Clinical effectiveness of reamberin in treating outpatients with chronic obstructive pulmonary disease

Cover Page

Abstract


Aim. To investigate the clinical effectiveness of meglumine sodium succinate in treating patients with chronic obstructive pulmonary disease in an outpatient setting. Methods. 93 patients with chronic obstructive pulmonary disease were examined. The influence of 3-month combined treatment with long-acting M-anticholinergic drug (tiotropium bromide), combination of salmeterol and fluticasone (Seretide) and antihypoxant drug - meglumine sodium succinate (Reamberin) in combination with breathing exercises on functional parameters of respiratory, cardiovascular system and quality of life was studied. Results. Signs of deceased pulmonary ventilation due to obstruction were revealed. Pulmonary hypertension and decreased right ventricle diastolic function were diagnosed in 89% of patients. Patients taking meglumine sodium succinate (Reamberin) showed statistically significant improvement of functional indices of respiratory and cardiovascular systems, as well as better quality of life after the treatment. In patients who were not taking meglumine sodium succinate, those changes were less prominent. Conclusion. Adding meglumine sodium succinate (Reamberin) to complex treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease supports the improvement in pulmonary function and macrocirculation, which demonstrates the improvement of pulmonary gas exchange function and improves quality of life.

Full Text

Проблема хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) имеет исключительную актуальность, которая обусловлена не только высоким уровнем заболеваемости, но и крайне высокими расходами на лечение таких больных [12, 13]. ХОБЛ - одна из самых важных причин смертности и инвалидизации населения. По прогнозам «Исследования глобального ущерба от заболеваний» ХОБЛ, занимавшая 6-е место по числу смертей в 1990 г., к 2020 г. выйдет на 3-е, а к 2030 г. - на 4-е место. Среди заболеваний бронхолёгочной системы ХОБЛ становится причиной первичного выхода пациентов на инвалидность в 42% случаев, причём 27,3% из них составляют инвалиды II группы [1, 12]. Данное обстоятельство требует интенсивного внедрения в практику лечебных мероприятий, обеспечивающих возврат инвалидов к трудовой деятельности и их интеграцию в общество. Центральным этапом в системе лечебных мероприятий у пациентов с ХОБЛ является амбулаторно-поликлинический этап. В поликлинике завершается лечение, начатое в стационаре, обеспечивается амбулаторное лечение, осуществляется диспансерное наблюдение, производится отбор для санаторно-курортного лечения. Главная задача лечения и реабилитации инвалидов - повышение качества жизни, связанного со здоровьем. Оптимизация бронхорасширяющей терапии и включение новых, патогенетически оправданных лекарственных средств приводят к повышению переносимости физической нагрузки и улучшению качества жизни. В исследованиях последних лет показано, что у пациентов с ХОБЛ даже в период ремиссии сохраняются выраженные нарушения показателей функции внешнего дыхания, кислородных режимов организма, поддерживающихся хроническим воспалительным процессом. В результате указанных нарушений развивается респираторная гипоксия, которая ведёт к снижению насыщения содержания кислородом артериальной крови с развитием артериальной гипоксемии и тканевой гипоксии, а также формированием лёгочной гипертензии [1, 4, 5, 10]. В силу указанных факторов успешная терапия ХОБЛ должна предусматривать более широкое использование препаратов, обладающих антигипоксантной активностью [2-4]. Перспективно использование субстратных антигипоксантов - солей янтарной кислоты [4, 6-9, 11]. Препарат меглюмина натрия сукцинат (реамберин, НТФФ «Полисан», Санкт-Петербург) представляет собой 1,5% раствор натрий-метилглютаминовой соли янтарной кислоты и сбалансированного набора микроэлементов - натрия, калия, магния. Введённый внутривенно