Glucocorticoid pulse therapy аnd carbohydrate metabolism in rheumatic diseases

Full Text

История применения глюкокортикоидов (ГК) в медицине началась с ревматоидного артрита (РА). Именно ревматологи (P. Hench и сотрудники из клиники Мейо) в 1949 г. впервые в мировой практике применили ГК для лечения РА с поразительным эффектом [24]. До сих пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, ГК остаются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов при лечении большой группы тяжёлых инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний [1, 23, 30]. Одно из наиболее перспективных направлений использования ГК при системных ревматических заболеваниях - так называемая пульс-терапия (ПТ) [4]. Впервые о применении ПТ при РА сообщил P.T. Fan [17] в 1978 г. Им было показано, что клиническое улучшение продолжительностью до 4 нед наступает у 50% больных, ранее безуспешно леченых базисными препаратами без применения ГК. ПТ, или одномоментное введение мегадоз ГК, обеспечивает быстрое и выраженное торможение воспалительных и иммунопатологических реакций, характерное для ГК, при этом вызывая меньшее, чем регулярная гормонотерапия, число побочных эффектов, не формируя гормонозависимости и не подавляя функции коры надпочечников. ПТ ГК активно применяют для лечения таких заболеваний, как системная красная волчанка (СКВ) [13, 16, 21], гломерулонефриты [19, 39], РА и системные васкулиты (СВ) [28, 45]. В исследование С. Tani (2010) были включены 30 женщин с СКВ и диффузным пролиферативным гломерулонефритом, получавших ПТ ГК и краткий курс ПТ циклофосфамидом. В 60% случаев были достигнуты положительные результаты в отношении функций почек, причём важными прогностическими факторами были молодой возраст на момент биопсии почек, а также хорошая реакция на протокол лечения [42]. Опубликованы результаты клинических исследований, в которых ПТ использовали в комплексе плановой терапии РА как альтернативу приему ГК внутрь. Внутривенное введение 1 г метилпреднизолона в течение 3 последовательных дней оказывало быстрое и выраженное действие на клинические проявления РА. По данным авторов, на 2-3-й день от начала лечения сокращается длительность утренней скованности, уменьшаются боли и количество воспалённых суставов [25, 41]. Особенно следует отметить, что с первых дней лечения у многих больных проходили характерные для тяжёлого РА депрессия, отчуждение, раздражительность; значительно улучшались сон и аппетит [10]. Что касается внесуставных проявлений РА, то особенно быстрый эффект отмечен в отношении лихорадки: во всех случаях температура тела нормализовалась в течение 24-36 ч после начала терапии. При СВ с развитием нефрита проспективные неконтролируемые исследования показали клиническое и гистологическое улучшение на фоне ПТ ГК и позволили предположить, что раннее назначение ПТ ГК позволяет предотвратить или значительно снизить риск прогрессирования почечной недостаточности [18, 27]. Применение ПТ при тяжёлом поражении желудочно-кишечного тракта при СВ позволяло избежать оперативного вмешательства у этих пациентов. Преимущественной особенностью ПТ служит достаточно низкая частота побочных действий [20, 21]. Исследования, посвящённые изучению краткосрочных и долгосрочных осложнений ПТ, показали хорошую переносимость по сравнению с длительным приёмом ГК внутрь [6]. Причина редкого развития побочных эффектов при проведении ПТ, по-видимому, больше связана с путём введения и её перемежающимся характером, чем с общей кумулятивной дозой препарата. Однако лечение ГК, в том числе ПТ, - одна из наиболее распространённых причин лекарственного сахарного диабета (СД). К возможным механизмам индуцированного стероидами СД (ИССД) могут относиться усиление глюконеогенеза в печени [29], подавление захвата глюкозы и метаболизма углеводов в периферических тканях [40], а также изменение действия инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях [31]. Несмотря на то, что точная частота возникновения ИССД неизвестна, результаты многочисленных исследований демонстрируют высокую распространённость гипергликемии и СД на фоне применения терапии ГК. Так, у пациентов с РА, средний возраст которых составил 62 года, почти в 9% случаев в течение 2 лет после начала терапии ГК отмечали развитие СД, что превысило ожидаемую распространённость [35]. У пациентов, ранее не страдавших СД, получавших преднизолон в дозе 0,75 мг/кг в сутки по поводу первичного поражения почек, в 42% случаев регистрировали повышение уровня глюкозы крови через 2 ч после завтрака выше 200 мг/дл на фоне нормального уровня глюкозы крови натощак [44]. В рамках исследования «случай-контроль» отношение шансов для начала приёма перорального сахароснижающего препарата или инсулина составило 1,77 для пациентов, получавших дозу ГК, эквивалентную 1-39 мг/сут гидрокортизона, 3,02 - для пациентов, получавших 40-79 мг/сут, 5,82 - для пациентов, получавших 80-119 мг/сут, 10,34 - для пациентов, получавших 120 мг/сут и более [22]. В то же время у пациентов с СД 1-го типа введение преднизолона в дозе 60 мг/сут приводило к повышению уровня глюкозы крови, начиная с 6 ч после введения дозы препарата [9]. В результате лечения ГК возможно возникновение диабетического кетоацидоза и гиперосмолярного некетотического синдрома [8, 12]. По данным Л.