Cardiac syndrome X. the possible role of Na+-Li+-countertransport activity and other pathophysiological mechanisms in pathogenesis

Full Text

На сегодняшний день сердечно-сосудистые заболевания - ведущая причина инвалидизации и смертности взрослого населения. В последнее время в медицинской литературе всё больше внимания уделяют относительно новому патологическому состоянию - кардиальному синдрому Х (КСХ), особому варианту ишемической болезни сердца (ИБС). Единое мнение о причинах возникновения КСХ и патогенетических признаках, объединяющих пациентов, страдающих данным заболеванием, отсутствует, вследствие чего встаёт вопрос об обработке и систематизации информации относительно возможных патофизиологических предпосылок возникновения КСХ, что, несомненно, поможет найти новые подходы к его диагностике и лечению. КСХ - патологическое состояние, характеризующееся наличием признаков ишемии миокарда [типичных приступов стенокардии и депрессии сегмента ST ≥1,5 мм (0,15 мВ) продолжительностью более 1 мин, установленной при 48-часовом мониторировании электрокардиограммы] на фоне отсутствия атеросклероза коронарных артерий и спазма эпикардиальных венечных артерий при коронарографии. Для обозначения данного состояния используют русскоязычные и иноязычные термины: кардиалгический (кардиальный) синдром Х, болезнь малых сосудов, стенокардия с поражением сосудов малого диаметра, микроваскулярная болезнь, синдром Джорлина-Лайкоффа и др. Наиболее распространённым и соответствующим современному взгляду на данную проблему можно считать определение «кардиалгический синдром Х» [3]. Оно указывает на основной клинический синдром заболевания - боль в левой половине грудной клетки, а также отражает сложность понимания этиологии и патогенетических механизмов этой патологии. Часть исследователей считают, что КСХ представляет собой комбинацию нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и поражает около 20% населения развитых стран [29, 34]. Lanza и соавт. предложили переименовать КСХ в «стабильную первичную дисфункцию коронарных микрососудов» [41]. Это предложение было сделано на основании того, что нарушения в коронарной микроциркуляции являются вероятной причиной КСХ и стенокардии. Рядом исследований было показано, что у пациентов с КСХ существует патология коронарных микрососудов [22, 24, 26, 45]. При этом некоторые учёные отмечают, что расстройства болевой чувствительности также играют важную роль в определении клинического синдрома у большинства из этих пациентов [35, 36]. Микрососудистые дисфункции Основная проблема оценки коронарной микроциркуляции заключается в том, что структура и функции малых коронарных сосудов не могут быть изучены непосредственно (прямыми методами). Таким образом, попытки доказать наличие патологии коронарных микрососудов при КСХ основывались на двух видах исследований: - тех, в которых оценивали реакцию коронарного кровотока на вазоактивные раздражители или резистентность к ним венечных сосудов, зависящую от целостности микрососудов; - тех, чьей целью было непосредственное доказательство наличия ишемии миокарда. Для оценки функций коронарных микрососудов у пациентов с КСХ были использованы и вазоконстрикторы, и вазодилататоры. Исследования роли вазодилататоров выявляли роль эндотелий-независимых [45] и эндотелий-зависимых механизмов [24]. Оценка ишемии миокарда В классическом определении КСХ основным признаком ишемии миокарда служит депрессия сегмента ST при нагрузочных пробах. Кроме того, как уже упоминалось выше, у пациентов с КСХ депрессия сегмента ST может быть вызвана предсердной стимуляцией или препаратами, индуцирующими ишемию, также она может быть обнаружена с помощью 48-часового мониторирования по Холтеру. Обратимые дефекты перфузии при нагрузочной сцинтиграфии миокарда с 201Tl могут быть выявлены приблизительно у 50-90% пациентов с КСХ [49]. Некоторые авторы, однако, ставят под сомнение микрососудистое/ишемическое происхождение этих признаков, возражая, что доказательства ишемии миокарда требуют наличия более специфичных и убедительных данных, включая типичные метаболические изменения и нарушения сократимости стенки левого желудочка [15]. Исследование Buchthal и соавт. [12], оценивающее метаболизм фосфора-31 в миокарде с помощью магнитно-резонансной спектроскопии, показало типичные для ишемии метаболические изменения во время пробы на сжатие кулака (handgrip test) у 20% женщин с КСХ, такое же соотношение выявлено в группе больных ИБС. Так как использовался мягкий стрессовый фактор, а анализу подвергалась только область левой коронарной артерии и передней нисходящей артерии, можно утверждать, что доля больных с признаками ишемии миокарда могла бы быть выше, если бы нагрузка была сильнее или же другие