера у обследованных больных указывает на гемостатическую активацию внутрисосудистого свёртывания крови во всех периодах заболевания. ТАП - белок, воспроизводимый и постоянно секретируемый эндотелием сосудов, который обеспечивает прямую локальную тромболитическую активность в отношении образовавшегося тромба [8, 15]. Наблюдаемое в нашем исследовании снижение величины антигена ТАП с повышением его активаторной активности, вероятно, свидетельствует об истощении фибринолитических резервов сосудистой стенки у всех обследуемых пациентов на фоне высокой активности, вызванной наличием тромбинемии, которая ведёт к развитию эндотелиальной дисфункции. Нарастание эндотелиальной дисфункции у больных в резидуальном периоде ГИ, по-видимому, указывает на существенное ухудшение функциональной активности сосудистой стенки на фоне длительной АГ в более отдалённый период заболевания, что следует учитывать при назначении терапии. ВЫВОД Установленные нарушения в виде снижения антикоагулянтной способности крови, изменения содержания D-димеров в сторону его повышения происходят на фоне истощения фибринолиза и свидетельствуют о процессах активации внутрисосудистого свёртывания крови у обследованных нами больных, что увеличивает риск развития повторных серьёзных сосудистых осложнений. Рис. 1. Уровень антигена тканевого активатора плазминогена у больных с артериальной гипертензией в различные периоды после геморрагического инсульта; 1-й период - ранний восстановительный (от 1 до 6 мес); 2-й - поздний восстановительный период (от 6 мес до 1 года); 3-й - резидуальный период (более 1 года после перенесённого геморрагического инсульта). Рис. 2. Активность тканевого активатора плазминогена у больных с артериальной гипертензией в различные периоды геморрагического инсульта.

About the authors

G Kh Mirsaeva

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

R A Khakimova

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Email: reggibdd@mail.ru

References

Supplementary files