Role of genetic factors in the development of congestive heart failure

Full Text

В последние годы активно ведутся исследования генетической предрасположенности к хронической сердечной недостаточности (ХСН), выявлено множество полиморфизмов, претендующих на роль генетических маркёров. Изучение распространённости полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем актуально, поскольку нейроэндокринный каскад рассматривают в качестве важного аспекта формирования и прогрессирования ХСН. Ген ангиотензиногена Наиболее изучен ген ангиотензиногена (AGT - от англ. angiotensinogen), который находится в локусе q42-43 хромосомы 1 и кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы ангиотензиногена. В настоящее время описано несколько структурных полиморфизмов этого гена, среди которых физиологически значима мутация в 235-м кодоне, приводящая к замене кодируемой аминокислоты метионина на треонин (М235Т). Международный код полиморфизма - rs699. В доступной отечественной и зарубежной литературе широко представлены данные о связи полиморфизма гена AGT с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Так, при исследовании полиморфизма М235Т было обнаружено, что наличие одного или двух аллелей Т приводит к существенному повышению содержания ангиотензина II. Найдена ассоциация этого полиморфизма с артериальной гипертензией [42]. Большое количество исследований проведено по идентификации вариабельности генотипа у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и ишемической болезнью сердца (ИБС), которые можно рассматривать как предшественники ХСН. Результаты исследований отличаются противоречивостью выводов в зависимости от расовых и популяционных особенностей. Так, в работах A. Sethi и соавт. (2003) отмечена связь полиморфизма М235Т гена AGT с развитием АГ. В то же время, другие авторы не подтверждают ассоциацию полиморфизма М235Т с АГ и поражением органов-мишеней при АГ у представителей европеоидной расы [24]. Проведённый мета-анализ европейской популяции в количестве 45 267 человек показал, что содержание ангиотензиногена в плазме крови у представителей европеоидной расы выше на 11% при наличии аллеля Т в гомозиготном состоянии и на 5% - в гетерозиготном, в отличие от людей с полиморфизмом М235М. У представителей монголоидной и негроидной рас такой закономерности получено не было[42]. Роль полиморфизма М235Т как независимого фактора риска ИБС была установлена в исследованиях T. Katsuya и соавт. (1995) у пациентов с генотипом ТТ [30]. Было также показано, что генотип М235М имеет отрицательную корреляцию с риском развития ИБС [19]. В исследовании PROCAGENE, проведённом в странах Европы (n=619), было обнаружено больше случаев значимого атеросклероза венечных артерий сердца, чем у пациентов с генотипом ТТ [40]. O. Oliveri и соавт. установили, что гомозиготность гена AGT по аллелю Т увеличивает риск развития инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с многососудистым поражением венечных артерий [38]. В исследовании испанских учёных (n=392) продемонстрировано, что аллель М является независимым фактором риска развития ИМ в отличие от аллеля Т, который ассоциируется с ИМ только при коморбидности с АГ, курением и гиперхолестеринемией [22]. Часть исследований посвящено изучению генетических детерминант поражения органов-мишеней при АГ, ИБС, дилатационной кардиомиопатии. При анализе влияния полиморфизма гена AGT на патологию миокарда и сонных артерий результаты оказались весьма противоречивыми и существенно различались в обследованных популяциях. Так, по некоторым данным, аллель Т полиморфизма М235Т ассоциирован с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) сердца: в исследовании J. Karjalainen (1999) показана роль этого аллеля в развитии ГЛЖ у атлетов; в исследовании А. Ishanov (1997) - у больных гипертрофической кардиомиопатией [27, 33]. В работе J.R. Jeng (1999) у больных АГ с генотипом ТТ отмечен значительно больший индекс массы миокарда левого желудочка, при этом поражение сонных артерий