Complex analysis of coagulation tests in patients undergoing the combination of hemostatic and antithrombotic therapy following large joint arthroplasty

L S Golovko; Головко Лилия Сергеевна; A V Safronenko; Сафроненко Андрей Владимирович; E V Gantsgorn; Ганцгорн Елена Владимировна; N V Sukhorukova; Сухорукова Наталья Владимировна; Y S Maklyakov; Макляков Юрий Степанович

doi:10.17816/KMJ2020-489

Комплексный анализ показателей гемостазиограммы на фоне сочетанной гемостатической и антитромботической терапии после эндопротезирования крупных суставов

Авторы: Головко Л.С.¹, Сафроненко А.В.¹, Ганцгорн Е.В.¹, Сухорукова Н.В.¹, Макляков Ю.С.¹
Учреждения:
1. Ростовский государственный медицинский университет
Выпуск: Том 101, № 4 (2020)
Страницы: 489-500
Раздел: Теоретическая и клиническая медицина
Статья получена: 27.02.2020
Статья одобрена: 22.07.2020
Статья опубликована: 12.08.2020
URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/21238
DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2020-489
ID: 21238

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Оценка динамики параметров коагуляционного гемостаза и влияния его исходных показателей на развитие послеоперационных тромбогеморрагических осложнений среди пациентов мужского и женского пола, подвергшихся эндопротезированию крупных суставов и получавших совместную терапию гемостатиками и антикоагулянтами.

Методы. Посредством ретроспективного анализа историй болезни пациентов (n=253) с выполненным эндопротезированием были выделены две группы по временному интервалу между назначением гемостатической и антикоагуляционной терапией. Первая группа (57,31%) — n=145 (112 женщин и 33 мужчины), временной интервал ≤17 ч, вторая группа (42,68%) — n=108 (78 женщин и 30 мужчин), временной интервал 18–24 ч. У больных анализировали динамику показателей гемостазиограммы и оценивали влияние их исходного значения на риск развития послеоперационных тромбозов или кровотечений.

Результаты. Тромбогеморрагические осложнения зарегистрированы у 27 (10,67%) пациентов, из них 22 (81,48%) — в первой группе. Тромбозы в первой группе развились в схемах с транексамовой кислотой (p=0,038), и их частота была в 2,2 раза выше, чем во второй группе (p=0,023). В первой группе у женщин риск тромбозов повышал исходно низкий уровень международного нормализованного отношения (относительный риск 13,333, p=0,00032) и активированного частичного тромбопластинового времени (относительный риск 5,8, p=0,037). Риск кровотечений в первой группе среди мужчин и женщин увеличивался при повышенном дооперационном уровне активированного частичного тромбопластинового времени (относительный риск 18, p=0,0012 и относительный риск 28, p=0,00022 соответственно), а отдельно для женщин — при сниженном содержании фибриногена (относительный риск 23,25, p=0,00065) и тромбоцитов (относительный риск 10,2, p=0,038).

Вывод. Для минимизации риска развития тромбозов и кровотечений после эндопротезирования, особенно у пациентов с исходными отклонениями гемостазиологических показателей от нормы и, в частности, при использовании транексамовой кислоты как гемостатика, рекомендовано соблюдать временной интервал между гемостатической и антикоагулянтной фармакотерапией не менее 18 ч.

Ключевые слова

тромбоз, кровотечение, эндопротезирование, коагулограмма, временной интервал, антикоагулянты, гемостатические средства

Полный текст

Актуальность. В настоящее время как в зарубежных странах, так и в России отмечают рост количества операций по тотальному эндопротезированию коленных и тазобедренных суставов. К примеру, в Австрии, с 2009 г. зарегистрирован рост числа операций по замене тазобедренного сустава на 14%, коленного сустава — на 13%, в 2015 г. их общее количество достигло 18 тыс. и 17 тыс. соответственно [1]. В 2014 г. в США было проведено около 300 тыс. артропластик тазобедренного сустава. Ожидают, что к 2030 г. число таких операций на тазобедренном суставе достигнет 4,4 млн [2], а на коленном — 3,5 млн [3]. Подобную тенденцию можно отметить и в России. Так, в 2012 г. было проведено 72 тыс. эндопротезирований крупных суставов нижних конечностей, а в 2014 г. — уже 100 тыс. [4].

Среди возможных послеоперационных осложнений следует отметить нестабильность компонентов эндопротеза, развивающуюся в 25–60% случаев в первые годы после операции; инфекционные осложнения, встречающиеся в 3–4% случаев по данным зарубежных авторов, а по данным российской медицинской статистики — у 5–6% больных [5].

Отдельного внимания заслуживают тромботические осложнение: тромбоз глубоких вен голени развивается в 4,3–60% случаев, проксимальный тромбоз — в 18–36%, а тромбоэмболия лёгочной артерии — в 0,9–28% случаев, причём в 0,1–2% из них приводит к летальному исходу [6, 7]. Для профилактики тромботических состояний широко применяют антикоагулянты [8].

