Beta-lactam antibiotics as a probable cause of acute respiratory distress syndrome

Full Text

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) может быть связан с разными причинами, среди которых числится и тяжёлая пневмония [1, 7, 10]. В ряде публикаций в качестве синонима ОРДС используют понятие «некардиогенный отёк лёгких» [6], среди возможных причин которого отмечают лекарственное поражение лёгких, в частности под действием пириметамина и ко-тримоксазола [сульфаметоксазол + триметоприм] (бисептола) [3]. Однако в списке причин ОРДС лекарственное поражение лёгких (исключая передозировку наркотических средств, используемых не с лечебной целью) отсутствует. Это несоответствие может быть обусловлено, во-первых, значительными трудностями диагностики лекарственного поражения лёгких, особенно острых и развивающихся на фоне других процессов в лёгких, а во-вторых, неполной идентичностью терминов «ОРДС» и «некардиогенный отёк лёгких». Приводим описание одного клинического случая, который заставил вновь обратиться к проблеме лекарственного поражения лёгких и вопросу о вероятной роли бета-лактамных антибиотиков (β-ЛА) в развитии ОРДС. Пациент М. в возрасте 62 лет экстренно госпитализирован 16.03.2009 в 18 ч 11 мин. Заболел 10.03.2009, когда появились слабость, потливость, покашливание, повышение температуры тела до 37,6 oС. Принимал антигриппин, температура тела нормализовалась, но жалобы сохранялись. На 6-й день болезни появились нарастающие одышка и боли в правой половине грудной клетки при дыхании, в связи с чем госпитализирован. В анамнезе: приблизительно на протяжении 2 лет страдает гипертонической болезнью II стадии 2-й степени, корригируемой верапамилом (изоптином). Не курит, алкоголем не злоупотребляет. При поступлении состояние средней тяжести. Пульс 120 в минуту, ритмичный. Артериальное давление (АД) 180/120 мм рт.ст. Грудная клетка правильной формы. Тоны сердца сохранены. Над верхней долей правого лёгкого перкуторно - притупление, выслушиваются жёсткое дыхание и крепитация. Частота дыхания в покое 29 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. В анализе крови: эритроциты 4,8×1012/л, гемоглобин 139 г/л, цветовой показатель 0,87, тромбоциты 250×109/л, лейкоциты 19,4×109/л, эозинофилы 4%, нейтрофилы палочкоядерные 7%, сегментоядерные 79%, лимфоциты 8%, моноциты 2%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 48 мм/ч. На прямой и правой боковой рентгенограммах грудной клетки - затенение верхней и средней долей правого лёгкого с реакцией междолевой плевры и базальных сегментов нижней доли левого лёгкого (рис. 1). Электрокардиография: синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений (ЧСС) 122 в минуту. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Предварительный диагноз: «Основной: внебольничная правосторонняя верхне- и среднедолевая, левосторонняя нижнедолевая пневмония. Осложнение: острая дыхательная недостаточность (ОДН) I степени. Сопутствующий: гипертоническая болезнь II стадии». Срочно проведена внутривенная инфузия 2,0 г цефоперазона (имевшегося в наличии у дежурной службы антибиотика) на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Через 2,5 ч после инфузии цефоперазона состояние больного резко ухудшилось: стал возбудим, дезориентирован в месте и времени, периодически заторможён. Кожные покровы мраморные, холодные. АД 170/110 мм рт.ст., пульс 98 в минуту, ритмичный. Частота дыхания 29-30 в минуту, дыхание жёсткое, по всем лёгочным полям стали выслушиваться влажные хрипы. Состояние расценено как ОРДС. Начаты оксигенотерапия и плановое внутривенное инфузионное введение 2 раза в сутки: цефоперазон 1,0 г (исходя из уже сделанного назначения), 2,4% аминофиллин 10,0 мл, 0,4% дексаметазон 1,0 мл, 2% пентоксифиллин 5,0 мл, 1% фуросемид 4,0 мл на поляризующей смеси (200,0 мл). Подкожно надропарин кальция 0,4 мл 1 раз/сут. Состояние продолжало ухудшаться: к вечеру 17.03.09 температура тела повысилась до 37,6 oС, АД снизилось до 120/80 мм рт.