по толщине комплекса «интима-медиа» от генотипа AGT не зависело [29]. В исследовании R. Brugada какой-либо генотип AGT не был ассоциирован с выраженностью ГЛЖ у больных гипертрофической кардиомиопатией [15]. Исследований, направленных на изучение роли гена AGT у больных с ХСН, значительно меньше, и они отличаются противоречивостью результатов. M. Goldbergova и соавт. (2003) отметили больший риск развития ХСН у лиц с генотипом МТ гена AGT [23]. M. Zakrzewski-Jakubiak и соавт. (2008) выявили, что у больных с ХСН превалирует аллель Т в гомозиготном состоянии [51]. Существует мнение и об отсутствии влияния того или иного варианта гена AGT на течение и прогноз больных с данной патологией [46]. О.А. Краснова с соавт. (2010) не выявили ассоциации полиморфизма М235Т с факторами риска развития ХСН в российской популяции. Однако было замечено, что у больных, имеющих аллель Т, ИМ развивался в более молодом возрасте. В группе пациентов с аллелем М была зарегистрирована большая степень ГЛЖ, а также выявлена корреляция летальности с наличием аллеля М [5]. Ген ангиотензин-превращающего фермента Другой достаточно изученный полиморфизм относится к гену ангиотензин-превращающего фермента (АПФ, англ. angiotensin converting enzyme - АСЕ), который расположен в 16-м интроне и заключается в отсутствии (D - от англ. deletion) либо в наличии (I - от англ. insertion) фрагмента дезоксирибонуклеиновой кислоты из 287 пар нуклеотидов - аллели I и D, генотипы II, ID, DD. Международный код полиморфизма rs4646994. В. Rigat и соавт. установили, что полиморфизм гена АСЕ влияет на содержание АПФ в крови: у носителей генотипа DD активность АПФ выше на 14-50%, чем у носителей генотипа II [39]. По мнению же С. Kramers (2001), полиморфизм гена АСЕ не влияет на риск развития сердечно-сосудистой патологии [34]. Ещё при проведении первого этапа Фрамингемского исследования была предпринята попытка изучения распространённости аллеля D у больных с АГ, однако связь была обнаружена только у мужчин [50]. Связь между аллелем D и высокой частотой АГ была установлена в китайской популяции [47]. Для людей с генотипом II признаны характерными частое бессимптомное течение АГ и более поздний возраст её клинических проявлений. Наличие аллеля D ассоциировано с более высоким уровнем артериального давления (как систолического, так и диастолического) [13]. Изучение связи полиморфизма I/D гена АСЕ с риском развития АГ у лиц русско-татарской популяции показало отсутствие ассоциации в целом, однако отмечена тенденция к увеличению частоты гомозиготного генотипа DD [10]. Изучение инсерционно-делеционного полиморфизма гена АСЕ у пациентов с ИБС позволило установить связь аллеля D и генотипа DD с предрасположенностью к фатальному ИМ, а генотипов ID и II - с благоприятным течением заболевания [6]. При остром коронарном синдроме у больных с генотипом DD интервал между первым ангинозным приступом и развитием ИМ значительно короче, чем у носителей генотипов II и ID [7]. Особый интерес, на наш взгляд, представляет изучение полиморфизма гена АСЕ в контексте формирования ГЛЖ как одного из критериев дисфункции миокарда и прогноза при сердечной недостаточности. Достаточное количество исследований посвящено поиску связи генотипа АСЕ с предрасположенностью к ГЛЖ, но их результаты весьма противоречивы и существенно различаются в отдельных популяциях [36]. Существует гипотеза о возможной роли полиморфизма гена АСЕ в обратном развитии ГЛЖ. Носители генотипа DD, возможно, имеют более стойкую, плохо подвергающуюся регрессу при лечении ГЛЖ [32]. В.