Pregnancy complications in type 1 diabetes mellitus in combination with urinary tract infections with various treatment options

Full Text

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) у беременных приводят к развитию грозных осложнений беременности. Наибольшее влияние в этом плане оказывают манифестные формы ИМП (пиелонефрит): частота невынашивания беременности достигает 30%, преэклампсии — 30–40%, гипохромной анемии — 60%, плацентарной недостаточности — 100% [1]. Вследствие этих осложнений гестации часто развиваются хроническая внутриутробная гипоксия плода и задержка его внутриутробного развития, что сопровождается повышенным риском перинатальной смертности (60–160 на 1 тыс.) [2].

У родильниц после перенесённого пиелонефрита повышена частота гнойно-воспалительных процессов в мочеполовой системе, а у новорождённых от этих матерей чаще возникают гнойно-септические заболевания [3, 4]. Однако бессимптомная бактериурия (ББ), а как показано в ряде исследований, даже низкая ББ (10²–10⁴ КОЕ/мл1) также ассоциирована с высокой частотой невынашивания беременности, преэклампсии, внутриутробного инфицирования (ВУИ), преждевременных родов, антенатальной гибели плода и послеродового эндометрита [5, 6].

Нами было предпринято исследование по изучению распространённости таких осложнений беременности, как угроза выкидыша, преэклампсия, преждевременные роды, ВУИ, анемия, у беременных с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) на фоне различных вариантов ИМП (пиелонефрит, ББ, низкая ББ). Ранее ­подобные исследования у данной категории беременных не проводились, что обусловливает актуальность представленной работы. Кроме того, мы оценивали влияние на течение вышеуказанных осложнений гестации различных вариантов терапии ИМП (пиелонефрита и ББ) у беременных с СД1.

Цель работы — оценить осложнения беременности у женщин с СД1 и без сахарного диабета (СД) в сочетании с ИМП, а также влияние различных вариантов терапии ИМП на частоту осложнений беременности при СД1.

Исследование проведено на базе отделений эндокринологии и урологии ГБУЗ «Краевая клиническая больница №2» (ГБУЗ ККБ №2) г. Краснодара, отделений акушерской патологии беременности и женской консультации №5 перинатального центра ГБУЗ ККБ №2 в 2012–2017 гг. В исследовании приняли участие 110 беременных с СД1 в сочетании с ИМП, в том числе 69 пациенток с ББ (≥10⁵ КОЕ/мл), 38 — с пиелонефритом, 3 — с изолированным циститом. Причём пиелонефрит у 9 человек развился из ББ, у 8 — из низкой ББ, у 2 — из ББ, развившейся из низкой ББ. ББ у 57 пациенток присутствовала исходно, у 12 — развилась на фоне низкой ББ. Низкая ББ присутствовала у 31 пациентки, в 20 случаях она перешла в более выраженные формы ИМП, у 11 пациенток прогрессирование не зафиксировано.

Критерии исключения из исследования: аномалии развития почек и мочевыводящих путей, гломерулонефрит, мочекаменная болезнь, диабетическая нефропатия, существовавшие до беременности.

Критерии постановки диагноза ИМП:
1) диагноз ББ устанавливали при двукратном (с интервалом 3–5 дней) положительном бактериологическом посеве мочи, проведённом классическим и экспресс-методом с использованием дипстриков (Novamed, Израиль) при титре выделенных микроорганизмов ≥10⁵ КОЕ/мл, лейкоцитурию рассматривали как факультативный признак;
2) диагноз острого пиелонефрита выставляли при наличии общих и локальных проявлений инфекционного процесса в почках, характерных для пиелонефрита изменений в общем анализе мочи и положительного бактериологического посева мочи, проведённого классическим и экспресс-методом с использованием дипстриков;
3) низкую ББ устанавливали при титре микроорганизмов в моче 10²–10⁴ КОЕ/мл, культуральное исследование проводили дважды.

Пациентки с подтверждённой ИМП методом рандомизации были распределены на три подгруппы в зависимости от варианта проводимой терапии ИМП.

1. Подгруппа А (антибактериальная терапия в сочетании с фитопрепаратом) — 23 человека с ББ и 19 женщин с острым пиелонефритом.

2. Подгруппа Б (антибактериальная терапия) — 23 человека с ББ и 19 женщин с острым пиелонефритом.

3. Подгруппа В (фитотерапия) — 23 женщины с ББ.

Антибактериальную терапию назначали с учётом чувствительности выделенной микрофлоры к антибактериальным препаратам и безо­пасности для плода. При остром пиелонефрите в качестве антибактериального препарата использовали β-лактамные антибиотики (АБ): амоксициллин + клавулановая кислота и цефалоспорины III поколения. Применяли ступенчатую схему антибактериальной терапии: внутривенное введение АБ на 3–4 сут с последующим переходом на приём препарата внутрь в течение 7–10 дней. Помимо антибактериальной терапии, пациентки с пиелонефритом получали инфузионную и спазмолитическую терапию.