ст., частота дыхания увеличилась до 30-34 в минуту, частота пульса - до 120 в минуту, что было расценено как инфекционно-токсический шок (ИТШ) на фоне ОРДС. В связи с нарастанием ОРДС начата искусственная вентиляция лёгких. При срочной фибробронхоскопии выявлен двусторонний гнойный эндобронхит, при фиброгастродуоденоскопии - острые эрозии антрального отдела желудка, кандидоэзофагит. Биохимический анализ крови: концентрация глюкозы 13,1 ммоль/л, калия - 3,0 ммоль/л, фибриногена - 10,25 г/л, прочие показатели в норме. Анализ мочи: удельный вес 1022, белок 0,03 г/л, глюкоза 70,0 ммоль/л, лейкоциты 0-1, эритроциты 4-6, эпителий 1-3 в поле зрения. По анализу кислотно-основного состояния венозной крови - субкомпенсированный дыхательный ацидоз: рН 7,265, рСО2 54,6 мм рт.ст., рО2 71,6 мм рт.ст., Н2СО3 24,0 ммоль/л, АВЕ (-)2,1 ммоль/л. На основании выявленной гипергликемии и глюкозурии эндокринолог диагностировал впервые выявленый сахарный диабет 2-го типа. Начато введение инсулина растворимого (актрапида) в дозе, поддерживающей содержание глюкозы крови в пределах 8-10 ммоль/л. На 3-и сутки (18.03.09) температура тела вечером повысилась до 38,1 oС, АД снизилось до 70/40 мм рт.ст., ЧСС наросла до 140 в минуту. Подключена инфузия допамина (дофамина) в дозе 6 мкг/кг в минуту, на фоне чего АД стабилизировалось на уровне 110/70 мм рт.ст., ЧСС - на уровне 100-104 в минуту. В крови уменьшились лейкоцитоз (12,1×1012/л) и СОЭ (38 мм/ч), сохранялась эозинофилия (4%). Рентгенографически: инфильтрация верхней доли правого лёгкого менее выражена; инфильтрации, присутствовавшей в средней доле и нижних отделах левого лёгкого, нет. На 4-е сутки нарастают явления ОДН и ИТШ. В анализе крови: содержание креатинина 0,155 ммоль/л, мочевины 16,5 ммоль/л, глюкозы (дневные колебания) 8,9-4,1-4,4-10,5 ммоль/л. В посеве секрета бронхов получен рост Ps. аеruginosa в количестве 107 колониеобразующих единиц. Консилиумом цефоперазон заменён на меропенем (1,0 г 3 раза/сут), назначены инфузионно флуконазол по 400 мг 1 раз в сутки и плазма антисинегнойная человеческая. На 5-й день (20.03.09) больной впал в состояние сопора. Пульс 100 в минуту, АД 90/60 мм рт.ст. на фоне инотропной поддержки допамином (дофамином). Лихорадка неправильного типа до 38,5-39,2 oС. Выслушиваются влажные хрипы по всем лёгочным полям. Рентгенографически: резкое уменьшение остававшейся инфильтрации в верхней доле правого лёгкого (рис. 2). На 6-й день (21.03.09) температура тела в 7 ч 38,4 oС, в 17 ч 39,7 oС, снижение уровня сознания до глубокого сопора, появление анизокории (правый зрачок уже левого), объясняемой невропатологом отёком головного мозга. В 2 ч 40 мин 6-х суток (22.03.09) стационарного лечения по монитору - сложные нарушения ритма, быстро сменившиеся асистолией. Реанимационные мероприятия в течение 40 мин без эффекта, констатирована биологическая смерть. Заключительный клинический диагноз (посмертный): «Основной: двусторонняя внебольничная пневмония, тяжёлое течение. Осложнения: ОРДС, ИТШ от 16.03.09, острые эрозии антрального отдела желудка, полиорганная недостаточность (ОДН III степени, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность), отёк головного мозга. Сопутствующий: сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный, гипертоническая болезнь II стадии, АГ 2-й степени». Из текста протокола вскрытия №18 от 23 марта 2009 г.: «...