А. Алмазов и соавт. (2000) не обнаружили связи генетического полиморфизма генов АСЕ и AGT с развитием ГЛЖ, но констатировали ассоциацию генотипа DD с нарушением диастолической функции миокарда левого желудочка [14]. У больных с генотипом DD наблюдалась преимущественно концентрическая ГЛЖ, в то время как при генотипе II у половины пациентов отмечена нормальная геометрия сердца [13]. Другими авторами у больных АГ с ГЛЖ была выявлена ассоциация полиморфизма I/D гена ACE с толщиной межжелудочковой перегородки, генотип II у больных с АГ встречался исключительно редко и не ассоциировался с ГЛЖ [11]. Также были выявлены гендерные различия в реализации влияния гемодинамической нагрузки на величину индекса массы миокарда левого желудочка в зависимости от генотипа. При генотипе ID ассоциации были определены преимущественно у мужчин, при генотипе DD - как у мужчин, так и у женщин [2]. У пациентов с ХСН по результатам многоцентрового контролируемого исследования ЕСТIМ (Etude Cas-Temoin de l’Infarctus du Myocarde) была установлена высокая частота генотипа DD гена АСЕ, что в последующем подтвердили и другие исследователи [41]. Полиморфизм ID гена АСЕ в ассоциации с полиморфизмом М235Т гена AGT не был связан с риском развития ХСН у пациентов с ИБС и АГ [3]. Мета-анализ 145 многоцентровых исследований с общим количеством 49 959 человек, проведённый в 1997 г. J. Steassen и соавт., показал, что риск развития ХСН у людей c генотипом DD в сравнении с ID был выше на 45% [45]. R. Butler и соавт., анализируя базу данных системы Меdlinе с 1990 по 1997 гг., показали результаты, подтверждающие влияние генотипа DD на увеличение риска формирования ХСН, но только в подгруппах пациентов без классических факторов риска ИБС [16]. С.А. Бойцов и соавт. (2003) сравнили распространённость полиморфных вариантов гена АСЕ у пациентов с ХСН на фоне ИБС с ИМ в анамнезе с частотой у людей, страдавших другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, и не выявили существенных различий [1]. Аналогичные данные были получены G.P. Candy и соавт. у пациентов с ХСН на фоне дилатационной кардиомиопатии [18]. В последние десятилетия опубликованы результаты исследований, раскрывающих связи генотипов АСЕ с эффективностью применения различных препаратов кардиологической направленности. Было показано, что носители аллеля D лучше реагируют на лечение, снижающее активность симпатической нервной системы, - терапию β-адреноблокаторами [4]. В исследовании Н.Р. Хасанова и В.Н. Ослопова у больных АГ эналаприл менее эффективно снижал систолическое артериальное давление у пациентов с генотипом DD [12]. Ген β2-адренорецептора Особое внимание привлекает полиморфизм генов, которые влияют на семейство β-адренорецепторов, в том числе ген β2-адренорецептора (ADRB2, область 5q31-q32 хромосомы 5). Существуют данные, что пять полиморфизмов данного гена (Gly16Arg, Gln27Glu, Val134Met, Thr164Ile, Ser220Cys) могут быть связаны с функциональными свойствами β-адренорецепторов. Наиболее широко изучены полиморфизмы Gly16Arg - замена нуклеотида аденина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты аргинина на глицин в белке (международный код rs1042713), и Gln27Glu - замена нуклеотида цитозина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты глутамина на глутаминовую кислоту в белке (международный код rs1042714). S.M. Wallerstedt и соавт. показали связь генотипа Gln27Glu с повышением систолического артериального давления у лиц европейской популяции [49]. Авторы подчёркивали, что возможным патогенетическим механизмом выявленной взаимосвязи могли быть быстрая десенситизация ADRB2 и сниженный вазодилататорный ответ на катехоламины у Gln27Glu-гомозигот. Сходные данные приводят и другие авторы [25, 43]. А. Busiahn и соавт. выявили на здоровых близнецах, что полиморфизмы данного гена (Arg16Gly, Gln27Glu) связаны не только с уровнем артериального давления, но и с размерами сердца [17]. P. Jaillon и T. Slimon, наблюдая в течение 3 лет за 597 больными, перенёсшими ИМ, обнаружили, что смертность у гомозиготных носителей аллелей Arg16 и Gln27 гена ADRB2 была в 5,4 раза выше, чем у геторозиготных и гомозиготных носителей Gly16 и Glu27 [28]. В исследовании 775 больных с АГ в итальянской популяции была изучена взаимосвязь между выраженностью ГЛЖ и полиморфизмом гена ADRB2 и определены генотипы трёх полиморфных маркёров этого гена: Arg16Gly, Gln27Glu и Ile164Тre. Ни один из исследованных маркёров не был связан с уровнем артериального