Кроме этого, тотальное эндопротезирование крупных суставов может осложниться кровотечениями различной степени тяжести, причём объём кровопотери может достигать 20–40% объёма циркулирующей крови. Для фармакологической коррекции геморрагических осложнений пациенту показано назначение гемостатических лекарственных средств (ЛС) [9].

Вопросы взаимодействия ЛС традиционно остаются наиболее сложными и дискутабельными проблемами фармакологии. Случаи применения гемостатических и антикоагулянтных ЛС, учитывая разнонаправленность их основного действия, — яркий тому пример. В свете этого при необходимости фармакотерапии с использованием данных групп ЛС крайне важно учитывать многие факторы.

Во-первых, это особенности фармакокинетики применяемых ЛС и, в частности, важнейшие её параметры — период полувыведения и связанная с ним продолжительность действия. Не менее значимые факторы — индивидуальные особенности пациентов: фоновые показатели коагулограммы, хронические заболевания (например, наличие почечной патологии, так как выведение обеих групп ЛС осуществляется в основном через почки [6, 10]) и др.

Особого внимания в данном аспекте заслуживает транексамовая кислота и её взаимодействие с различными антикоагулянтными ЛС, так как среди гемостатических ЛС именно её назначают наиболее часто [11, 12]. Необходимо отметить, что её антифибринолитическая активность, в соответствии с данными регистра ЛС, может сохраняться в разных тканях в течение 17 ч [13].

В современном научном сообществе вопросу сочетанного применения антифибринолитической и антикоагуляционной терапии уделено недостаточно внимания. В некоторых работах демонстрируется эффективность применяемой терапии, но не раскрывается её безопасность [14]. В другой работе, раскрывающей аспекты совместного применения ЛС, частота послеоперационных осложнений была выше в группе, получавшей транексамовую кислоту. Несмотря на то обстоятельство, что разница в частоте осложнений между группами не была значимой, авторы указывают на некоторые ограничения в их работе [15].

Часть исследователей сообщают, что совместная терапия гемостатиками и антикоагулянтами не несёт повышенного риска тромбогеморрагических осложнений [16, 17]. Тем не менее, отсутствие в российских клинических рекомендациях указаний по тактике ведения подобных пациентов [18, 19] и недостаточное раскрытие этой темы в научном сообществе обусловливает потребность в дальнейшем рассмотрении аспектов сочетанного применения гемостатической и антикоагулянтной терапии.

Недостаточный учёт особенностей взаимодействия ЛС гемостатического и антикоагулянтного профилей активности, а также факторов, влияющих на это взаимодействие, может, с одной стороны, обусловить недостаточную фармакологическую эффективность проводимой терапии, а с другой — привести к развитию таких угрожающих жизни нежелательных эффектов, как тромбозы и кровотечения. Для выявления состояний высокого риска развития тромботических и геморрагических осложнений, безусловно, большое значение имеет динамический мониторинг гемостазиологических показателей.

Цель исследования — оценка динамики параметров коагуляционного гемостаза и влияния его исходных показателей на развитие послеоперационных тромбогеморрагических осложнений у пациентов мужского и женского пола, подвергшихся эндопротезированию крупных суставов и получавших совместную терапию гемостатиками и антикоагулянтами.

Материал и методы исследования. Исследование проведено на основе ретроспективного анализа 253 историй болезни пациентов, находившихся на стационарном лечении в травматолого-ортопедическом отделении клиники Ростовского государственного медицинского университета в период 2017–2019 гг. В исследование были включены пациенты, подвергшиеся операции по замене коленного или тазобедренного сустава и получавшие совместную терапию гемостатиками и антикоагулянтами.

В большинстве случаев гемостатик назначали однократно. В случае использования двух ЛС гемостатического профиля активности первый применяли интраоперационно, а второй назначали в течение первых суток после операции. Антикоагулянтную терапию начинали на следующее утро после операции и продолжали весь срок до окончания стационарного лечения. В качестве первого антикоагулянта большинству пациентов назначали либо низкомолекулярный, либо нефракционированный гепарин, а, начиная с 4–5-х суток после операции, части пациентов назначали новые пероральные антикоагулянты (дабигатрана этексилат, ривароксабан).

В ходе исследования было выделено две группы по временному интервалу (ВИ) между назначением гемостатической и антикоагуляционной терапии. Первую группу составили 145 пациентов с ВИ ≤17 ч: женщин 112 (77,24%), средний возраст 64,32±10,22 года; мужчин 33 (22,76%), средний возраст 63,35±9,21 года. Во вторую группу были включены 108 больных с ВИ 18–24 ч: 78 (72,22%) женщин, средний возраст 66,36±10,43 года; 30 (27,78%) мужчин, средний возраст 62±13,34 года. Сроки госпитализации в первой группе у мужчин составили 11,87±4,13 сут, у женщин — 11,37±3,88 сут. Длительность нахождения пациентов в стационаре во второй группе у мужчин и женщин составила 11,63±2,71 и 11,55±3,1 сут соответственно.