меглюмина натрия сукцинат (реамберин) положительно влияет на оксигенацию клеточной среды, стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий, электролитный обмен на уровне клетки. В дополнение к антигипоксантной активности меглюмина натрия сукцинат (реамберин) обладает дезинтоксикационным и антиоксидантным (за счёт активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Цель настоящего исследования - изучение клинической эффективности меглюмина натрия сукцината (реамберина) при лечении больных ХОБЛ в амбулаторных условиях. В амбулаторных условиях обследованы 93 больных трудоспособного возраста, признанных инвалидами по ХОБЛ. Инвалидность I группы установлена 2 (2,15%) пациентам, 63 (67,7%) человека признаны инвалидами II группы, 28 (29%) больных - инвалидами III группы. Средний возраст обследуемых 47,4±6,9 года, мужчины составляли 88%. Активными курильщиками были 79 (85%) пациентов, индекс курения - 31,8±10,5. Преобладали больные с тяжёлой и среднетяжёлой ХОБЛ стабильного течения - 87%. Основные критерии отбора больных: - наличие верифицированного диагноза ХОБЛ, соответствующего критериям, рекомендуемым международной программой «Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни лёгких» (GOLD, 2011); - стойкая утрата трудоспособности; - возраст женщин до 55 лет, возраст мужчин до 60 лет. Больные были разделены на три группы. Больные всех групп были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, клинико-функциональным проявлениям болезни, частоте обострений. Курс лечения продолжался в течение 3 мес. Первая группа пациентов (n=48) принимала тиотропия бромид (спирива, «Boehringer Ingelheim», Germany) в дозе 18 мкг/сут в виде капсул с сухим порошком, доставляемый через ингалятор «HandiHaller» («Boehringer Ingelheim», Ingelheim am Rhein, Germany), салметерол + флутиказон (серетид, содержащий 25 мкг салметерола и 125 мкг флутиказона) 2 раза в сутки. Во второй группе (n=30) назначали тиотропия бромид (спирива) и салметерол + флутиказон (серетид) в той же дозе в сочетании с инфузиями 1,5% раствора меглюмина натрия сукцината (реамберина) по 400 мл 2 раза в неделю, всего 10 инфузий. Третью группу (активного контроля) составили 15 больных, которым лечение проводили ипратропия бромидом, теофиллином, салметеролом + флутиказоном (серетидом), ингаляционными глюкокортикоидами. При назначении лечения пациентам третьей группы участковые врачи учитывали особенности клинического проявления болезни, стоимость лекарственного препарата и наличие препарата в списке дополнительного лекарственного обеспечения. Всем больным проводили комплекс респираторной гимнастики. Параметры функции внешнего дыхания оценивали методом спирометрии на аппарате «Micro Lab» (Великобритания). При оценке степени нарушения бронхиальной проходимости использовали критерии, разработанные в Научно-исследовательском институте пульмонологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова (Клемент Р.Ф., 1987). Использовали постбронходилатационные показатели. Параметры сердечно-сосудистой системы определяли методом допплеровской эхокардиографии на стационарной ультразвуковой сканирующей системе «Аcuson-128 ХР-10» (США) с использованием секторного датчика с частотой 2,5-3,5 МГц по стандартной методике. Определяли длительность ремиссии во всех группах. Обследование проводили до и после курса лечения. Для оценки качества жизни использовали русифицированные версии общего опросника «MOS SF-36 - краткий медицинский вопросник» с 36 вопросами и специализированный опросник «SGRQ - респираторный опросник больницы Святого Георгия» с 17 вопросами. Сбор данных осуществляли методом анкетирования на основе прямого опроса респондентов. Анализ полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики. Высчитывали попарно коэффициент корреляции (r). Уровень статистической значимости различий определяли посредством парного и непарного критериев Стьюдента. Статистически значимыми стали различия при вероятности ошибочно отвергнуть нулевую гипотезу (ошибка первого ряда, вероятность различий) - p≤0,05. В результате проведения спирографии у больных всех групп выявлено выраженное снижение показателей, характеризующих бронхиальную проходимость, таких как форсированная жизненная ёмкость лёгких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за первую секунду манёвра форсированного выдоха (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ). Отмечалось также снижение жизненной ёмкости лёгких (ЖЕЛ), которое частично может быть обусловлено рестриктивными процессами в лёгких. Статистически значимых различий в значениях показателей функции внешнего дыхания до лечения между группами не было. По данным допплеровской эхокардиографии (табл. 1) лёгочная гипертензия была диагностирована у 89% пациентов с ХОБЛ. В большинстве случаев она носила умеренный характер. У обследованных наблюдалось значимое повышение систолического давления в лёгочной артерии (СДЛА) по сравнению с группой контроля (р <0,05). Были выявлены значительное повышение конечного диастолического размера правого желудочка, нарушение диастолической функции правого желудочка, которая характеризовалась снижением максимальной скорости кровотока в фазу быстрого раннего наполнения правого желудочка, увеличением максимальной скорости кровотока в фазу позднего наполнения правого желудочка и уменьшением соотношения двух последних параметров (р <0,05). Статистически значимых различий в значениях показателей допплеровской эхокардиографии между исследуемыми группами не было. Установлена положительная корреляция между СДЛА и ОФВ1/ФЖЕЛ (r=0,16; р <0,05) и отрицательная - между СДЛА и ЖЕЛ (r=-0,51; р <0,05), между СДЛА и ОФВ1 (r=-0,16; р <0,05). Анализ параметров вентиляционной функции лёгких после пробы с бронхолитиком выявил, что после лечения в первой и второй группах произошло значимое улучшение показателей ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, но во второй группе больных изменения были более выражены (р <0,05). В третьей (контрольной) группе статистически значимой динамики параметров функции внешнего дыхания не было (табл. 2). При повторном исследовании лёгочно-сердечной гемодинамики оказалось, что только во второй группе больных, получавших меглюмина натрия сукцинат (реамберин), значимо уменьшились показатели СДЛА и улучшились показатели, характеризующие диастолической функцию миокарда правого желудочка (табл. 3 - А ПЖ, Е/А). Это свидетельствует о достижении компенсации недостаточности правого желудочка. Длительность ремиссии в первой группе до лечения составила 92,7±1,4 дня, после лечения - 95,3±2,1 дня. Во второй группе после лечения длительность ремиссии была значительно выше: до лечения - 93,3±0,98 дня, после лечения - 114,8±1,6 дня (р <0,05), то есть увеличилась на 18,4%. В третьей группе длительность ремиссии в процессе лечения практически не изменилась: до лечения - 91,9±1,1 дня, после лечения - 92,3±3,3 дня. Полученные данные свидетельствуют, что в группе пациентов с ХОБЛ, получавших меглюмина натрия сукцинат (реамберин), значимо улучшились показатели функции внешнего дыхания, снизилась лёгочная гипертензия, улучшилась диастолическая функция миокарда правого желудочка и увеличилась длительность ремиссии (р <0,05). При оценке параметров качества жизни с использованием общего опросника «MOS SF-36» было выявлено, что наибольшие изменения наблюдались в шкалах «физическое функционирование» - PF, «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» - RP, «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» - RE, «здоровье в целом» - GH, «психологическое здоровье» - MH. Так, показатель шкалы PF в первой группе исходно составил 33,2±1,0 балл, во второй - 33,6±1,1 балла, в третьей группе - 32,9±1,2 балла. Через 3 мес лечения этот показатель значимо улучшился во всех группах. В первой группе он составил 50,5±1,5 балла (р <0,001), во второй - 56,8±1,3 балла (р <0,001), в третьей - 43,8±0,4 балла (р <0,05). Средние значения по домену RP в первой группе до лечения составляли 