New derivatives of phosphorus-containing compounds with amino acid and triazolethione ­fragments are potential drugs that improve memory and cognitive functions

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Background. Cognitive disorders are often the main symptom of neurological and mental diseases. Given the variety of mechanisms for the development of these changes, it is necessary to search for and develop new drugs.

Aim. An experimental study of the behavioral effects of new derivatives of phosphorus-containing compounds with amino acid and triazolethione fragments as potential agents that improve memory and cognitive functions.

Material and methods. A computer prediction of the activity of 43 compounds (the Prediction Activity Spectral of Substances and Pharma expert programs) and the selection of 5 active compounds were carried out. The compounds were studied on 140 outbred male mice (14 groups, n=10) and 100 male Wistar rats (10 groups, n=10) in the “T-maze” and “Morris water maze” behavioral tests when administered intraperitoneally in doses 1/100 and 1/50 LD50 for 14 days. A comparative analysis with memantine (10 mg/kg), piracetam (100 mg/kg) and the structural analogue of the 2-chloroethoxy-para-N-dimethylaminophenylphosphorylacetohydrazide compounds (10 mg/kg) was carried out. Statistical processing was performed using the GraphPad prism 8.0.1 program with the calculation of Student's t-test.

Results. The mnemotropic activity of N-substituted ammonium salts of arylphosphinic acids and phosphorylated derivatives of thiosemicarbazides was shown, the most effective representatives of which, 2-ethoxy-2-oxoethanammonium salt (2-ethoxy-2-oxotyl)(4-tolyl) of phosphinic acid (AH15) and 2-[(diphenyl phosphoryl)acetyl]-N-phenylhydrazine-1-carbothioamide (T8), reduced the time of searching for a feeder in the “T-maze” by 2.0 and 4.3 times, respectively (p <0.05). A similar effect was observed in the Morris Water Maze, where the use of substances T8 and 2-ethoxy-2-oxoethanammonium salt (2-ethoxy-2-oxotil)(4-chlorophenyl) of phosphinic acid (B3) on the 4th day of administration led to an increase in the time spent by rats in the platform area by 1.8 and 1.6 times (p <0.05), respectively, and on the 14th day — by 1.5 times (p <0.05). Memantine and piracetam were only effective after 14 days of administration.

Conclusion. Compounds of the series of N-substituted ammonium salts of arylphosphinic acids and phosphorylated derivatives of thiosemicarbazides improve memory and learning processes in experimental rodents with a single and 14-day application, showing significant advantages over memantine and piracetam.

Full Text

Актуальность

Когнитивные расстройства — группа состояний, возникающих при различных неврологических, соматических и психических заболеваниях. Особенно часто когнитивные расстройства развиваются в пожилом и старческом возрасте по причине различных нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний [1]. Учитывая уровень хронического стресса в современном обществе, к факторам риска развития когнитивных нарушений следует также отнести депрессию [2, 3], тревожные расстройства [4, 5], а также нарушения мозгового кровообращения [6], распространение которых затрагивает уже все возрастные категории.

В связи с множественностью причин и факторов риска растёт и распространённость когнитивных расстройств [7–9]. Несмотря на это обстоятельство, на данный момент не существует достаточно эффективных и безопасных подходов к их лечению, поэтому поиск и изучение новых препаратов для лечения когнитивных и мнестических расстройств — актуальное и активно разрабатываемое направление как в России, так и за рубежом [7, 9–11].

В настоящее время используют несколько групп лекарственных средств для коррекции данной патологии, однако они способны лишь задержать прогрессирование болезни и облегчают проявление её симптомов, но не могут восстановить прежний уровень когнитивных функций [11].

Для коррекции когнитивных расстройств используют большое количество ноотропных и вазоактивных средств, антиоксидантов [7–9]. В то же время, в рекомендациях, подготовленных экспертами США, ноотропные, вазоактивные и метаболические средства расценивают как неэффективные при сосудистых когнитивных расстройствах [10]. Нужно отметить, что при когнитивных расстройствах, достигающих степени деменции, основными группами препаратов становятся антихолинэстеразные средства (ривастигмин, галантамин) и антагонисты NMDA-глутаматных1 рецепторов (мемантин) [11], которые оказывают влияние на ключевые проявления когнитивных расстройств и способствуют улучшению качества жизни пациентов.