области сердца могли быть подвергнуты анализу. Maseri и соавт. [42] правдоподобно объяснили трудности в выявлении дисфункции левого желудочка сердца, а также метаболитов, указывающих на ишемию миокарда, с помощью обычных диагностических методов, предположив, что у пациентов с КСХ очаги микрососудистой дисфункции распределены по миокарду неравномерно и далеко не диффузно. Это означает, что небольшие участки левого желудочка со сниженной функцией, как правило, перекрываются смежными зонами миокарда с нормальной или даже усиленной функцией. Аналогичным образом, метаболиты, указывающие на ишемию, высвобождаются небольшими ишемизированными участками и не могут быть обнаружены, так как их концентрация в коронарных сосудах падает после смешения крови из ишемизированных и неишемизированных участков миокарда. Эта ситуация контрастирует с таковой у пациентов с ограничивающим кровоток стенозом эпикардиальных сосудов, у которых пробы с нагрузкой вызывают ишемию обширных участков субэндокарда, что проявляется нарушением функций левого желудочка и метаболическими изменениями, характерными для ишемии. Гипотеза о том, что очаги микрососудистой патологии могут быть неравномерно распределены в миокарде пациентов с КСХ, была подтверждена в исследованиях с позитронно-эмиссионной томографией, которые показали более высокую гетерогенность коронарного кровотока между небольшими участками миокарда после введения дипиридамола пациентам с КСХ по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [27]. Механизмы микрососудистой дисфункции Было описано несколько причин, потенциально способных вызывать нарушения в коронарной микроциркуляции у пациентов с КСХ. Как уже было отмечено, традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию и сахарный диабет, вероятно, способствуют коронарной микрососудистой дисфункции, в частности путём повреждения эндотелий-зависимой вазодилатации. Кроме того, другие нарушения, способные привести к эндотелиальной дисфункции, были зарегистрированы у пациентов с КСХ, включая резистентность к инсулину [11], дефицит эстрогенов (у женщин) [46] и хроническое воспаление [38]. Также высказано предположение, что усиление адренергических влияний играет определённую роль в патогенезе КСХ, а нарушение потребления сердцем метайодобензилгуанидина, указывающее на патологию обмена норадреналина в симпатических нервных окончаниях сердца, было обнаружено у 75% пациентов [35]. Таким образом, существуют различные патофизиологические механизмы, в разной степени ответственные за развитие КСХ. Наиболее значимые из них - дисфункция эндотелия (в результате инсулинорезистентности, хронического воспаления, дефицита эстрогенов и др.) и нарушение функций гладкомышечных клеток (вследствие адренергической дисфункции, артериальной гипертензии, нарушения работы Na+-H+-обменника и др.). Дисфункция эндотелия и гладкомышечных клеток может усиливать вазоконстрикцию и ослаблять вазодилатацию (как эндотелий-зависимую, так и эндотелий-независимую), что в конечном счёте приводит к коронарной микрососудистой дисфункции, лежащей в основе патогенеза КСХ (рис. 1). Инсулинорезистентность. Связь кардиального синдрома Х и метаболического синдрома Дисфункция эндотелия - важный механизм нарушения кровотока в мелких коронарных сосудах [32]. Она вызывает генерализованные расстройства функционирования гладкомышечных структур, что подтверждается у пациентов с КСХ наличием подобных нарушений в других органах и системах [1, 4]. С дисфункцией эндотелия тесно связано такое патологическое состояние, как инсулинорезистентность - нарушение биологического действия инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях с компенсаторной гиперинсулинемией, что ведёт к нарушению всех видов обмена. На фоне гиперинсулинемии увеличивается образование эндотелием вазоконстрикторных веществ (эндотелина-1 и тромбоксана А2), снижается синтез оксида азота и простациклина, оказывающих вазодилатирующее действие [47]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия лежат в основе такого патологического состояния, как метаболический синдром. В связи с этим некоторые исследователи при изучении патогенеза КСХ отдают приоритет в нём метаболическому синдрому [5]. Нарушение восприятия внутрисердечной боли Микрососудистая дисфункция у пациентов с КСХ может вызывать повторные эпизоды снижения коронарного кровотока, что индуцирует изменения как в эфферентных, так и в афферентных нервных волокнах. Нарушение функций эфферентных адренергических волокон можно обнаружить по сниженному потреблению сердцем метайодобензилгуанидина, в то время как нарушение функций афферентных волокон способно привести к увеличению генерации и проведения болевых импульсов (повышенная чувствительность к внутрисердечной