32,7±3,1 балла и увеличились до 52,7±2,9 балла; во второй группе - с 33,1±0,9 балла увеличились до 63,9±2,9 балла (р <0,001), в третьей группе изменения были менее выраженными - с 32,1±0,9 до 41,8±0,4 балла (р <0,05). Значения по домену «физическая боль» (BP) статистически значимо не менялись во всех точках исследования. Показатель качества жизни «здоровье в целом» (GH) показал значительную динамику во второй группе - 53,7±0,8 балла при р <0,001 по сравнению с исходным значением (34,2±0,8 балла), в первой и третьей группах динамика была менее заметной - с 34,3±0,3 до 48,2±0,7 балла (р <0,05) в первой группе и с 33,3±0,1 до 42,2±0,9 балла (р <0,5) в третьей группе. Домен «общая жизнеспособность» (VT) к началу исследования в первой группе составлял 44,1±0,8 балла и значимо увеличился до 58,2±2,7 баллов, во второй группе - увеличился с 43±1,6 до 60,4±1,8 баллов (р <0,001). В третьей группе этот показатель увеличился в меньшей степени - с 42,9±1,1 до 54,4±1,6 балла (р <0,05). Параметр «социальная активность» (SF) статистически значимо улучшился во второй группе до 75,1±2,6 балла, в первой группе - до 71,6±2,2 балла (р <0,05) по сравнению с исходными показателями (64,2±2,7 балла в первой группе и 65,1±0,8 балла во второй). В третьей группе значительного изменения этого показателя не выявлено (с 63,4±2,8 до 68,2±2,2 балла, p >0,05). Изменения по доменам RE и MH достигли статистически значимого уровня к концу исследования только во второй группе, составив 66,4±2,2 и 59,3±1,1 балла соответственно по сравнению с исходными значениями (44,3±2,4 и 43,29±0,9 балла соответственно, р <0,001). Эти данные подтверждает положительная корреляционная тесная взаимосвязь между шкалами RP, GH, MH и значениями параметров ОФВ1 (r=0,9; p <0,001). Высокий уровень психосоциального статуса свидетельствует о том, что в повседневной жизни проблемы не оказывают существенного влияния на жизнедеятельность больных. При анализе данных, полученных при использовании специализированного опросника SGRQ, показатель качества жизни «шкала симптомов» статистически значимо улучшился, снизившись к концу исследования в первой группе с 41,5±1,6 до 36,4±2,6 балла (p >0,05), во второй группе - с 42,1±0,9 до 23,9±1,4 балла (р <0,05), в третьей группе - с 42,2±1,5 до 38,8±1,1 балла (p >0,05). Изменения по домену «шкала активности» достигли значимого уровня по сравнению с исходными данными во второй группе - с 48,9±1,7 до 37,4±1,5 балла (р <0,05). В первой и третьей группах этот показатель был хуже - соответственно 41,1±4,6 балла при исходном значении 48,6±2,3 балла (р <0,05) и 39,1±2,6 балла при исходном значении 47,9±2,8 балла (p >0,05). Показатели по «шкале воздействия» и «шкале общего состояния здоровья» у пациентов с ХОБЛ во второй группе уменьшились на 16,5 балла (при исходном значении 38,9±2,2 балла) и 19,7 балла (при исходном значении 43,1±2,1 балла), а в первой группе больных - на 11,7 и 14,2 балла при исходных значениях 38,6±1,9 и 42,9±2,9 балла соответственно. Статистически значимой динамики этих показателей у больных контрольной группы не было. Для всех доменов была выявлена тесная положительная корреляционная связь с параметрами ОФВ1 (от r=0,7 до r=0,9; p <0,001). У пациентов с ХОБЛ по данным вопросника MOS SF-36 наиболее выраженные нарушения зафиксированы в физическом статусе и самочувствии. По данным, полученным на основании вопросника SGRQ, основные показатели подтверждают снижение показателей социально-физиологического функционирования. Таким образом, применение меглюмина натрия сукцината (реамберина) в сочетании с комплексной терапией и респираторной гимнастикой у инвалидов вследствие ХОБЛ способствует эффективному увеличению показателей функции внешнего дыхания и функциональных резервов лёгочного русла, которое отражается в уменьшении СДЛА и улучшении показателей, характеризующих диастолическую функцию миокарда правого желудочка. Это свидетельствует о достижении компенсации недостаточности правого желудочка. Установлена положительная