Известно, что когнитивные расстройства характеризуются сложностью и многокомпонентностью патологического процесса, именно поэтому необходим поиск соединений, способных оказывать мультитаргетное воздействие [12]. Подобным механизмом действия обладают фосфорилированные ацетогидразиды и их производные, которые благодаря атому фосфора в своей структуре подобно матрице способны удерживать несколько функционально активных групп, каждая из которых может иметь свою точку приложения в патологическом процессе, обеспечивая тем самым комплексный подход в коррекции нарушений [12, 13].

Цель

Целью настоящей работы было исследование поведенческих эффектов в эксперименте новых производных фосфорсодержащих соединений с аминокислотным и триазолтионным фрагментами как потенциальных средств, улучшающих память и когнитивные функции.

Материал и методы исследования

Объектами компьютерного прогнозирования были 43 соединения.

Прогноз нейротропной активности соединений проводили с использованием компьютерных программ online: PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) и Pharma Expert. PASS — программный продукт, позволяющий прогнозировать биологическую активность органических соединений; программа Pharma Expert позволяет проводить анализ прогнозируемых PASS спектров биологической активности с учётом установленных взаимосвязей между различными видами активности, даёт возможность отбора органических соединений с требуемым профилем активности [14]. Результаты прогнозирования вероятной биологической активности представлены в виде списка видов активностей с расчётными оценками вероятности наличия (Ра) или отсутствия (Pi) от 0 до 1. Для исследований в эксперименте было отобрано 5 веществ, относящихся к двум рядам химических соединений:

1) N-замещённые аммонийные соли арилфосфиновых кислот: 2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил)(4-хлорфенил)фосфиновой кислоты (В3), 1-гидразинил-1-оксопропан-2-аммониевая соль (2-гидразинил-2-оксометил)(4-хлорфенил) фосфиновой кислоты (В4), 2-этокси-2-оксоэтанаммониевая соль (2-этокси-2-оксотил)(4-толил)фосфиновой кислоты (АН15); формулы представлены на рис. 1;

 

Рис. 1. Структурные формулы исследуемых соединений

 

2) фосфорилированные производные тиосемикарбазидов и их циклических аналогов: 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]-N-фенилгидразин-1-карботиоамид (Т8), 3-[(дифенилфосфорил)метил]-1-[(морфолин-4-ил)метил]-4-аллил-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-тион (Т38), формулы представлены на рис. 1.

В качестве препаратов сравнения использовали пирацетам (ОАО «Органика», Россия), мемантин (меманейрин, ЗАО «БИС», Россия) и ближайший структурный аналог исследованных соединений — 2-хлорэтокси-пара-N-диметиламинофенилфосфорилацето-гидразид (КАПАХ, принятая в России транслитерация английской аббревиатуры CAPAH — от англ. 2-Chloroethoxyaryl-dimethyl-AminophenylPhosphorylAcetoHydrazide) [15].

Эксперименты проведены на 140 белых беспородных мышах-самцах с массой тела 18–24 г и 100 крысах-самцах с массой тела 200–250 г. До начала экспериментов все животные содержались в стандартных условиях вивария с естественным световым режимом на полнорационной сбалансированной диете (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также «Правил надлежащей лабораторной практики», утверждённых приказом Министерства здравоохранения РФ №199н от 01.04.2016.

Все исследования одобрены комитетом по этической экспертизе Казанского государственного медицинского университета Минздрава России (протокол №10 от 19.12.2017).

За 24 ч до эксперимента животных контрольных и опытных групп в домашних клетках переносили из вивария в лабораторию, где они оставались до начала тестирования, сидя в домашних клетках. Исследования проводили в звукоизолированной комнате с постоянным световым режимом, без доступа естественного освещения и без присутствия экспериментатора.

Дизайн эксперимента представлен на рис. 2.

 

Рис. 2. Общий план — дизайн исследования

 

Оптимальными поведенческими тестами для изучения процессов памяти и когнитивных функций служат лабиринты, различающиеся уровнем сложности в зависимости от спектра выполняемых задач. Нами были использованы два вида лабиринта: «Т-образный лабиринт» [16] и «Водный лабиринт Морриса» [17].