боли). В свою очередь аномальная активность адренергических волокон может влиять на функционирование микрососудов. Патогенетические механизмы, отличные от микрососудистой дисфункции, могут быть ответственными за первичные нарушения нервных волокон сердца, приводящие к той же клинической картине (рис. 2) [36]. Na+-Li+-противотранспорт в патогенезе кардиального синдрома Х Наряду с другими возможными патогенетическими механизмами КСХ весьма интересно изучение вопроса о значении увеличенной активности Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в его патогенезе. Хорошо известно, что большая скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита (более 390 мкМ Li на 1 л клеток в час) - маркёр так называемых мембранных нарушений, составляющих основу такого широко распространённого заболевания современного человека, как гипертоническая болезнь [7, 14]. В клетках при этом накапливается избыток Ca2+, и возникает (вторично по отношению к мембранным нарушениям) инсулинорезистентность. В литературе появились публикации о том, что при КСХ также обнаруживают большие величины скорости Na+-Li+-ПТ. Так, исследование А. Gaspardone и соавт. [28] показало, что скорость Na+-Li+-ПТ была значительно выше у пациентов с КСХ по сравнению с контрольной группой, при этом уровень артериального давления у них был нормальным (рис. 3). Следует отметить, что 14 из 15 обследованных пациентов с КСХ имели скорость Na+-Li+-ПТ значительно выше средних значений (+2SD) скоростей в контрольной группе (что соответствует 97,5% здоровой популяции). Также был проведён сравнительный анализ результатов, полученных в исследовании A. Gaspardone, с распределением скоростей Na+-Li+-ПТ в популяции у здоровых людей и у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, согласно данным клинического исследования M. Canessa [14] и популяционного исследования В.Н. Ослопова [6] (рис. 4). Таким образом, вполне очевидно, что у больных КСХ значение скоростей Na+-Li+-ПТ почти вдвое выше, чем у здоровых людей, и значительно выше, чем у пациентов, страдающих артериальной гипертензией. Скорость же Na+-Li+-ПТ, в свою очередь, служит маркёром активности Na+-H+-обменника in vitro. Na+-H+-обменник - наиболее важная клеточная система контроля внутриклеточного водородного показателя, играющая главную роль в регуляции гомеостаза внутриклеточной концентрации кальция. Повышенная активность Na+-H+-обменника представляет собой ключ для связывания воедино многих, явно различных частей этого интересного синдрома. Действительно, дисфункция преартериол, гиперинсулинемия и преобладание симпатической активности, обычно наблюдаемые у пациентов с КСХ, могут быть объяснены повышенной активностью Na+-H+-обменника. Стимуляция Na+-H+-обменника приводит к защелачиванию внутриклеточного пространства и повышению концентрации свободного кальция внутри клетки. Эти изменения могут вызвать повышение тонуса микрососудов и чувствительности к сосудосуживающим стимулам [28]. Следовательно, у больных с ИБС необходимо исследовать скорость Na+-Li+-ПТ, так как её высокие показатели свидетельствуют о большой вероятности наличия КСХ, при котором отсутствует поражение венечных артерий сердца. Лечение больных кардиальным синдромом Х Лечение КСХ консервативное. Сердечные факторы риска [13] у пациентов с КСХ играют значительную роль в течении заболевания, в связи с этим изменение образа жизни становится краеугольным камнем лечения. Сердечная реабилитация может быть рекомендована многим пациентам, ограничивающим физическую активность с целью минимизации проявлений заболевания. Была продемонстрирована её эффективность: повышение толерантности к физической нагрузке и облегчение симптомов заболевания [25]. Терапия статинами может быть особенно эффективной у пациентов с наличием факторов риска развития атеросклероза и/или эндотелиальной дисфункции. Целевой уровень липопротеинов низкой плотности должен быть ниже 100 мг/дл (<2,6 ммоль/л), а при наличии сопутствующих заболеваний - менее 70 мг/дл (<1,8 ммоль/л). Статины могут улучшить функции эндотелия с помощью липид-независимых механизмов (противовоспалительные и антиоксидантные свойства, способность восстанавливать оксид азота) [10, 33]. Нет клинических исследований, подтверждающих эффективность нитратов в терапии пациентов с КСХ. Наблюдения показывают, что влияние нитратов на частоту приступов стенокардии и их продолжительность у таких пациентов может быть непредсказуемым, хотя многим они приносят облегчение. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II [30] улучшают эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий за счёт увеличения доступности оксида азота [48]. Патогенетически обоснованным считают применение препаратов, вызывающих селективную блокаду рецепторов к ангиотензину II [8]. До двух третей пациентов с КСХ отмечают эффективность β-адреноблокаторов в купировании симптомов стенокардии, хотя результаты исследований варьируют [31]. β-Адреноблокаторы, в частности атенолол, уменьшают количество и тяжесть приступов стенокардии, улучшают функциональный статус пациентов с КСХ [37]. β-Адреноблокаторы нового поколения с α-блокирующими свойствами (карведилол) имеют преимущества, так как монотерапия β-адреноблокаторами может только ухудшить симптомы у меньшей части пациентов со спазмом коронарных сосудов [9]. L-аргинин - предшественник оксида азота, и его использование (2 г 3 раза в день) в течение 4 нед привело к улучшению эндотелиальной функции и облегчению симптомов стенокардии у пациентов с КСХ [44]. Однако следует проявлять осторожность, так как L-аргинин ухудшил результаты терапии пациентов, перенёсших инфаркт миокарда, в клиническом исследовании [23]. Эффективность использования блокаторов кальциевых каналов для контроля КСХ ещё не подкреплена доказательствами. Lanza и соавт. проводили сравнение амлодипина, атенолола и нитратов в рандомизированном контролируемом исследовании и показали, что атенолол был наиболее эффективным в лечении пациентов с КСХ [37]. Ранолазин служит антиангинальным агентом, снижающим перегрузку кальцием в ишемизированных миоцитах за счёт ингибирования медленных натриевых каналов [18]. Последнее пилотное рандомизированное исследование больных КСХ продемонстрировало его эффективность в отношении стенокардии [43]. Активаторы АТФ-зависимых калиевых каналов (никорандил) [20], ингибитор Rho-киназы (фасудил) [50] и препараты других фармакологических групп оказывают некоторые положительные эффекты при КСХ. Низкие дозы трициклических препаратов (имипрамин, амитриптилин) [16] улучшают состояние пациентов с нарушением восприятия внутрисердечной боли, оказывая влияние на модуляцию поглощения норадреналина. Было показано, что немедикаментозное лечение, включающее трансцендентальную медитацию [21], чрескожную электрическую стимуляцию нервов [19] и стимуляцию спинного мозга [39], имеет различную эффективность в этой группе пациентов. Отечественные учёные [2] предлагают следующую последовательность назначения лекарственной терапии пациентам с КСХ. Приблизительно у половины больных эффективны нитраты, поэтому терапию целесообразно начинать с этой группы. При неэффективности лечения можно добавить антагонисты кальция или β-адреноблокаторы. Также следует назначить ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и статины. У некоторых больных эффективен триметазидин (предуктал МВ). Для достижения стойкого терапевтического эффекта у больных КСХ необходим комплексный подход, предполагающий аналгезию с применением имипрамина, психотерапию, методы электростимуляции и дозированные физические тренировки. Таким образом, КСХ на данный момент является малоизученным состоянием, и он недостаточно знаком практическим врачам. Изучение пациентов с КСХ способно внести вклад в понимание патофизиологии коронарной микроциркуляции и сердечной боли [17]. Следует полагать, что у пациентов с клиническими и электрокардиографическими проявлениями ИБС достаточно часто не выявляют КСХ в связи с тем, что не всем пациентам с ИБС проводят коронарографию. Можно заключить, что у больных ИБС необходимо исследовать скорость Na+-Li+-ПТ, так как её высокие показатели свидетельствуют о большой вероятности КСХ. Коронарография у таких больных, скорее всего, не обнаружит поражения венечных сосудов, что необходимо принимать во внимание при планировании проведения коронарографии. Рис. 1. Схема основных патогенетических механизмов и функциональных нарушений, вариабельно способствующих микрососудистой дисфункции у пациентов с кардиальным синдромом Х (адаптировано из [40]). Ослопов_1.tif Рис. 2. Возможные отношения между микрососудистой дисфункцией и патологией нервных волокон сердца у больных с кардиальным синдромом Х (адаптировано из [40]). МИБГ - метайодобензилгуанидин. Рис. 3. Активность Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в эритроцитах пациентов с кардиальным синдромом Х и в контрольной группе (адаптировано из [28]). Ослопов_2.tif Ослопов_3.tif Рис. 4. Сопоставление величин скорости Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в эритроцитах у больных с кардиальным синдромом Х, артериальной гипертензией (АГ) и людей с нормальным артериальным давлением (NАД) (адаптировано из [6, 14, 28]). Ослопов_4.tif

About the authors

V N Oslopov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Y V Oslopova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

D V Borisov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: dan-cer@inbox.ru

References

Supplementary files