корреляционная связь между СДЛА и ОФВ1/ФЖЕЛ (r=0,16; р <0,05) и отрицательная корреляция - между СДЛА и ФЖЕЛ (r=-0,51; р <0,05), между СДЛА и ОФВ1 (r=-0,16; р <0,05). В группе больных, получавших меглюмина натрия сукцинат (реамберин), отмечено значимое увеличение длительности ремиссии (р <0,05). По данным используемых вопросников MOS SF-36 и SGRQ произошло значимое улучшение показателей, характеризующих физический статус, самочувствие и социально-физиологическое функционирование пациентов с ХОБЛ. ВЫВОД Включение меглюмина натрия сукцината (реамберина) в комплекс лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких способствует улучшению показателей функции внешнего дыхания, центральной гемодинамики, что свидетельствует об улучшении газообменной функции лёгких и приводит к улучшению качества жизни больных. аблица 1 Показатели лёгочно-сердечной гемодинамики у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких до лечения Показатели Первая группа, n=48 Вторая группа, n=30 Третья группа, n=15 Группа контроля ФВПЖ, % 51,8±0,04* 52,4±0,07* 51,9±0,1* 59,8±0,16 КДР ПЖ, см 3,42±0,12* 3,31±0,2* 3,41±2,2* 2,92±0,03 СДЛА, мм рт.ст. 38,7±3,2* 39,1±1,23* 38,6±1,03* 24,6±1,15 Е ПЖ, м/с 0,44±0,02* 0,44±0,2* 0,46±1,2* 0,57±0,02 А ПЖ, м/с 0,41±0,03 0,42±0,09* 0,42±0,01* 0,35±0,02 Е/А 1,12±0,03 1,1±0,02 1,1±0,1 1,47±0,04 Примечание: *p <0,05 - статистическая значимость различий в группах пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких по сравнению с контрольной группой; ФВПЖ - фракция выброса правого желудочка; КДР ПЖ - конечный диастолический размер правого желудочка; СДЛА - систолическое давление в лёгочной артерии; Е ПЖ - максимальная скорость кровотока в фазу быстрого раннего наполнения правого желудочка; А ПЖ - максимальная скорость кровотока в фазу позднего наполнения правого желудочка; Е/А - отношение Е ПЖ к А ПЖ. Таблица 2 Динамика показателей функции внешнего дыхания у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (постбронходилатационные показатели) Показатели Первая группа, n=48 Вторая группа, n=30 Третья группа, n=15 p ФЖЕЛ 60,2±2,4% 62,8± 2,9% 60,7±3,4% 62,9±1,9% 59,4±1,4% 61,3±2,2% p1>0,05; p2>0,05; p3>0,05 ОФВ1 62,5±2,5% 66,3±1,6%* 61,9±1,5% 68,1±2,6%* 61,6±1,7% 64,15±3,6% p1<0,05; p2<0,05; p3>0,05 ОФВ1/ФЖЕЛ 59,7±2,6% 66,8±1,7%* 59,4±3,1% 67,7±2,7%* 58,9±4,1% 65,4±3,3% p1<0,05; p2<0,05; p3>0,05 ЖЕЛ 68,0±1,8% 71,3±1,4% 67,52±1,3% 73,4±1,6%* 68,4,0±2,2% 70,8±1,6% p1>0,05; p2<0,05; p3>0,05 Примечание: в числителе указаны показатели внешнего дыхания до лечения, в знаменателе - после лечения; *р <0,05 - статистическая значимость различий показателей между группами пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких после лечения; p1, p2, p3 - статистическая значимость различий показателей в группах после лечения; ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких; ОФВ1 - объём форсированного выдоха за первую секунду маневра форсированного выдоха; ОФВ1/ФЖЕЛ - индекс Тиффно; ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких. Таблица 3 Показатели лёгочно-сердечной гемодинамики у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких после лечения Показатели Первая группа, n=48 Вторая группа, n=30 Третья группа, n=15 ФВПЖ, % 54,3±0,12 56,6±0,06* 52,5±0,16 КДР ПЖ, см 3,40±0,22 3,45±0,11 3,44±2,1 СДЛА, мм рт.ст. 32,7±1,8* 30,6±0,2** 36,4±0,7 Е ПЖ, м/с 0,47±0,16 0,51±0,24 1,1±0,04 А ПЖ, м/с 0,37±0,13* 0,37±0,01* 0,46±0,02 Е/А 1,27±0,02 1,37±0,01* 1,17±0,02 Примечание: *p <0,05, **p <0,001 - статистическая значимость различий показателей в группах пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких после лечения; ФВПЖ - фракция выброса правого желудочка; КДР ПЖ - конечный диастолический размер правого желудочка; СДЛА - систолическое давление в лёгочной артерии; Е ПЖ - максимальная скорость кровотока в фазу быстрого раннего наполнения правого желудочка; А ПЖ - максимальная скорость кровотока в фазу позднего наполнения правого желудочка; Е/А - отношение Е ПЖ к А ПЖ.