При ББ назначали фосфомицин в дозе 3 г однократно. В качестве фитотерапии использовали канефрон Н (золототысячника трава + любистока лекарственного корень + розмарина обыкновенного листья) по 2 драже 3 раза в сутки сроком от 2 до 6 нед под контролем бактериурии.

При пиелонефрите у пациенток подгруппы А, получавших лечение АБ в комплексе с фитопрепаратом, терапию фитопрепаратом продолжали вплоть до родоразрешения.

Через 2 нед после окончания противомикробной терапии проводили контроль излеченности путём повторного бактериологического посева мочи классическим и экспресс-методом с использованием дипстриков. В дальнейшем за пациентками устанавливали динамическое наблюдение, включавшее сбор жалоб и проведение лабораторного скрининга. В случае положительных результатов бактериальных посевов мочи после первого курса антибактериальной терапии назначали повторный курс со сменой антибактериального препарата.

У пациенток трёх подгрупп оценивали развитие осложнений:

1) угроза выкидыша [учитывали наличие таких признаков, как тянущие боли в низу живота и в области поясницы, кровянистые выделения из половых путей, гипертонус матки, формирование ретрохориальной/ретроамниальной гематомы по результатам ультразвукового исследования (УЗИ)];
2) преэклампсия (артериальное давление выше 140/90 мм рт.ст. в сочетании с протеинурией более 0,3 г/сут, отёки — факультативный признак);
3) преждевременные роды (на сроке от 22 до 37 нед);
4) развитие ВУИ (в качестве маркёров использовали УЗИ-признаки: гиперэхогенные включения околоплодных вод, расширение межворсинчатого пространства, многоводие/маловодие, амниотические тяжи, патология плаценты);
5) анемия (гемоглобин крови менее 110 г/л).

В послеродовом периоде уточняли вариант родоразрешения, исход родов, состояние новорождённого.

Группа сравнения была представлена беременными без СД: 41 женщина с пиелонефритом, 63 — с ББ, 29 — с низкой ББ. В данной группе проводили аналогичные исследования — как в основной группе.

Количественные данные представлены в виде среднего арифметического и среднеквадратичного отклонения (M±σ) для признаков с нормальным распределением и в виде медианы Ме (25%; 75%) для признаков с распределением, отличающимся от нормального. Различие средних значений в группах оценивали с помощью t-критерия Стьюдента при нормальном распределении признака, различие выборок — с помощью критерия Манна–Уитни при распределении, не соответствующем нормальному. Достоверность различий частот в группах и подгруппах оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона, при частоте признака хотя бы в одной ячейке анализируемых четырёхпольных таблиц менее 10 — χ2 с поправкой Йейтса, при частотах менее 5 — точного критерия Фишера. Для оценки эффективности каждого вида терапии использовали критерий Мак-Немара. Различия считали статистически значимыми при р <0,05. Статистический анализ осуществлён с использованием пакета статистических программ Statistica 10.

Проведение представленного исследования одобрено региональным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, протокол №21 от 25.06.2013. Все пациентки получили полную информацию об исследовании и подписали информированное согласие на добровольное участие в нём.

Возраст обследуемых основной группы составлял от 18 до 40 лет, средний — 26,3±4,7 года; в группе сравнения — от 18 до 37 лет, средний — 25,4±4,4 года. Средний индекс массы тела в основной группе составил 22,3±1,9 кг/м², в группе сравнения — 22,2±1,7 кг/м². Порядковый номер беременности в основной группе был от 1 до 6, медиана — 1 (1; 2); в группе сравнения — от 1 до 5, медиана — 2 (1; 2). Паритет родов в основной группе от 1 до 3, медиана — 1 (1; 2), в группе сравнения — от 1 до 3, медиана — 1 (1; 2). При сравнении распределений этих параметров в группах основной и сравнения различия не имели статистической значимости (р >0,05).

Частота осложнений беременности при различных формах ИМП у беременных с СД1 и без СД представлена в табл. 1.

В ходе исследования мы оценивали сохранение признаков угрозы выкидыша, протеинурии, ВУИ, анемии, а также частоту развития преждевременных родов у беременных с СД1 после проведённого лечения.

Статистически значимых различий по частоте осложнений и количественным параметрам (возраст, индекс массы тела, дебют и стаж СД, паритет), а также степени компенсации углеводного обмена (уровень гликозилированного гемоглобина) в выделенных подгруппах А, Б, В до лечения не было (р >0,05).

