Diagnostic value of natriuretic peptides in pediatrics

Full Text

Натрийуретические пептиды (NP - от англ. Natriuretic Peptide) - семейство структурно и функционально родственных соединений, которые секретируются кардиомиоцитами и играют важную роль в регулировании внутрисосудистого объёма крови и сосудистого тонуса [31]. Впервые предположение об эндокринной функции сердца было высказано в середине прошлого века, когда обнаружили, что введение экстракта миоцитов предсердий крысам приводит к натрийурезу и диурезу. Данное активное вещество было выделено в чистом виде и названо предсердным NP (ANP) [2, 9]. Позже были идентифицированы и другие гормоны этой группы: NP типа В (BNP) и типа С (СNP) [39]. Мозговой NP (BNP), несмотря на тот факт, что синтезируется клетками сердца, сохраняет своё историческое название, так как впервые был выделен из мозга свиньи. Ведущим стимулом к выделению NP кардиомиоцитами служит повышение растяжимости отдельных участков миокарда, в том числе и из-за возрастания давления в камерах сердца - региональное или глобальное нарушение систолической или диастолической функции левого желудочка [26]. Кроме того, синтез NP может усиливаться при ишемии миокарда, тахикардии, под влиянием глюкокортикоидных и тиреоидных гормонов. Являясь естественными антагонистами ренин-ангиотензиновой и симпатико-адреналовой систем, альдостерона и вазопрессина, NP повышают диурез, выделение с мочой натрия, снижают артериальное давление, усиливают проницаемость вен и перемещение жидкой части плазмы во внесосудистое пространство (снижение преднагрузки), уменьшают тонус симпатической нервной системы (снижение постнагрузки), подавляют секрецию ренина и альдостерона, тормозят рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов. Наибольший клинический интерес представляет BNP. Он синтезируется в кардиомиоцитах в виде пептида-предшественника (proBNP), который затем расщепляется на активный гормон, собственно BNP, и неактивный N-терминальный фрагмент (NT-proBNP) [17]. На практике в основном используют лабораторное определение содержания NT-proBNP и BNP. Определение количества NP широко применяют в качестве скрининговых тестов для выявления ранних стадий хронической сердечной недостаточности (ХСН) и пациентов с дисфункцией левого желудочка, стратификации риска ХСН, прогноза течения ХСН, оценки эффективности терапии. В настоящее время надёжно и строго доказательно обосновано, что выявление повышенных концентраций NP свидетельствует о наличии у пациента дисфункции миокарда - сердечной недостаточности [1]. Определение NP включено Европейским обществом кардиологов в список необходимых обследований больных с ХСН [15]. Работы, посвящённые изучению NP в педиатрической практике, встречаются в зарубежной литературе достаточно редко, в отечественной литературе они единичные. В настоящее время установлена возрастная динамика содержания NP в плазме крови. В исследовании A. Nir и соавт. изучали уровень NT-proBNP у 690 здоровых детей с рождения до 18 лет. Его концентрация бывает максимальной сразу после рождения, составляя в среднем 3183 пг/мл, что отражает физиологический переход от фетального типа кровообращения к взрослому, сопровождается увеличением лёгочного кровотока и повышением периферического сосудистого сопротивления. С 3-4-го дня жизни содержание NT-proBNP начинает снижаться, к концу 2-й недели жизни достигая в среднем 2210 пг/мл. Затем снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови происходит постепенно, составляя к 1 году 141 пг/мл, к 2 годам - 126 пг/мл, к 6 годам - 70 пг/мл, к 14 годам - 52 пг/мл [28]. Таким образом, к подростковому возрасту NT-proBNP устанавливается на таком же уровне, что и взрослых, а после 45 лет концентрация его начинает увеличиваться [18]. Наиболее широкое применение нашли NP в детской кардиологии - при изучении различных форм кардиомиопатий у детей. Исследования, проведённые у пациентов с дилатационной кардиомиопатией, продемонстрировали, что уровень NT-proBNP прямо коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности, размерами левого желудочка и имеет обратную корреляцию с функцией левого желудочка [29]. Для детей с дилатационой кардиомиопатией BNP и NT-proBNP играют роль значимого предиктора летальности, госпитализации и внесения в лист ожидания для трансплантации сердца. Так, при концентрации его выше 300 пг/мл (BNP) и 1000 пг/мл (NT-proBNP) риск неблагоприятных исходов существенно выше [32, 34]. Другая форма кардиомиопатии, гипертрофическая, характеризуется утолщением стенок желудочков, развитием диастолической сердечной недостаточности, сопровождается обструкцией выводного отдела левого желудочка и угрожающими жизни аритмиями. Показано, что у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией содержание NT-proBNP статистически значимо выше и составляет в среднем 909 пг/мл (у здоровых людей 40,7 пг/мл). Отмечена его прямая корреляция с такими эхографическими параметрами, как толщина миокарда желудочков и размеры левого предсердия, а также с функциональными классами сердечной