На висцеральной плевре нижней доли правого лёгкого по диафрагмальной поверхности серовато-жёлтые наложения в виде пласта толщиной 0,2 см на протяжении 4×2 см, легко соскабливающиеся лезвием ножа. Лёгкие частично спались при вскрытии грудной клетки, в объёме не увеличены, равномерно воздушны, серовато-красные, с поверхности разреза стекает большое количество пенистой розоватой жидкости... В теле и кардиальном отделе желудка единичные поверхностные дефекты слизистой оболочки диаметром от 0,2 до 0,5 см... Борозды головного мозга сглажены, извилины уплощены». Гистологическое исследование лёгких: «Часть альвеол с утолщением межальвеолярных перегородок из-за отёка, полнокровия сосудов, инфильтрации макрофагами, лимфоцитами, плазмоцитами; в просвете альвеол гиалиновые мембраны. Немногочисленные альвеолы и многие бронхи с нейтрофилами, слущенным эпителием и бесструктурным детритом». Патологоанатомический диагноз: «Основное заболевание: правосторонняя нижнедолевая мелкоочаговая пневмония в стадии разрешения, правосторонний ограниченный фибринозный плеврит. Осложнения: ОРДС, продлённая искусственная вентиляция лёгких в течение 5 дней, ОДН, острые эрозии желудка, отёк головного мозга и лёгких. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет (концентрация глюкозы крови от 4,1 до 19,1 ммоль/л), атеросклероз аорты, артерий сердца и головного мозга, атеросклеротический кардиосклероз». В приведённом случае массивная тяжёлая пневмония, атипичная по характеру дебюта заболевания, на фоне лечения β-ЛА и интенсивной синдромной терапии «стремительно», как показали рентгенограммы, рассасывалась и при аутопсии макроскопически не определялась, что исключало в качестве причины смерти прогрессирование пневмонии вследствие неэффективности антибиотиков и/или суперинфекции. Гистологически лишь в отдельных альвеолах нижней доли правого лёгкого (исходно не поражённой), прилегавших к зоне ограниченного фибринозного плеврита, выявлялся серозно-лейкоцитарный экссудат, не содержавший микробных тел. В остальных участках лёгкого обнаружены изменения, характерные только для ОРДС, без признаков пневмонии. Предположение о псевдомонадной пневмонии, как правило, госпитальной и обычно приводящей к деструкции лёгких [2], представляется ошибкой, обусловленной аппаратной контаминацией мокроты Ps. аеruginosa и объясняющей неадекватность интенсивной терапии, выбранной консилиумом в ситуации, близкой к панической. «Стремительное» рассасывание пневмонии сопровождалось парадоксальным нарастанием лихорадки и ДН при уменьшении лабораторных показателей активности воспаления и сохранении абсолютной эозинофилии крови (0,8×109/л 16.03.2009 и 0,5×109/л 18.03.2009 при норме до 0,4×109/л) - потенциальном показателе лекарственной аллергии. Ухудшение состояния больного после первой же инфузии цефоперазона, нараставшее на фоне введения препарата, а затем - на фоне более мощного β-ЛА меропенема, навело на мысль, что β-ЛА, а не только сама пневмония, могли быть причиной развития ОРДС. В связи с этим предположением ретроспективно проанализированы случаи прогрессировавшей внебольничной (бытовой) пневмонии, зарегистрированные в нашем стационаре. Всего в 2001-2010 гг. находились под наблюдением и получали лечение 27 больных внебольничной пневмонией (3,1% от 873 пациентов с внебольничной пневмонией), прогрессировавшей на фоне адекватной антибактериальной терапии. Из этих 27 больных у 4 была типичная пневмония; у 23 - атипичная пневмония с появлением синдрома уплотнения лёгочной паренхимы на 3-5-е сутки острой респираторной инфекции. У 3 больных типичной пневмонией из мокроты высевался Streptococcus pneumoniae, у 1 - Klebsiela pneumoniae. Из пациентов с атипичной пневмонией возбудитель заболевания был идентифицирован лишь у 1 (посмертно; случай опубликован [4]) - Chlamydophila pneumoniae. На догоспитальном этапе 2 больных лечились только жаропонижающими и «домашними» средствами. Все остальные наряду с этим принимали полусинтетические пенициллины: амоксициллин или амоксициллин + клавулановую кислоту (аугментин). Пациенты были госпитализированы в сроки от 3 до 11 сут от начала заболевания. У 11 из них на момент госпитализации клинически присутствовали признаки ОДН I степени, у 1 - II степени. В стационаре всем 27 больным наряду с другими препаратами были назначены β-ЛА внутривенно инфузионно: цефтриаксон (9 пациентам), цефепим (6 больным) по 2,0 г/сут, амоксициллин + клавулановая кислота (12 пациентам) по 1,2 г/сут. На фоне лечения состояние больных ухудшалось. У 22 пациентов рентгенографически было выявлено увеличение объёмов поражения лёгких в виде появления новых очагов инфильтрации или распространения имевшейся инфильтрации. У 4 пациентов, напротив, интенсивность и объём инфильтрации уменьшились, у 1 инфильтрация полностью исчезла. 19 пациентам с атипичной пневмонией и всем 4 с типичной пневмонией вместо β-ЛА был назначен азитромицин по 500 мг/сут внутривенно инфузионно в сочетании с преднизолоном по 30 мг/сут внутривенно или по 10-20 мг/сут внутрь на 3-5 дней. Состояние всех этих пациентов резко улучшалось и нормализовалось на 6-8-е сутки от начала такого лечения. 2 больным пенициллины заменили цефалоспоринами; 2 другим, получавшим цефалоспорины, вместо них был назначен меропенем. У этих 4 пациентов (все - с клинически атипичной пневмонией) развились симптомы ОРДС и ИТШ, осложнившихся острыми язвами и/или эрозиями желудка, что потребовало проведения искусственной вентиляции лёгких и интенсивной синдромной терапии, оказавшихся неэффективными. Летальные исходы наступили на 9-е, 12-е, 13-е и 16-е сутки стационарного лечения (дни от начала заболевания соответственно 16-й, 15-й, 19-й и 23-й). У 3 умерших патологоанатомически определялась субтотальная пневмоническая инфильтрация, морфологическим субстратом которой была в основном мононуклеарная и плазмоцитарная инфильтрация, не характерная для «классической» пневмонии. Описание 1 из этих случаев опубликовано [4], и его особенностью было последовательное применение четырёх β-ЛА, каждый - мощнее предыдущего; макроскопически пневмония также не определялась, лишь в одном из участков лёгкого в альвеолах был обнаружен скудный лейкоцитарно-серозный экссудат. Во всех этих 4 случаях, завершившихся летальным исходом, были выражены морфологические признаки ОРДС, ставшего причиной смерти. Факты, приведённые выше, кажутся достаточными для того, чтобы заподозрить участие, если не ведущую роль, β-ЛА в патогенезе ОРДС. Важнейшим историческим аргументом в пользу этого предположения служит тот факт, что впервые патология, названная тогда «влажным лёгким», а сегодня называемая «ОРДС», описана в 1946 г. на опыте американской медицины во время Второй мировой войны [8], когда широко применяли первый β-ЛА - пенициллин. Не менее важно, что большинство клинических состояний, ассоциированных с развитием ОРДС [1], по определению требует применения антибиотиков с лечебной целью или для профилактики инфекционных осложнений. Это противоречит общепринятому представлению о том, что «профилактическое применение антибиотиков не играет роли в ведении ОРДС» [11], то есть они не предотвращают его развития. Если не предотвращают, то не способствуют ли? Точные данные о наиболее часто применяемых в таких случаях антибиотиках отсутствуют, однако обычно рекомендуют и эмпирически назначают β-ЛА [5, 9]. Рис. 1. Рентгенограмма грудной клетки больного М. от 16.03.2009. Пневмоническая инфильтрация верхней и средней долей правого лёгкого с реакцией междолевой плевры и базальных сегментов нижней доли левого лёгкого. Скипский Рис. 4.tif Рис. 2. Рентгенограмма грудной клетки больного М. от 20.03.2009. Значительное уменьшение инфильтрации, сохранявшейся в верхней доле правого лёгкого.

About the authors

I M Skipskiy

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia

Email: skipsky@yandex.ru

N V Efimov

Road Clinical Hospital, St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files