Среди пациенток с пиелонефритом на фоне СД1, пролеченных только АБ, после окончания антибактериальной терапии жалобы, характерные для угрозы выкидыша, сохранялись у 5 (45,5%) из 11 человек; у пациенток, получавших дополнительно фитопрепарат, — у 5 (35,7%) из 14 человек табл. 2).

Преэклампсия, развившаяся на фоне пиелонефрита, зарегистрирована у 42,1% (n=16) пациенток с СД1 и 14,3% (n=6) женщин без СД (см. табл. 1). Помимо АБ, пациентки с этим осложнением получали антигипертензивную терапию метилдопой и нифедипином, рекомендованную кардиологом, и внутривенные инфузии магния сульфата с целью профилактики судорожного синдрома по рекомендации акушера-гинеколога.

После купирования симптомов мочевой инфекции протеинурия в основной группе сохранялась у 4 (57,1%) из 7 человек, пролеченных АБ, и у 4 (44,4%) из 9 женщин, пролеченных АБ и фитопрепаратом.

Признаки ВУИ на фоне пиелонефрита развились у 73,6% (n=28) пациенток с СД1. Сохранение признаков ВУИ по данным УЗИ после пиелонефрита, пролеченного только АБ, отмечено у 6 (37,5%) из 16 человек, тогда как у пациенток, дополнительно получавших фитопрепарат, признаки ВУИ сохранялись у 3 (25%) из 12 женщин, то есть в 1,5 раза реже. Однако р >0,05 при расчёте по точному критерию Фишера (см. табл. 2).

Преждевременные роды после перенесённого пиелонефрита произошли у 28,9% (n=11) пациенток с СД1 и 9,76% (n=4) пациенток без СД (см. табл. 1). При СД1 преждевременные роды случились у 3 (15,8%) из 19 женщин, получавших комбинированную терапию, и у 10 (52,6%) из 19 пациенток, лечившихся только АБ.

Персистенция анемии в подгруппе пациенток с пиелонефритом на фоне СД1 (через 4 нед) после комплексного лечения (n=15) зафиксирована у 5 (33,3%) пациенток, а также у 7 (43,8%) человек в подгруппе (n=16), получавшей только АБ (см. табл. 2). Помимо противовоспалительной терапии, пациентки с анемией получали препараты железа. Сначала оценивали эффективность каждого вида терапии в отдельности с помощью критерия Мак-Немара табл. 3).

Таблица 3. Частота сохранения осложнений беременности при пиелонефрите у беременных с сахарным диабетом 1-го типа после лечения

Сравнение эффективности различных вариантов терапии пиелонефрита проводили с помощью критерия χ2 Пирсона. Данные представлены в табл. 2.

Среди пациенток с СД1 и угрозой выкидыша на фоне ББ 12 человек получали антибактериальную терапию в сочетании с фитотерапией, из них после окончания курса терапии угроза выкидыша сохранялась у 2 (16,7%) беременных; 13 человек получали антибактериальную терапию без фитопрепарата, из них угроза выкидыша после окончания лечения отмечена у 1 (7,7%) пациентки; 12 женщин лечились только фитопрепаратом, среди них признаки угрозы после лечения присутствовали у 8 (66,7%) человек (табл. 4).

Таблица 4. Частота сохранения осложнений беременности у беременных с сахарным диабетом 1-го типа и бессимптомной бактериурией при различных вариантах ведения

На фоне ББ преэклампсия у пациенток с СД1 развилась в 17,4% случаев (n=12; см. табл. 1). 5 беременных были пролечены АБ и фитопрепаратом, среди них персистенция протеинурии зарегистрирована у 1 (20%) пациентки. 4 женщины с преэклампсией по поводу ББ получали только АБ, протеинурия после лечения сохранилась у 1 (25%); 3 пациентки получали только фитопрепарат, из них персистенция протеинурии выявлена у всех 3 (100%) человек (см. табл. 4). Помимо лечения ИМП, пациентки с преэкламп­сией получали антигипертензивную терапию и внутривенные инфузии магния сульфата.

Признаки ВУИ по данным УЗИ отмечены у 34 пациенток с ББ на фоне СД1 (см. табл. 1). В подгруппе, получавшей АБ и фитотерапию, признаки ВУИ сохранялись у 1 (10%) из 10 пациенток; у 2 (15,4%) из 13, получавших только АБ, и у 9 из (81,8%)11 человек, лечившихся только фитопрепаратом (см. табл. 4).

Преждевременные роды среди беременных с ББ на фоне СД1 произошли в 40,6% случаев (n=28; см. табл. 1): в подгруппе, получавшей АБ и фитопрепарат, — у 2 (8,7%) пациенток, в подгруппе, лечившихся АБ, — у 9 (39,1%) человек, в подгруппе, получавшей фитопрепарат, — у 17 (73,9%).