недостаточности по Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [5]. У детей старше 4-5 лет одна из ведущих причин сердечной недостаточности - воспалительные заболевания миокарда. Частота неревматических кардитов в популяции точно неизвестна, так как не все случаи диагностируют. Кроме выявления острого миокардита, большое значение имеет определение остаточной дисфункции левого желудочка после перенесённого миокардита. В работе N. Nasser и соавт. исследована группа детей, перенёсших острый миокардит. У части пациентов сохранялись эхографические признаки дисфункции желудочка, другие были выписаны с выздоровлением и имели нормальные функциональные показатели. У всех выздоровевших и у группы здоровых детей уровень NT-proBNP не различался, составляя в среднем 122 пг/мл. У пациентов с признаками продолжающегося поражения сердца он был резко повышен и составлял в среднем 3154 пг/мл. Из этих наблюдений ясно, что NT-proBNP можно использовать для диагностики остаточных изменений после перенесённого миокардита, прогнозирования риска развития необратимого поражения сердца и дебюта кардиомиопатии на фоне миокардита [27]. Перспективным также представляется использование NP при системных заболеваниях у детей. Болезнь Кавасаки - системный васкулит, поражающий в основном детей до 5 лет. Это заболевание в настоящее время является одной из ведущих причин формирования приобретённой патологии сердца и сосудов в связи с тяжелыми осложнениями со стороны миокарда и венечных артерий сердца. NP помогают диагностировать острую фазу заболевания, особенно при неполной или атипичной форме, и начать своевременную терапию, что позволяет снизить риск кардиоваскулярных осложнений до 3-5% [8, 44]. Кроме того, NP используют для прогнозирования формирования поражений венечных артерий, контроля эффективности проводимой терапии и выявления рефрактерных форм болезни Кавасаки. Так, в исследовании K. Kaneko и соавт. установлен расчётный положительный уровень NT-proBNP для выявления пациентов с формированием стенозов и аневризм венечных артерий, составивший 1000 пг/мл [3, 19]. Другая обширная область применения диагностических возможностей NP - кардиохирургия. К примеру, при врождённых пороках сердца, сопровождающихся перегрузкой малого круга кровообращения, содержание NP отражает размер шунта, степень лёгочной гипертензии, изменения сосудов лёгочного русла, сократительную способность миокарда желудочков [21, 35, 43]. При обструктивных поражениях сердца NP отражают степень гипертрофии миокарда, систолическую и диастолическую дисфункцию [42]. При некоторых сложных врождённых пороках сердца с синдромом единого желудочка возникают трудности при клинической и эхографической оценке миокардиальной дисфункции. NP служит «золотым стандартом» для этой непростой категории больных при определении сердечной недостаточности [37]. При «бледной» форме тетрады Фалло уровень NT-proBNP не повышен, при «цианотической» форме и появлении одышечно-цианотичных приступов количество этого биологического маркёра повышается, отражая тем самым поражение миокарда вследствие хронической артериальной гипоксемии и бивентрикулярную дисфункцию сердца [41]. Уровень NP у детей с врождёнными пороками сердца до хирургического вмешательства - фактор прогноза послеоперационного течения, он прямо коррелирует с такими характеристиками, как длительность нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии, длительность госпитализации, время искусственного кровообращения и пережатия аорты, дозы инотропной поддержки, длительность искусственной вентиляции лёгких [14]. Послеоперационное определение количества NP используют для оценки эффективности хирургического вмешательства, анализа резидуальных состояний и осложнений [10, 29]. С помощью NP проводят функциональную оценку трансплантированного сердца и скрининг его отторжения при пересадке [20]. Особый интерес вызывает исследование NP в неонатальном периоде, диагностическое значение имеет забор крови на NT-proBNP на 4-е сутки жизни. Исследования, посвящённые изучению персистирующего фетального кровообращения новорождённых, показали, что тест на NP можно использовать для его быстрого выявления (особенно в при невозможности проведения эхокардиографии), дифференциальной диагностики от других форм дыхательной недостаточности, а также контроля эффективности терапии [12, 33]. Отмечено также, что сохраняющаяся повышенная концентрация NP на 4-й день жизни может указывать на тяжёлое гипоксическое поражение миокарда, фиброэластоз левого желудочка или врождённый порок сердца, что диктует необходимость дополнительного обследования сердечно-сосудистой системы (эхокардиография, электрокардиография) и соответствующих лечебных мероприятий [23, 25]. Актуальная проблема неонатологии, особенно у новорождённых с низкой и экстремально низкой массой тела, - функционирующий открытый артериальный проток (ОАП), который значительно увеличивает риск внутрижелудочкового кровоизлияния, некротического энтероколита и формирования бронхолёгочной дисплазии. Определение гемодинамической