About the authors

O Yu Lakotsenina

Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

Email: lakocenina1981@mail.ru

L N Voit

Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

E A Sokolova

Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

M A Grankina

Amur State Medical Academy, Blagoveshchensk, Russia

References

  1. Авдеев С.Н. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: Литтерра, 2004. - С. 136-157.
  2. Лазарев В.В., Хелимская И.А., Цыпин Л.Е. и др. Кислородный статус головного мозга у детей при инфузии реамберина на этапе выведения из анестезии // Эксперим. и клин. фармакол. - 2012. - Т. 75, №2. - С. 38-41.
  3. Ливанов Г.А., Калмансон М.Л., Сергеев О.В. и др. Коррекция нарушения транспорта кислорода и свободнорадикальных процессов у больных с тяжёлыми формами отравления этанолом на фоне хронической алкогольной патологии // Сибир. мед. ж. (Иркутск). - 2007. - Т.69, №2. - С. 23-27.
  4. Лакоценина О.Ю. Комплексное лечение больных хронической обструктивной болезнью лёгких в амбулаторных условиях // Международ. ж. по иммунореабил. - 2010. - Т. 12, №2. - С. 117.
  5. Полутова Н.В., Островский Н.В., Романцов М.Г. и др. Положительное влияние цитофлавина на сдвиги метаболического статуса при ожоговом шоке // Эксперим. и клин. фармакол. - 2011. - Т. 74, №7. - С. 33-37.
  6. Романцов М.Г., Петров А.Ю., Суханов Д.С. и др. Применение субстратов энергетического обмена при хроническом поражении печени для коррекции метаболических нарушений (экспериментально-клинические исследования) // Фундаментал. исслед. - 2011. - №3. - С. 131-141.
  7. Соодаева С.К., Лисицина А.В., Кубышева Н.И. и др. Перспективы применения антиоксидантов в клинике внутренних болезней // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2004. - №1. - С. 55-56.
  8. Фуфаев Е.Е., Тулупов А.Н. Реамберин в комплексном лечении острых инфекционных деструкций лёгких // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2005. - №1. - С. 137-139.
  9. Черников А.В., Крапивин А.В., Хазанов В.А. и др. Влияние лекарственного средства-регулятора энергетического обмена «Янтарь-антиокс» на систему энергопродукции печени крыс при экспериментальной патологии b-окисления // Эксперим. и клин. фармакол. - 2012. - Т. 75, №5. - С. 24-27.
  10. Чучалин А.Г. Система оксиданты и антиоксиданты и пути коррекции // Пульмонология. - 2004. - №4. - С. 111-115.
  11. Яковлев А.Ю. Реамберин в коррекции гиперкатаболизма и эндотоксикоза // Врач. - 2005. - №6. - С. 43-44.
  12. Lopez A.D., Shibuya K., Rao C. et al. Chronic obstructive pulmonary disease current burden and future projections // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. - P. 397-412.
  13. Mathers C.D., Loncor D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // Plos. Med. - Vol. 3. - P. 442.

Statistics

Views

Abstract - 496

PDF (Russian) - 193

Cited-By


PlumX

Dimensions


© 2014 Lakotsenina O.Y., Voit L.N., Sokolova E.A., Grankina M.A.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.





This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies