Immunological aspects of pathogenesis of metabolic syndrome-related arterial hypertension

Full Text

Метаболический синдром (МС) представляет собой одну из наиболее актуальных проблем здравоохранения в связи с распространённостью и медико-социальной значимостью. Установлено, что около 20-25% взрослого населения во всём мире имеют МС [2, 4]. Один из основных компонентов МС - артериальная гипертензия (АГ), в развитии которой, по данным последних десятилетий, значимую роль отводят изменениям в иммунной системе [5, 15]. Иммунное повреждение с воспалением сосудистой стенки может приводить к дисбалансу между факторами, синтезируемыми эндотелиоцитами. Компоненты иммунной системы повреждают и активируют эндотелиальные клетки. Возникающие при этом структурные и функциональные изменения в сосудах способствуют становлению и прогрессированию АГ [1, 3]. Обнаружено, что увеличение синтеза провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и других - при АГ вызывает прогрессирование нарушений в системе реологии крови, которое сопровождается повышением периферического сосудистого сопротивления и нарушением сосудистого тонуса. Установлено, что у пациентов с абдоминальным ожирением ФНОα способствует снижению количества оксида азота (NO) - эндотелиального фактора релаксации сосудов, а также активирует синтез эндотелина - эндогенного вазоконстриктора. По сведениям P.H. Dessein и соавт. [9], повышение уровня ИЛ-6 больше ассоциируется с дисфункцией эндотелия, чем увеличение содержания ФНОα. По данным Horak K. и Larson D. [13], увеличение содержания иммуноглобулинов (Ig) класса G (IgG) при АГ указывает на наличие вялотекущего воспаления в сосудистой стенке. Вместе с тем, в исследованиях D.M. Martirosyan и соавт. [15] уровень IgG при АГ не превышал референсные значения. Противоречивость и недостаточная изученность роли иммунной системы в механизмах развития АГ при МС свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований в этом направлении. Целью нашего исследования было изучение иммунологических особенностей при МС и их взаимосвязи с развитием АГ. В исследование включены 100 человек: 36 (36%) мужчин и 64 (64%) женщины в возрасте от 20 до 76 лет (средний возраст 50,66±12,1 года) с МС (критерии Международной федерации диабета 2005 г.). Средний индекс массы тела (ИМТ) составил 35,79±5,33 кг/м2. В контрольную группу включены 23 практически здоровых человека (16 женщин и 7 мужчин), средний возраст 45±12,85 года, средний ИМТ составил 23,16±2,28 кг/м2. Проведены общие клинические, антропометрические (масса тела и рост с расчётом ИМТ, окружность талии) и лабораторные исследования. Содержание Ig основных классов (IgA, IgM, IgG) исследовали методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини с использованием диагностических моноспецифических сухих сывороток против IgG (H+L), IgG (H), IgM (H), IgA (H) производства ФГУП «НПО ”Микроген”» МЗ РФ (Москва). Уровень IgE анализировали иммуноферментным методом с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения общего IgЕ в сыворотке крови человека (ООО «Компания Алкор Био», Санкт-Петербург). Уровень ИЛ-6 и ФНОα в сыворотке крови исследовали иммуноферментным методом с применением моно- и поликлональных антител к ИЛ-6 и ФНОα, используя набор реагентов «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ», «Альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ» (Новосибирск). Содержание лептина в сыворотке крови определяли посредством иммуноферментного анализа с помощью моноклональных антител к лептину с применением набора реагентов «DRG Leptin ELISA (EIA-2395)» (Германия). Для качественного и полуколичественного определения содержания С-реактивного белка в сыворотке крови методом латекс-агглютинации использовали набор реагентов производства ООО «Ольвекс Диагностикум» (Санкт-Петербург). Статистический анализ данных осуществляли при помощи пакета программ Statistica 6.0. Характер распределения всех изучаемых признаков оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При нормально распределённых показателях данные представлены в виде М±σ (М - среднее значение, σ - стандартное отклонение). Числовые данные показателей с негауссовским распределением представлены в виде медианы и процентилей Ме (25; 75): Ме - медиана, 25-й и 75-й процентили. Сравнение двух независимых групп по непрерывным признакам осуществляли с помощью непарного t-теста Стьюдента, точного критерия Фишера и χ2. Оценку взаимосвязи изучаемых признаков проводили с использованием метода корреляции по Пирсону и непараметрической корреляции Спирмена (r - коэффициент корреляции). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Среди больных с МС 52 (52%) человека имели артериальное давление ≥140/90 мм рт.ст., 29 (29%) пациентов принимали антигипертензивные препараты. При МС в сочетании с АГ ИМТ (37,86±6,05 кг/м2) оказался выше, чем при МС и нормальном уровне артериального давления (34,22±4,84 кг/м2, р=0,002). У больных с МС выявлено 10-кратное повышение содержания лептина (44,69±8,96 нг/мл) в сравнении с контрольной группой (4,72±1,33 нг/мл, p=0,00), при этом наблюдалась положительная корреляция с высокой степенью значимости концентрации лептина с ИМТ (r=0,77, p=0,000). Кроме того, исследование цитокинового статуса выявило повышение уровня ФНОα при МС. Концентрация ФНОα у 80,82% больных с МС составила более 2 пг/мл, в то время как в контроле этот показатель не превышал 2 пг/мл (критерий Фишера p=0,0). Анализ зависимости АГ от синтеза лептина и ФНОα статистически значимой взаимосвязи не выявил. Оценка содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6 обнаружила его увеличение при МС до 7,32 (3,25; 7,17) пг/мл в сравнении с контрольной группой, где концентрация составила 1,53 (1,19; 2,49) пг/мл (критерий Фишера p=0,000). У больных с МС уровень ИЛ-6 оказался в 65,27% случаев выше 3,5 пг/мл, в то время как у всех здоровых значения ИЛ-6 были менее 3,5 пг/мл. Следует отметить, что у больных с МС, ассоциированным с АГ, обнаружено увеличение содержания ИЛ-6 [5,51 (2,66; 11,11) пг/мл] по сравнению с больными с МС и нормальным уровнем артериального давления [3,99 (3,30; 5,68) пг/мл, р=0,01]. Для более детального исследования роли ИЛ-6 в патогенезе АГ проведено сравнение содержания цитокина в группах с МС, сопоставимых по ИМТ. Результаты исследования показали, что у больных с МС при равнозначном ИМТ наличие АГ ассоциировалось с увеличением концентрации ИЛ-6 (р=0,02), что свидетельствует о значимости этого цитокина в формировании АГ (табл. 1). Полученные данные согласуются со сведениями литературы, по которым увеличение синтеза ИЛ-6 жировой тканью при МС способствует пролиферации эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудистой стенки и прогрессированию АГ [12]. Проведённое исследование обнаружило прямую связь между концентрациями ИЛ-6 и С-реактивного белка (r=0,53; p=0), который рассматривают как маркёр системного воспаления. Полученные результаты согласуются с данными литературы о способности цитокина ИЛ-6 стимулировать синтез С-реактивного белка в печени. Показано, что увеличение концентрации С-реактивного белка ассоциируется с абдоминальным ожирением, эндотелиальной дисфункцией и атеросклеротическими кардиоваскулярными заболеваниями [6]. При исследовании иммуноглобулинового профиля у пациентов с МС обнаружен более высокий уровень IgE в сыворотке крови (97,12±66,24 МЕ/мл) по сравнению с контролем (60,47±19,04 МЕ/мл, p=0,01). Содержание IgG у больных с МС также оказалось выше (14,61±3,50 г/л), чем у здоровых (12,57±2,07 г/л, p=0,009). У пациентов с МС, ассоциированным с АГ, обнаружена тенденция к увеличению содержания IgG (15,2±3,93 г/л) по сравнению с больными с МС без повышения артериального давления (13,8±2,67 г/л, χ2=3,37, p=0,066). Корреляционный анализ выявил прямую связь концентрации ИЛ-6 с уровнем IgG и IgE, наиболее значимую у пациентов, имеющих 2-ю (r=0,48, p=0,002) и 3-ю (r=0,66, p=0,004) степени ожирения, что согласуется со сведениями о способности ИЛ-6 активизировать антителообразование [11]. Учитывая литературные сведения о роли воспаления сосудистой стенки в развитии АГ, выявленное увеличение содержания IgG и ИЛ-6 у больных с МС и повышенным уровнем артериального давления можно рассматривать как значимый фактор формирования и прогрессирования АГ. ВЫВОДЫ 1. Метаболический синдром характеризуется изменениями в иммунном статусе в виде повышения синтеза цитокинов (интерлейкина-6, лептина, фактора некроза опухоли альфа), а также иммуноглобулинов классов E и G. 2. Выявленное увеличение концентрации интерлейкина-6, ассоциирующееся с артериальной гипертензией, свидетельствует о значимости данного иммунного фактора в механизмах повышения артериального давления. По-видимому, это обусловлено пролиферацией эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. 3. Прямая связь интерлейкина-6 и иммуноглобулинов класса G наряду с тенденцией к увеличению содержания последних при метаболическом синдроме указывает на роль активности образования иммуноглобулинов данного класса в развитии артериальной гипертензии. Таблица 1 Содержание интерлейкина-6 (ИЛ-6) в сыворотке крови при метаболическом синдроме в зависимости от наличия артериальной гипертензии (АГ) Показатель Группа с АГ (n=39) Группа без АГ (n=30) ИМТ, кг/м2 36,00±4,76 34,22±4,84 ИЛ-6, пг/мл 8,65* (2,66; 11,11) 5,62 (3,30; 5,68) Примечание: *различия с контрольной группой статистически значимы (p <0,05); ИМТ - индекс массы тела.

About the authors

A F Salikhova

Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

Email: bsaf77@mail.ru

References

Supplementary files