Анемия сохранялась у 5 (29,4%) из 17 человек, получавших АБ и фитопрепарат, у 4 (28,6%) из 14 человек, лечившихся только АБ, и у 13 (81,3%) из 16 человек, получавших только фитопрепарат (см. табл. 4). Пациентки с анемией получали препараты железа.

Эффективность различных вариантов терапии ББ табл. 5) оценивали с помощью критерия Мак-Немара.

Сравнение эффективность различных вариантов терапии ББ проводили с помощью критерия χ2 Пирсона. Данные представлены в табл. 4.

Угроза выкидыша при развитии ИМП у беременных с СД1 зарегистрирована более чем у половины пациенток с пиелонефритом (65,7%) и ББ (53,6%), несколько реже — при низкой ББ (38,7%), что демонстрирует высокую взаимосвязь угрозы выкидыша со всеми формами мочевой инфекции (как манифестными, так и бессимптомными). Преэклампсия у пациенток с пиелонефритом на фоне СД1 развилась более чем в 2 раза чаще, чем при бессимптомных формах ИМП. Причём при ББ и низкой ББ частота преэклампсии оказалась сопоставимой, что отражает важную роль даже минимальной бактериурии в развитии данного осложнения гестации. ВУИ у беременных с СД1 наиболее часто сопровождало пиелонефрит (73,7%), однако и при бессимптомных ИМП частота ВУИ была значительной: ББ — 49,3%, низкая ББ — 38,7%. Анемия преобладала у беременных с СД1 на фоне пиелонефрита, достигая 81,6%, при ББ была несколько выше, чем при низкой ББ (68,1 против 48,4%).

При сравнении частоты осложнений беременности между основной группой и группой сравнения их частота при СД1 оказалась выше при всех вариантах ИМП (пиелонефрит, ББ, низкая ББ; р <0,05), за исключением пре­эклампсии на фоне низкой ББ.

Оба варианта терапии пиелонефрита (антибактериальная терапия в сочетании с фитопрепаратом и без него) показали эффективность в устранении таких осложнений беременности, как угроза выкидыша, ВУИ и анемия (р <0,05). В отношении ликвидации протеинурии эффективность не выявлена ни в подгруппе А, ни в подгруппе Б (см. табл. 3). При сравнении двух вариантов лечения пиелонефрита преимущества комплексной терапии были обнаружены только в предупреждении преждевременных родов (р=0,038) и отсутствовали в отношении угрозы выкидыша, анемии и ВУИ (р >0,05; см. табл. 2).

В нашем исследовании у пациенток с ББ на фоне СД1 как комбинированная терапия (АБ в сочетании с фитопрепаратом), так и монотерапия АБ показали эффективность в устранении угрозы выкидыша, ВУИ и анемии (р <0,05); в случае протеинурии оба метода оказались неэффективными (р >0,05). На фоне монотерапии ББ фитопрепаратом не было получено положительного результата ни по одному из осложнений (см. табл. 5). При сравнении эффективности различных вариантов ведения ББ у беременных с СД1 комбинированная терапия показала преимущества в сравнении с монотерапией АБ только в отношении преждевременных родов (р=0,035), в сравнении с монотерапией фитопрепаратом — в отношении угрозы выкидыша (р=0,036), преждевременных родов (р=0,000), ВУИ (р=0,002) и анемии (р=0,005). Монотерапия АБ в нашем исследовании оказалась эффективнее монотерапии фитопрепаратом в плане угрозы выкидыша (р=0,004), преждевременных родов (р=0,036), ВУИ (р=0,003) и анемии (р=0,009). В отношении протеинурии различий в эффективности между всеми вариантами терапии выявлено не было.

Выводы

1. Целесообразно добавление фитопрепарата (золототысячника трава + любистока лекарственного корень + розмарина обыкновенного листья) к антибиотикотерапии при пиелонефрите и бессимптомной бактериурии с целью профилактики преждевременных родов у беременных с сахарным диабетом 1-го типа.

2. При бессимптомной бактериурии монотерапия фитопрепаратом (золототысячника трава + любистока лекарственного корень + розмарина обыкновенного листья) у беременных с сахарным диабетом 1-го типа неэффективна для устранения угрозы выкидыша, внутриут­робного инфицирования и анемии, поэтому антибиотики следует назначать на старте терапии.

3. Ни один из представленных вариантов лечения инфекций мочевыводящих путей у беременных с сахарным диабетом 1-го типа в нашем исследовании не приводил к ликвидации протеинурии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

I V Alekseenko

Author for correspondence.
Email: a_ilona@inbox.ru
Russian Federation, Krasnodar, Russia

L A Ivanova

Email: a_ilona@inbox.ru
Russian Federation, Krasnodar, Russia

References

Supplementary files