И. Омельченко (2010), на 3-4-й неделе после ПТ у детей с ревматическими заболеваниями в 4% случаев развивается нарушение толерантности к глюкозе [3]. Результаты нескольких исследований развития ИССД (при ревматологических заболеваниях, в частности при РА) предполагают, что продолжительность введения и дозы ГК - значимые прогностические факторы ИССД [5, 35]. У пациентов с СКВ факторами риска метаболического синдрома или инсулинорезистентности являются введение средних доз преднизолона, ожирение, нарушение липидного профиля, пожилой возраст, уровень образования и применение гидроксихлорохина [11, 32, 36, 38, 43]. По данным Y. Ha и соавт. (2011), ИССД возникает у 12,6% пациентов с СКВ, получающих высокие дозы ГК (в том числе ПТ). Развитие ИССД было связано с пожилым возрастом, СД в семейном анамнезе, более высокой средней дозой преднизолона перед началом терапии высокими дозами ГК, а также сопутствующим применением микофенолата мофетила. Пациентам после терапии ГК проводили мониторирование уровня глюкозы от 2-3 раз в неделю (у пациентов с нормальным уровнем сахара в крови после ПТ) до 4 раз в день (у пациентов с повышением концентрации глюкозы в крови на фоне ПТ); кроме того, у больных с повышенным уровнем глюкозы исследовали гликированный гемоглобин (HbA1c) [23]. S. Ito и соавт. (2013) исследовали уровень глюкозы в крови у пациентов с РА после ПТ ГК за 30 мин до приёма пищи и через 2 ч после еды. Пациентам с уровнем сахара крови >11,2 ммоль/л назначали натегленид и/или акарбозу [26]. По данным И.С. Лебец (2012), на фоне высокой активности волчаночного процесса и ПТ ГК у 3,8% больных наблюдалось нарушение толерантности к глюкозе вплоть до развития ИССД [2]. Так, K.C. Chiu и соавт. (2000) сообщают о том, что старение β-клеток приводит к уменьшению общего их пула и нарушению паттерна секреции инсулина [14]. Таким образом, пожилые пациенты более подвержены развитию ИССД на фоне терапии высокими дозами ГК по сравнению с более молодыми пациентами. Также отмечено, что наличие родственников первой степени с СД 2-го типа вдвое повышает риск развития СД на фоне терапии ГК [37]. График изменения уровня глюкозы обнаруживает практически линейное увеличение после введения дексаметазона, повышение содержания глюкозы становится статистически значимым уже через 12 ч после введения препарата. Это влияние ГК отражает комплексное действие этих гормонов на метаболизм углеводов и транспорт глюкозы в клетки [7, 33]. Хотя инсулин - один из важнейших регуляторов уровня глюкозы, значимых изменений его содержания в плазме у животных, получавших ГК, обнаружено не было. Наряду с высоким уровнем глюкозы через 42 ч после введения препарата обнаруживается снижение числа физиологически значимых сайтов связывания инсулина в печени. Однако в другие исследованные интервалы параметры рецепторов инсулина оказались не связаны с увеличением концентрации глюкозы в крови, что указывает на комплексный характер регуляции уровня глюкозы [34]. При продолжении введения ГК более 3-4 нед единственная категория пациентов, для которых опубликованы зарубежные рекомендации по контролю ИССД, - реципиенты трансплантатов органов. Международные согласованные рекомендации 2003 г. подразумевают определение уровня глюкозы натощак 1 раз в неделю в течение первых 4 нед после трансплантации, затем через 3 и 6 мес, в дальнейшем 1 раз в год [15]. Таким образом, на сегодняшний момент ГК остаются наиболее мощными противовоспалительными препаратами, применяемыми при различных системных воспалительных заболеваниях, после трансплантации органов и тканей. Их использование приводит к возникновению разнообразных эффектов, а также достаточно тяжёлых побочных реакций, ограничивающих их применение. Выявлено несколько механизмов, ответственных за повышение концентрации глюкозы в крови у пациентов, получающих системные ГК, обнаружены общие тенденции развития инсулинорезистентности и ИССД. Однако точная причина возникновения этого состояния до сих пор остаётся неясной. Необходимы дальнейшие исследования для выявления механизмов повышения уровня глюкозы в крови и поиска возможных способов устранения этого осложнения системного применения ГК, в частности при ПТ. В настоящее время обнаруживается недостаток работ, посвящённых изучению ПТ и её влиянию на углеводный обмен при ревматологических заболеваниях, таких как СКВ, СВ, РА и другие, а также у больных с различным течением, активностью основного заболевания и наличием сопутствующих заболеваний. Остаётся открытым вопрос о влиянии длительной терапии ГК в сочетании с ПТ на развитие углеводных нарушений, таких как инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе и СД. В литературе не обнаружено данных, касающихся продолжительности периода после отмены ГК, в течение которого сохраняются нарушение толерантности к глюкозе и ИССД, а также возможности обратного развития этих осложнений.

About the authors

G I Nurullina

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: nurguzel@yandex.ru

References

Supplementary files