значимости ОАП представляет сложности, так как эхографические критерии и размер не всегда коррелируют со степенью шунтирования. Исследования S. Buddhe и соавт. показали, что при концентрации NT-proBNP свыше 5900 пг/мл можно диагностировать гемодинамически значимый ОАП у недоношенного новорождённого. Определение содержания NT-proBNP используют для оценки клинического течения ОАП, контроля над консервативным лечением и определения показаний к оперативному вмешательству. Выявлено, что повышение уровня NP - независимый прогностический фактор летальности у недоношенных новорождённых с ОАП [6, 11, 13, 40]. В последние годы внимание врачей разных специальностей приковано к проблеме лёгочной гипертензии у детей. Повышение давления в системе лёгочной артерии может быть идиопатическим или сопровождать такие заболевания, как врождённые пороки сердца, болезни лёгких, портальная гипертензия, системные заболевания соединительной ткани и др. Лёгочная гипертензия у детей отличается агрессивным течением и сопровождается высокой летальностью, несмотря на современные медикаментозные подходы к её лечению. Исследования, проведённые у детей с лёгочной гипертензией, показали высокую предсказательную способность теста на BNP. Так, значения выше 130 пг/мл ассоциированы с высоким риском летальности и необходимости трансплантации лёгких. Кроме того, уровень BNP коррелирует с функциональными классами лёгочной гипертензии, эхокардиографическими параметрами правого желудочка, давлением в лёгочной артерии и сосудистым сопротивлением лёгких [4, 22]. Достоверно известно, что у взрослых пациентов определение NP служит чувствительным и специфичным методом для дифференциальной диагностики сердечной и лёгочной одышки. Диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей также представляет большие трудности, поскольку она проявляется симптомами, сходными с другими заболеваниями, в том числе бронхиолитом, пневмонией, сепсисом. В работе O. Kevin и соавт. проведено исследование детей, поступающих в отделение реанимации с остро возникшей одышкой. В исследовании было показано, что повышение уровня NT-proBNP обычно свидетельствует о кардиальном генезе её возникновения. В группе детей с одышкой, развившейся в связи с декомпенсацией врождённого порока сердца, кардиомиопатии, кардита и лёгочной гипертензии, концентрация NT-proBNP была значительно выше (в среднем 18 452 пг/мл), чем в группе детей с заболеваниями лёгочной системы (в среднем 311 пг/мл). Таким образом, содержание NP служит достоверным критерием патологии сердечно-сосудистой системы, который можно использовать для экстренной диагностики у детей, находящихся в критическом состоянии [7, 36]. Важно также отметить, что компенсация сердечной недостаточности и купирование одышки сопровождались значимым снижением уровня NP, при этом стойкое его повышение было неблагоприятным прогностическим признаком [16]. Хочется также обратить внимание на междисциплинарную проблему детской онкогематологии и кардиологии - поражение сердечной мышцы при химиотерапии. Доксорубициновая кардиомиопатия является дозозависимой, необратимой и характеризуется неблагоприятным прогнозом для жизни. Для раннего выявления дисфункции сердца пациентам, получающим цитостатическую терапию, регулярно проводят мониторирование сердечно-сосудистой системы с помощью электрокардиографии и эхокардиографии. Исследования H. Wasana и соавт. выявили достоверную связь между ранними эхографическими проявлениями диастолической дисфункции сердца, концентрацией доксорубицина и содержанием NP в сыворотке крови. Определение концентрации NT-proBNP рекомендовано в качестве простого и практичного метода для раннего выявления поражений миокарда у пациентов, получающих терапию доксорубицином [24, 38]. Таким образом, NP зарекомендовали себя надёжными лабораторными маркёрами для ранней диагностики, оценки тяжести и прогноза дальнейшего течения сердечной недостаточности, обусловленной врождёнными пороками сердца, воспалительными заболеваниями миокарда, дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиями, лёгочной гипертензией. Динамическое исследование сывороточного уровня NP можно использовать для подбора и мониторирования эффективности проводимой терапии, а также стратификации риска неблагоприятного исхода данных заболеваний. Определение содержания NP применяют для дифференциальной диагностики одышки лёгочного и сердечного происхождения, оценки кардиотоксического действия цитостатиков. Широкое изучение NP в неонатологии создаёт предпосылки к внедрению определения их концентрации в качестве скрининговых тестов для диагностики патологических состояний периода новорождённости. В интересах практического здравоохранения вышесказанное позволяет рекомендовать исследование NP у детей в повседневной клинической практике детских кардиологов и кардиохирургов, педиатров и неонатологов, реаниматологов и онкогематологов.

About the authors

V T Saidova

Children’s Republican Clinical Hospital, Kazan, Russia

Email: saidovavenera@gmail.com

References

Supplementary files