Исследование коагуляционного гемостаза включало анализ следующих параметров:
1) активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ);
2) протромбиновое время (ПВ);
3) концентрация фибриногена (Фг);
4) международное нормализованное отношение (МНО);
5) количество тромбоцитов (Тц).

Референсные значения (норма): АЧТВ 22,5–35,5 с, ПВ 11–15 с, Фг — 2,7–4,013 г/л, МНО 0,82–1,11 усл.ед., Тц 180–320×10⁹.

Мониторинг соответствующих показателей проводили до операции, на 1-е и 2-е сутки после операции и при выписке.

Исследуемые группы пациентов были однородны и сравнимы по количеству больных и их возрасту: M₁±m₁ 64,099±9,959, M₂±m₂ 65,155±11,351 (р=0,542). По исходным гемостазиологическим показателям статистически значимых различий также не было, что подтверждают данные, представленные в табл. 1–4, где в строках «До операции» приведены средние значения, стандартное отклонение и медиана по анализируемым параметрам коагулограммы пациентов обеих групп.

Таблица 1. Динамика показателей коагулограммы у женщин первой группы

Показатель		Тц	МНО	АЧТВ	ПВ	Фг
До операции	N	88 (78,57)	90 (80,36)	95 (84,82)	72 (64,29)	52 (46,43)
	<N	10 (89,3)	0	13 (11,61)	7 (6,25)	4 (3,57)
	>N	14 (12,5)	22 (19,64)	4 (3,57)	33 (29,46)	56 (50)
	M±m	245,33±55,06	1,08±0,11	26,12±4,21	14,55±1,88	4,28±1,19
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	232 (210–267)	1,05 (1–1,18)	25,5 (23–29,2)	14 (12,7–15,49)	4,2 (3,5–5,3)
1-е сутки после операции	N	70 (62,5)	43 (38,39)	80 (71,43)	75 (66,96)	40 (35,71)
	<N	41 (36,61)	0	26 (23,21)	6 (5,36)	3 (2,68)
	>N	1 (0,89)	69 (61,61)	6 (5,36)	31 (27, 68)	69 (61,61)
	M±m	187,11±58,01	1,22±0,13* (р=0,001)	26,85±8,56	6,59±1,54* (р=0,001)	4,52±1,07
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	185 (164–210)	1,22 (1,14–1,29)	25 (23–27,2)	13,9 (13–16)	4,4 (3,5–5,3)
2-е сутки после операции	N	75 (66,96)	23 (20,54)	75 (66,96)	17 (15,18)	6 (5,36)
	<N	36 (32,14)	0	1 (0,9)	0	3 (2,68)
	>N	1 (0,9)	89 (79,46)	36 (32,14)	95 (84,82)	103 (91,96)
	M±m	204,65±62,09* (р=0,002)	1,6±0,16* (р=0,006)	33,79±7,9* (р=0,002)	17,069±3,12* (р=0,003)	6,5±1,51* (р=0,008)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	203 (169–229)	1,3 (1,22–1,39)	32,6 (30,6–36,3)	16,8 (16,15–18)	6,75 (5,5–7,36)
При выписке	N	89 (79,47)	36 (32,14)	85 (75,89)	37 (33,03)	3 (2,68)
	<N	4 (3,57)	0	0	3 (2,68)	0
	>N	1 (0,9)	89 (79,46)	36 (32,14)	95 (84,82)	103 (91,96)
	M±m	247,52±86,6	1,31±0,34* (р=0,006)	34,33±11,34* (р=0,002)	16,78±3,43* (р=0,003)	6,83±1,78* (р=0,002)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	233 (188–289)	1,24 (1,09–1,42)	32,2 (27,4–35,3)	16 (14,6–17,9)	6,85 (5,9–7,6)

Примечание: *статистически значимые различия внутри группы по соответствующим показателям по сравнению с показателями до операции (по U-критерию Манна–Уитни); Тц — количество тромбоцитов; МНО — международное нормализованное отношение; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; Фг — концентрация фибриногена.