давления. При этом носительство аллеля Glu27 ассоциировалось с увеличением риска ГЛЖ в 1,4 раза [26]. В другом исследовании, проведённом в России на 177 больных с АГ, генотипы полиморфных маркёров Arg16Gly и Gln27Glu гена ADRB2 не были ассоциированы с развитием ГЛЖ [8]. L. Covolo и соавт. изучили полиморфизмы гена ADRB2 Arg16Gly и Gln27Glu в 256 случаях сердечной недостаточности и не нашли значительной корреляции полиморфизма одного нуклеотида и ХСН [20]. С. Forleo и соавт. исследовали детерминацию гена ADRB2 у итальянцев с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. В ходе одномерного и мультивариационного анализа они обнаружили, что аллели Arg16 и Gln27 гена ADRB2 связаны с низким риском развития ХСН [21]. L.E. Wagoner и соавт. изучили переносимость физических нагрузок у пациентов с ХСН и нашли, что больные с Arg16/Glu27 обладали большей выносливостью, в то время как пациенты с Gly16/Gln27 - меньшей [48]. Авторы обратили внимание на снижение толерантности к физическим упражнениям, предшествующее декомпенсации ХСН. Было отмечено, что полиморфизмы аминокислот 16 и 27 не влияют на прогноз застойной сердечной недостаточности [37]. N. Sotoodehnia и соавт. опубликовали данные, согласно которым гомозиготные по Gln27 пациенты входили в группу повышенного риска внезапной смерти в отличие от пациентов с генотипом Arg16Gly [44]. Сравнивались результаты проспективного и популяционного исследований: риск развития внезапной сердечной смерти по гомозиготам Gln27 составил 58 и 64% соответственно. В исследовании D.М. Kayе и соавт. изучали влияние сочетанного полиморфизма генов ADRB1 (полиморфные локусы 49 и 389) и ADRB2 (Arg16Gly и Gln27Glu) у 56 пациентов европейского происхождения на развитие ХСН. Было установлено, что у людей, гомозиготных по Arg в позиции 16 гена ADRB2, высвобождение сердечного норадреналина и частота сердечных сокращений были значительно больше по сравнению с Arg/Gly и Gln/Gln [31]. Таким образом, неоднородность полученных данных предполагает существование для каждой популяции определённого набора генов-кандидатов. Значение может иметь и неоднородность самих больных с ХСН по этиологическим и клиническим характеристикам. По этой причине в настоящее время целесообразно, по-видимому, исследовать вариабельность генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на основе определённого фенотипа. Актуальным в данном контексте может быть тезис: «Если бы мы лучше оценивали фенотип, мы бы лучше распознавали гены» [35]. В заключение отметим, что на пленарном заседании II Съезда Российского общества медицинских генетиков (Курск, 2000) активно обсуждали проблему взаимоотношения «генотип-фенотип» как проблему молекулярной генетики человека, и сейчас продолжаются исследования, расширяющие понимание фенотипа за пределы маркёров определённых патофизиологических механизмов, близких к эффектам генов предрасположенности. Значимость преимущественного использования промежуточных фенотипов и классических факторов риска для улучшения прогноза риска сердечно-сосудистых событий в сравнении с использованием генетических маркёров кардиоваскулярной патологии была также недавно продемонстрирована в рамках проекта «Women`s Health Study». Было показано, что после корректировок по классическим факторам риска генетический риск не имел предсказательной ценности и не коррелировал с сердечно-сосудистым риском. Определение полиморфизма генов-кандидатов позволит выделить группы высокого риска и персонифицировать терапию у данной категории больных. Исследования относительно вклада полиморфизма генов в формирование и прогноз ХСН необходимо продолжить в сочетании с другими показателями в целях оптимизации профилактики, терапии и улучшения прогноза больных с ХСН.

About the authors

O V Bulashova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

E V Khazova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: hazova_elena@mail.ru

V N Oslopov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

References

Supplementary files