Таблица 2. Динамика показателей коагулограммы у женщин второй группы

Показатель		Тц	МНО	АЧТВ	ПВ	Фг
До операции	N	56 (71,79)	63 (80,77)	58 (74,36)	48 (61,54)	24 (30,77)
	<N	9 (11,54)	0	11 (14,1)	7 (8,97)	11 (14,1)
	>N	13 (16,67)	15 (19,23)	9 (11,54)	23 (29,49)	43 (55,13)
	M±m	245,21±58,21	1,11±0,19	28,83±6,59# (р=0,011)	14,83±3,3	4,06±1,01
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	240 (210–276)	1,08 (1–1,18)	27,9 (24–31,8)	13,6 (12–15,3)	4,2 (3,55–5,1)
1-е сутки после операции	N	50 (64,1)	33 (42,31)	58 (74,36)	63 (80,77)	41 (52,56)
	<N	28 (35,89)	0	13 (16,67)	2 (2,56)	6 (7,69)
	>N	0	45 (57,69)	7 (8,97)	13 (16,67)	31 (39,75)
	M±m	191,32±53,78	1,21±0,13* (p=0,005)	26,69±5,85	16,64±2,13	4,06±1,01# (p=0,044)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	187 (168–217)	1,23 (1,13–1,3)	25 (23–28,5)	13,6 (12,1–14,3)	4 (3,5–4,55)
2-е сутки после операции	N	52 (66,67)	33 (42,31)	46 (58,97)	19 (24,36)	6 (7,69)
	<N	26 (33,33)	0	0	0	0
	>N	0	45 (57,69)	32 (41,03)	59 (75,64)	72 (92,31)
	M±m	197,12±49,61* (p=0,008)	1,32±0,41* (p=0,012)	35,15±11,51* (p=0,006)	17,25±4,5* (p=0,018)	5,88±1,96# (p=0,045)
	Me (Q25–Q75)	192,5 (172–222)	1,22 (1,14–1,33)	33,2 (26,25–41)	15,95 (15,05–18,1)	5,5 (4,6–6,4)
При выписке	N	54 (69,23)	39 (50)	52 (66,67)	30 (38,46)	0
	<N	11 (14,1)	0	0	0	4 (5,13)
	>N	13 (16,67)	39 (50)	26 (33,33)	48 (61,54)	74 (94,87)
	M±m	260,81±99,02	1,22±0,18# (p=0,014, #p=0,041)	32,75±6,23* (p=0,009)	16,17±2,16* (p=0,046)	6,93±2,09* (p=0,001)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	254 (189–298)	1,2 (1,09–1,32)	30,7 (28,05–38)	15,95 (14,55–18)	7,1 (5,89–7,89)

Примечание: *статистически значимые различия внутри группы по соответствующим показателям по сравнению с показателями до операции (по U-критерию Манна–Уитни); #статистически значимые различия в первой группе по сравнению со второй группой по соответствующим показателям (по U-критерию Манна–Уитни); Тц — количество тромбоцитов; МНО — международное нормализованное отношение; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; Фг — концентрация фибриногена.

Таблица 3. Динамика показателей коагулограммы у мужчин первой группы

Показатель		Тц	МНО	АЧТВ	ПВ	Фг
До операции	N	26 (78,79)	26 (78,79)	32 (96.97)	20 (60,61)	17 (51,52)
	<N	7 (21,21)	0	1 (3,03)	3 (9,09)	2 (6,06)
	>N	0	7 (21,21)	0	10 (30,3)	14 (42,42)
	M±m	234,45±48,03	1,09±0,12	27,76±4,02	14,53± 2,19	4,24±1,46
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	246 (205–260,5)	1,13 (1,01–1,2)	27,45 (26–32)	14 (13–16)	3,8 (3,1–4,77)
1-е сутки после операции	N	18	19 (57,58)	24 (72,73)	24 (72,73)	23 (69,7)
	<N	15	0	3 (9,09)	0	0
	>N	0	14 (42,42)	6 (18,18)	9 (27,27)	10 (30,3)
	M±m	180,65±40,35	1,19±0,19	28,41±5,64	15,98±2,52	4,43±1,59
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	184 (167–210)	1,18 (1,11–1,27)	27,5 (24–32,5)	13,5 (12,2–15,75)	3,85 (3,6–4,5)
2-е сутки после операции	N	19 (57,58)	0	26 (78,79)	0	0
	<N	14 (42,42)	0	0	0	0
	>N	0	33 (100)	7 (21,21)	33 (100)	33 (100)
	M±m	181,68±41,59* (p=0,002)	1,41±0,15* (p=0,002)	32,8±4,72* (p=0,001)	18,6±1,93* (p=0,006)	5,52±0,8* (p=0,001)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	183 (161–209)	1,4 (1,3–1,53)	33,4 (29–35)	18,25 (17–20,5)	5,41 (5,2–5,95)
При выписке	N	22 (66,67)	13 (39,39)	23 (69,7)	16 (48,48)	0
	<N	4 (12,12)	0	3 (9,09)	0	3 (9,09)
	>N	7 (21,21)	20 (60,61)	7 (21,21)	17 (51,52)	30 (90,91)
	M±m	250,92±85,61	1,25±0,22* (p=0,01)	32,04±7,09* (p=0,03)	16,71±2,79* (p=0,01)	6,84±1,78* (p=0,001)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	243 (185–302)	1,29 (1,06–1,37)	31,5 (27,1–34,5)	16,7 (14,2–19)	6,8 (6,4–7,54)

Таблица 4. Динамика показателей коагулограммы у мужчин второй группы

Показатель		Тц	МНО	АЧТВ	ПВ	Фг
До операции	N	28 (93,33)	24 (80)	28 (93,33)	23 (76,67)	15 (50)
	<N	2 (6,67)	0	0	0	0
	>N	0	6 (20)	2 (6,67)	23,33)	15 (15)
	M±m	238,23±33,25	1,08±0,13	28,68±4,89	14,49±2,31	4,36±1,02
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	241 (223–262)	1,01 (0,97–1,1)	26 (24–31)	13,4 (12,15–15,4)	4,45 (3,63–5,01)
1-е сутки после операции	N	16	15 (50)	24 (80)	24 (80)	11 (36,67)
	<N	14	0	2 (6,67)	0	0
	>N	0	15 (50)	4 (13,33)	6 (20)	19 (63,33)
	M±m	180,98±44,91	1,49±1,01	28,9±5,71	26,13±15,72	4,75±1,25
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	178 (154–207)	1,15 (1,08–1,35)	27,5 (24–31)	13,8 (12,5–15)	4,2 (3,99–6,2)
2-е сутки после операции	N	15 (50)	4 (13,33)	23 (76,67)	4 (13,33)	4 (13,33)
	<N	15 (50)	0	0	0	0
	>N	0	26 (86,67)	7 (23,33)	26 (86,67)	26 (86,67)
	M±m	184,87±33,98* (p=0,001)	1,31±0,13* (p=0,001)	33,45±8,94	17,15±1,64# (p=0,007, #p=0,048)	6,42±1,52# (p=0,001, #p=0,049)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	184 (152–212)	1,33 (1,22–1,38)	32,05 (27,05–36,5)	17,1 (15,9–19)	6,8 (5,31–7,25)
При выписке	N	21 (70)	21 (70)	21 (70)	15 (50)	0
	<N	5 (16,67)	0	0	4 (13,33)	0
	>N	4 (13,33)	9 (30)	9 (30)	11 (36,67)	30 (100)
	M±m	256,08±105,05	1,27±0,6	33,15±4,04* (p=0,02)	15,25±2,57	8,05±1,72# (p=0,001, #p=0,044)
	Me (Q₂₅–Q₇₅)	237,5 (187–301)	1,02 (0,99–1,24)	34 (30,2–37,4)	14,15 (12,85–16,9)	7,89 (6,6–9,5)

Полученные в ходе ретроспективного исследования данные подвергали статистической обработке на персональном компьютере с применением пакета программы MS Office (Excel 2010), а также Statistica 10.0 (StatSoft, USA). Предварительно перед проведением статистического анализа полученные данные проверяли на нормальность распределения по критерию Колмогорова–Смирнова. Для количественных показателей рассчитывали относительные и средние величины (среднее арифметическое, медиана), стандартное отклонение, межквартильный интервал (от 25-го до 75-го квартиля). Для оценки влияния показателей использовали U-критерий Манна–Уитни и критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса. Для показателей, продемонстрировавших свою значимость в развитии тромботических и геморрагических осложнений, рассчитывали относительный риск (ОР) и границы доверительного интервала (ДИ). Влияние факторов риска рассматривали отдельно для тромбозов и кровотечений в первой и второй группах, для пациентов мужского и женского пола. Различия признавали статистически значимыми при p <0,05.

Результаты и обсуждение. Исследование включало несколько этапов.

На первом этапе изучаемые нами показатели гемостазиограммы оценивали в соответствии с их принадлежностью к одной из подгрупп значений: норма (референсные значения), выше нормы и ниже нормы.

Средние значения соответствующих параметров коагулограммы среди женщин в первой и второй группах и среди мужчин в первой и второй группах в разные дни стационарного лечения представлены в табл. 1–4 соответственно. Данные в табл. 1–4 представлены в виде: n (%) — абсолютное число; а (%) — относительное число больных с соответствующими показателями коагулограммы в пределах нормы (N), ниже нормы (<N) и выше нормы (>N). Также рассчитывали среднее арифметическое, медиану, стандартное отклонение, межквартильный интервал (от 25-го до 75-го квартиля).

Таким образом, как видно из представленных в табл. 1 и 2 данных, среди женщин первой и второй групп были выявлены статистически значимые внутригрупповые различия в тромбоцитарном звене гемостаза после операции. Кроме этого, зафиксированы достоверные внутригрупповые изменения МНО на 1-е, 2-е сутки после операции и при выписке, а также дополнительно отмечены межгрупповые изменения в этом показателе при выписке. Обращал на себя внимание такой показатель, как АЧТВ: выявлены статистически достоверные различия внутри групп на 2-е сутки после операции и при выписке, а также межгрупповые различия при выписке. При оценке ПВ зарегистрированы достоверные изменения лишь при внутригрупповом сравнении: в первой группе на 1-е, 2-е сутки после операции и при выписке, а во второй группе только на 2-е сутки после операции и при выписке. При анализе Фг зафиксировано, что в первой группе достоверные изменения произошли на 2-е сутки после операции и при выписке, в то время как во второй группе такие отличия зарегистрированы только при выписке. Однако следует заметить, что межгрупповые статистически значимые различия наблюдались на 1-е, 2-е сутки после операции и при выписке.

В соответствии с результатами, отражёнными в табл. 3 и 4, у мужчин обеих групп, как и у женщин, были внутригрупповые статистически значимые различия в количестве Тц после операции. В первой группе достоверные отличия в таких показателях, как МНО, АЧТВ и ПВ, зарегистрированы на 2-е сутки после операции и при выписке, в то время как во второй группе выявлены статистически достоверные различия в МНО и ПВ на 2-е сутки после операции, а по показателю АЧТВ — при выписке. Также были достоверные межгрупповые различия в ПВ на 2-е сутки после операции. Показатель Фг имел внутри- и межгрупповые достоверные различия на 2-е сутки после операции и при выписке.

Подобные различия свидетельствовали о влиянии ВИ между гемостатической и антикоагуляционной терапией на динамику гемостазиологических показателей в периоперационном периоде, причём более выраженном — у больных женского пола.

На рис. 1–5 представлена динамика усреднённых показателей соответствующих параметров коагулограммы у женщин и мужчин обеих групп.

Рис. 1. Динамика активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Сплошной линией А обозначена динамика АЧТВ у женщин (n=190). Пунктирной линией Б обозначена динамика АЧТВ у мужчин (n=63)

Рис. 2. Динамика фибриногена (Фг). Сплошной линией А обозначена динамика Фг у женщин (n=190). Пунктирной линией Б обозначена динамика Фг у мужчин (n=63)

Рис. 3. Динамика международного нормализованного отношения (МНО). Сплошной линией А обозначена динамика МНО у женщин (n=190). Пунктирной линией Б обозначена динамика МНО у мужчин (n=63)

Рис. 4. Динамика протромбинового времени (ПВ). Сплошной линией А обозначена динамика ПВ у женщин (n=190). Пунктирной линией Б обозначена динамика ПВ у мужчин (n=63)

Рис. 5. Динамика тромбоцитов (Тц). Сплошной линией А обозначена динамика Тц у женщин (n=190). Пунктирной линией Б обозначена динамика Тц у мужчин (n=63)

При анализе показателей, иллюстрированных рис. 1–5, выявлено, что динамика АЧТВ (см. рис. 1) и Тц (см. рис. 5) как у мужчин, так и у женщин на всём периоде нахождения в стационаре оставалась в рамках нормы. Такой гемостазиологический показатель, как МНО (см. рис. 3), хоть и превышал референсные показатели на 1-е, 2-е сутки после операции и при выписке, однако динамика его изменения стремилась к нормальным значениям. Что касается динамики ПВ (см. рис. 4), то ввиду значительного «выброса» в сосудистое русло тромбопластина, сопровождающего травматичные операции на костях, запускается «короткий» путь свёртывания крови, что отражается в укорочении ПВ. Полученное нами удлинение ПВ свидетельствует о тенденции к гипокоагуляции по внешнему пути свёртывания крови. Тем не менее, ближе к выписке у пациентов появлялась тенденция к снижению ПВ, хотя его уровень не достигал референсных значений. Особое внимание на себя обращал Фг (см. рис. 2). У пациентов обоих полов происходило неуклонное увеличение концентрации Фг в крови на протяжении всего послеоперационного периода.

Данные, полученные нами в ходе анализа гемостазиологических показателей, свидетельствовали о том, что в первой группе среди мужчин исходные нарушения зафиксированы у 23 (67,7% мужчин в первой группе) пациентов, а у женщин — в 85 (75,89%) случаях. Во второй группе у мужчин исходные отклонения в коагулограмме отмечены у 17 (56,67%) больных, среди женщин — у 63 (80,77%) пациенток. Между мужчинами первой и второй групп, так же как и между женщинами первой и второй групп, статистически значимых различий по исходным отклонениям в коагулограмме не было. Сравнение показателей пациентов мужского и женского пола между собой мы не проводили по причине отсутствия таковой задачи исследования.

Таким образом, мы проанализировали тесты, характеризующие внутренний (АЧТВ) и внешний (ПВ, МНО) пути свёртывания, а также определяющие конечный этап свёртывания (Фг) крови. В результате можно заключить, что в целом по «длинному» пути свёртывания отклонений не было. Вследствие увеличения ПВ и МНО можно предположить, что по «короткому» пути свёртывания присутствовала тенденция к гипокоагуляции. Значительное увеличение количества Фг может свидетельствовать о неспецифическом воспалительном процессе в аспекте реакции организма на оперативное вмешательство, так как Фг — белок острой фазы воспаления [20].

На втором этапе работы была оценена частота развития тромбозов и кровотечений в раннем послеоперационном периоде. Также были подробно рассмотрены схемы, на которых развились те или иные осложнения. В результате в первой группе было зафиксировано 22 (14,48%) осложнения — 6 (27,27%) у мужчин и 16 (72,73%) у женщин. При этом 11 (50%) случаев составили тромбозы: 2 (18,18%) у мужчин и 9 (81,82%) у женщин. Кровотечения были зарегистрированы также у 11 (50%) пациентов, однако гендерные различия были несколько менее выражены: 4 (36,36%) у мужчин и 7 (63,64%) у женщин.

Во второй группе было зафиксировано 5 (4,63%) осложнений, что в 4,5 раза меньше (p=0,0098), чем в первой группе. Следует отметить, что во второй группе зарегистрированы только тромбозы (n=5; 100%): 3 (60%) случая у женщин и 2 (40%) у мужчин. Если говорить о частоте осложнений среди мужчин и женщин в первой и второй группах в отдельности, то в первой группе у мужчин развилось 6 (18,18%) осложнений, у женщин — 16 (14,29%). Во второй группе среди мужчин осложнения зафиксированы в 2 (6,6%) случаях, у женщин — в 3 (3,8%). В целом частота венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в первой группе была в 2,2 раза выше (p=0,023), чем во второй группе.

Что касается схем гемостатической и антикоагулянтной терапии, на которых развились осложнения, то в первой группе (n=145) тромбозы возникали на фоне сочетаний: «транексамовая кислота + эноксапарин натрия + гепарин» (n=1; 0,69%), «транексамовая кислота + эноксапарин натрия + дабигатрана этексилат» (n=2; 1,38%), «транексамовая кислота + надропарин кальция + гепарин» (n=2; 1,38%), «транексамовая кислота + апротинин + эноксапарин натрия + ривароксабан» (n=2; 1,38%), «транексамовая кислота + эноксапарин натрия + ривароксабан» (n=2; 1,38%), «транексамовая кислота + эноксапарин натрия» (n=2; 1,38%).

Во второй группе (n=108) тромбозы развивались на фоне следующих схем терапии: «транексамовая кислота + эноксапарин натрия + дабигатрана этексилат» (n=1; 0,93%), «транексамовая кислота + надропарин кальция + гепарин» (n=1; 0,93%), «аминометилбензойная кислота + эноксапарин натрия» (n=1; 0,93%), «апротинин + эноксапарин натрия + гепарин» (n=2; 1,85%).

Кровотечения в первой группе (n=145) были зафиксированы при использовании таких комбинаций гемостатических и антикоагулянтных ЛС, как «транексамовая кислота + эноксапарин натрия + гепарин» (n=2; 1,38%), «транексамовая кислота + эноксапарин натрия + дабигатрана этексилат» (n=2; 1,38%), «транексамовая кислота + надропарин кальция + гепарин» (n=1; 0,69%), «аминометилбензойная кислота + эноксапарин натрия» (n=2; 1,38%). Более подробно этот вопрос изложен нами в статье «Тромбогеморрагические осложнения у пациентов после эндопротезирования коленных и тазобедренных суставов на фоне совместной терапии гемостатиками и антикоагулянтами» [21].

Таким образом, из общего числа случаев (n=27) послеоперационных осложнений в обеих группах 18 (66,67%) из них развились в схемах с транексамовой кислотой. Причём все случаи ВТЭО, которые зарегистрированы в первой группе (n=11), где ВИ между использованием гемостатика и антикоагулянта был менее 18 ч, были ассоциированы с применением транексамовой кислоты (p=0,038). В данном аспекте, следует повторно обратить внимание на факт, приведённый ранее во введении, о сохранении антифибринолитической активности данного ЛС в тканях организма до 17 ч. [13]. Исходя из этого, в случае использования у пациентов транексамовой кислоты с последующим назначением антикоагулянтной терапии целесообразно соблюдать ВИ между этими ЛС не менее 18 ч.

В последующем была проанализирована частота исходных нарушений гемостазиологических показателей у пациентов с развившимися послеоперационными осложнениями. Так, в первой группе среди мужчин показатели крови, отличные от нормы, были у всех 6 (100%) пациентов, среди женщин — у 13 (81,25%). Во второй группе нарушения коагулограммы отмечены только у 1 (50%) мужчины и 2 (66,67%) женщин.

На заключительном этапе исследования была проведена оценка отношения и разности риска развития тромбогеморрагических осложнений в зависимости от исходного (дооперационного) уровня гемостазиологических показателей, пола и группы пациентов по ВИ между гемостатической и антикоагулянтной терапией.

У пациентов первой группы мужского пола с состоявшимся тромбозом статистически значимых различий между исходными гемостазиологическими показателями и ВТЭО выявлено не было. У женщин первой группы, послеоперационный период которых осложнился тромбозом, статистически достоверные различия выявлены по следующим исходным гемостазиологическим показателям:
– по МНО — между пациентами со значениями ниже нормы и в норме (p=0,00032) и между больными с показателями ниже и выше нормы (p=0,00001);
– по АЧТВ — между пациентами со значениями ниже референсных значений и без отклонений от нормы (p=0,0037);
– по показателю Фг — между пациентками со значениями ниже нормы и в норме (p=0,0062).

Во второй группе у пациентов с развившимся тромбозом, как мужского, так и женского пола, статистически достоверной разницы между исходными показателями коагулограммы и ВТЭО зафиксировано не было.

В первой группе среди пациентов мужского пола с кровотечением в раннем послеоперационном периоде были отмечены различия по дооперационным значениям таких гемостазиологических показателей:
– АЧТВ ниже нормы и в норме (p=0,039), выше нормы и в норме (p=0,012);
– ПВ выше нормы и в норме (p=0,042).

Что касается больных женского пола первой группы с геморрагическими осложнениями, то у них зафиксированы различия по дооперационному уровню АЧТВ выше нормы и в норме (p=0,00022); исходный уровень Фг ниже нормы и в норме (p=0,00065) и ниже и выше нормы (p=0,00001); также отмечены значимые различия в уровне Тц до операции между пациентами с показателями ниже нормы и в норме (p=0,038).

Поскольку во второй группе, как среди пациентов мужского пола, так и женского, не было зафиксировано случаев кровотечений в раннем послеоперационном периоде, анализ влияния исходных показателей коагулограммы на развитие осложнений у этой категории больных проведён не был.

При анализе других дооперационных гемостазиологических показателей не было выявлено статистически значимой разницы у пациентов с состоявшимися тромбозами и кровотечениями в первой и второй группах, как среди мужчин, так и у женщин (p >0,05).

Для факторов, проявивших статистически значимое влияние на развитие тромбоза/кровотечения, с наличием вариации, был проведён анализ отношения и разности рисков.

При анализе уровня влияния показателей крови до операции на развитие тромбозов в первой группе среди больных женского пола было установлено, что низкий уровень МНО повышал риск ВТЭО в 13,333 раза (ОР=13,333, ДИ=4,49–39,591), также показатель АЧТВ ниже референсных значений до операции продемонстрировал повышение риска ВТЭО в 5,8 раза (ОР=5,8, ДИ=1,357–24,796). В первой группе у женщин исходное значение АЧТВ выше нормы повышало риск развития кровотечения в 28 раз (ОР=28, ДИ=3,426–228,831), а низкий уровень Фг и Тц до операции повышал риск развития геморрагических осложнений в 23,25 раза (ОР=23,25, ДИ=3,117–173,423) и 10,2 раза (ОР=10,2, ДИ=1,805–57,619) соответственно.

Для пациентов первой группы мужского пола со статистической достоверностью было показано, что исходный уровень АЧТВ выше референсных значений повышал риск развития кровотечений в 18 раз (ОР=18, ДИ=2,679–120,922).

Таким образом, полученные в ходе данного ретроспективного анализа данные позволяют заключить, что в случае исходно повышенного уровня АЧТВ у пациентов мужского пола следует соблюдать ВИ не менее 18 ч для профилактики кровотечений. В случае с пациентками женского пола целесообразно соблюдение ВИ не менее 18 ч при исходно низком уровне МНО и АЧТВ — для профилактики тромбозов, а при повышенном уровне АЧТВ и сниженном количестве Фг и Тц до операции — для профилактики кровотечений. При наличии обозначенных выше факторов повышения риска ВТЭО следует избегать назначения транексамовой кислоты в качестве гемостатического ЛС и соблюдать ВИ
не менее 18 ч.

Выводы

Наиболее значимые колебания в гемостазиограммах зарегистрированы по показателю фибриногена, проявившему неуклонную динамику роста на протяжении всего периода нахождения в стационаре у пациентов обоих полов и групп. Кроме этого, были зафиксированы превышающие референсные значения величины международного нормализованного отношения и протромбинового времени, однако с тенденцией к снижению в конце срока пребывания больных в стационаре.
Всего развилось 27 (10,67%) тромбогеморрагических осложнений, в первой группе — 22 (81,48%) осложнения (временной интервал ≤17 ч), во второй группе — 5 (18,52%) осложнений в форме тромбоза (временной интервал 18–24 ч). В первой группе все осложнения тромботического характера (n=11; 50%) были статистически значимо связаны с применением транексамовой кислоты, и их было в 2,2 раза больше, чем во второй группе.
Установлено, что на развитие тромбозов среди женщин в первой группе влиял исходно низкий уровень международного нормализованного отношения и активированного частичного тромбопластинового времени. На развитие кровотечений в первой группе у мужчин влиял исходно повышенный уровень активированного частичного тромбопластинового времени, а у женщин — повышенный уровень активированного частичного тромбопластинового времени и сниженный уровень фибриногена и тромбоцитов до операции.
При наличии обозначенных выше факторов повышенного риска тромбогеморрагических осложнений следует по возможности избегать назначения транексамовой кислоты в качестве гемостатического лекарственного средства и соблюдать временной интервал не менее 18 ч.

Участие авторов. А.В.С. и Ю.С.М. — руководители исследования; Л.С.Г. — проведение исследования, сбор и статистическая обработка материала, анализ данных, написание рукописи; Е.В.Г. — анализ и интерпретация полученных данных, редактирование чернового и окончательного вариантов рукописи; Н.В.С. — редактирование окончательного варианта рукописи.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.