Установка «Т-лабиринт» (НПО «Открытая наука», Россия) представляет собой закрытый с боков горизонтальный Т-образный аппарат со стартовым (основание) и боковыми рукавами. Сначала животное помещали на 5 мин в лабиринт для адаптации, затем проводили обучение с пищевым подкреплением. В нашем случае в качестве приманки использованы сыр­ные сухарики. На этапе обучения (выработки пищевого рефлекса) мышей (с пищевой депривацией в течение 48 ч) помещали в стартовый отсек «Т-образного лабиринта», в одном из рукавов которого находилась кормушка с пищей. Через 30 с открывали дверцу стартового отсека, где щелчок открывания дверки служил условным раздражителем. Критерием выработки у мышей положительного рефлекса в процессе обучения считали не менее 7 правильных попыток выбора ими рукава из 10 предъявляемых [16].

Обучение проводили в течение 4 дней. Через 24 ч после обучения (на 5-е сутки) у мышей с положительным рефлексом проводили тестирование, в процессе которого регистрировали латентный период подхода животного от стартового отсека до кормушки.

Соединения, показавшие наибольшую активность по данным компьютерного прогноза и проведённого скринингового тестирования, были исследованы в тесте «Водный лабиринт Морриса» [17].

Установка «Водный лабиринт Морриса» (НПО «Открытая наука», Россия) представляет собой круглый бассейн, в одном из секторов которого под водой расположена платформа. Для ориентации крыс в бассейне использовали набор из 4 зрительных ориентиров, расположенных по периметру согласно сторонам света [17]. Платформу помещали в фиксированном месте по отношению к внешним визуальным ориентирам [18].

На первом этапе крыс обучали в течение 3 дней, по 3 сессии в день. В дни обучения, если в течение 1 мин животное не находило платформу, ему её показывали. На 4-й день после окончания процесса обучения проверяли показатели обучаемости и памяти. Для этого платформу убирали из бассейна, и для каждого животного в течение 1 мин проводили тестирование. За период тестирования крыса на основании полученных при обучении знаний должна была найти сектор, где ранее находилась платформа.

Регистрировали время (с) нахождения животного в «правильном секторе» (сектор, где в дни обучения находилась платформа), что служило критерием оценки так называемой «силы пространственной памяти», то есть ­насколько хорошо животное запомнило место нахождения платформы из предыдущих обучающих испытаний. В качестве дополнительных параметров оценивали скорость движения (см/с), а также пройденный путь (см) [18].

Фиксацию поведенческих параметров осуществляли при помощи цифровой видеосистемы с использованием компьютерной программы Ethovision ХТ фирмы Noldus (Нидерланды) с автоматическим способом анализа треков, что позволило получить точную количественную оценку динамики формирования поведенческих навыков животных в ходе опыта. Оценку показателей проводили в тёмном помещении, с использованием для освещения инфракрасных ламп с целью исключения из фокуса видео­системы бликов воды при регистрации треков компьютерной программой.

В методике «Т-образный лабиринт» исследуемые соединения с шифрами В3, В4, АН15, Т8 и Т38 вводили внутрибрюшинно мышам за 30 мин до начала эксперимента в дозах 1/100 и 1/50 LD502 (эффективные дозы для изученных ранее фосфорилированных ацетогидразидов): В3 (30 и 60 мг/кг), В4 (12 и 24 мг/кг), АН15 (50 и 100 мг/кг), Т8 (6 и 12 мг/кг), Т38 (5 и 10 мг/кг) в течение 5 дней, то есть на протяжении периода обучения и в день тестирования. В каждой группе было по 10 мышей.

При исследовании эффектов препаратов на модели «Водный лабиринт Морриса» соединения с шифрами Т8, АН15 и В3 вводили крысам внутрибрюшинно в тех же диапазонах доз в течение 14 дней с промежуточной регистрацией результатов на 4-е сутки. Каждая группа состояла из 10 крыс.

Контрольным животным в обеих сериях экспериментов вводили изотонический раствор натрия хлорида.

Препараты сравнения для мышей и крыс использовали в следующих дозах: пирацетам — 100 мг/кг (ОАО «Органика», Россия); мемантин — 10 мг/кг (меманейрин, ЗАО «БИС», Россия); структурный аналог исследуемых соединений КАПАХ — 10 мг/кг.

С использованием критерия Шапиро–Уилка осуществляли проверку данных на нормальность распределения с последующим применением t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Для статистической обработки использовали программу Graph Pad Prism 8.0.1. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р <0,05. Результаты поведенческих тестов представлены в виде M±SD, где М — среднее значение, SD — стандартное отклонение, p — уровень значимости.

Результаты

Компьютерный прогноз 43 соединений — производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов — позволил выявить среди них 5 наиболее активных соединений. Результаты представлены в виде табл. 1 с расчётными оценками вероятности наличия (Pa) или отсутствия (Pi) активности, которые имеют значения от 0 до 1. Были отобраны соединения с вероятной активностью Ра не менее 0,3, что является критерием наибольшей вероятности данного вида активности. Как видно из табл. 1, исследуемая активность программой PASS прогнозирована для соединений В3, В4, Т8 и Т38. Программой Pharma Expert данный вид активности прогнозировался только для соединений В3 и АН15.

 

Таблица 1. Результаты компьютерного прогноза соединений с использованием программы PASS и Pharma expert

Шифр

Улучшение когнитивных функций и памяти

PASS

Pharma expert

В3

Pa 0,771

Pi 0,018

Pa 0,459

Pi 0,084

В4

Pa 0,8

Pi 0,017

—

АН15

—

Pa 0,567

Pi 0,024

Т8

Pa 0,411

Pi 0,019

—

Т38

Pa 0,398

Pi 0,115

—

Примечание: Pa — вероятность наличия активности; Pi — вероятность отсутствия активности.

 

Результаты изучения активности соединений, отобранных по результатам компьютерного прогноза в эксперименте, представлены на рис. 3 и 4. В тесте «Т-образный лабиринт» (см. рис. 3) введение вещества АН15 мышам в обеих дозах (100 и 50 мг/кг) приводило к уменьшению времени поиска кормушки в 2,1 и 2 раза соответственно (p <0,05). Соединение Т8 было также эффективно, но только в одной дозе — 12 мг/кг (1/50 LD50), время поиска пищи уменьшалось в 4,3 раза (p <0,05). Аналогичный эффект был отмечен при применении структурного аналога КАПАХ. Показатель уменьшения латентного периода поиска пищи служит одним из критериев, свидетельствующих об улучшении исследуемыми веществами процессов обучения у мышей. Остальные исследуемые вещества, а также препараты сравнения, пирацетам и мемантин, не проявили активности.

В «Водном лабиринте Морриса» были исследованы поведенческие эффекты крыс, которым вводили соединения АН15 и Т8, проявившие активность в предыдущем тесте, а также соединение В3, показавшее высокую прогностическую вероятность обеими компьютерными программами. Анализ результатов тестирования крыс на 4-е сутки введения исследуемых соединений показал статистически значимое увеличение времени пребывания крыс в секторе, где в дни обучения находилась спасительная платформа: после введения соединений Т8 в дозе 6 мг/кг — в 1,8 раза (p <0,05), В3 в дозе 60 мг/кг — в 1,6 раза (p <0,05; см. рис. 4, А). Результаты были сопоставимы с таковыми при применении ближайшего структурного аналога КАПАХ. Пирацетам и мемантин на этом сроке наблюдения были неэффективны.

 

Рис. 3. Влияние производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов на время подхода к кормушке мышей в тесте «Т-образный лабиринт»; К — контроль; П — пирацетам (100 мг/кг); М —мемантин (10 мг/кг); * р <0,05 в сравнении с контролем.

 

Рис. 4. Влияние производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов при 4-дневном (А) и 14-дневном (Б) введении на показатели обучаемости и памяти крыс в тесте «Водный лабиринт Морриса»; К — показатели группы контрольных животных; П — показатели группы животных, которым вводили пирацетам (100 мг/кг); М — показатели группы животных, которым вводили мемантин (10 мг/кг); *статистически значимые различия между контрольной и опытной группами (р <0,05).

 

Результаты тестирования крыс после 14-дневного введения соединений представлены на рис. 4, Б. Статистически значимое увеличение времени пребывания крыс в зоне бассейна, где в дни обучения находилась платформа, установлено при введении соединений Т8 в дозе 6 мг/кг и В3 в дозе 60 мг/кг (p <0,05). Высокую активность, так же как и на предыдущем сроке тестирования, проявило соединение Т8, результаты которого были сопоставимы с таковыми при введении структурного аналога КАПАХ. На данном сроке наблюдения проявили активность и препараты сравнения — пирацетам и мемантин. При оценке дополнительных показателей — скорости движения и пройденного пути — нами не были выявлены статистически значимые изменения в исследуемых группах.

Обсуждение

Данные литературы свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения требуют комплексного подхода в фармакологической коррекции. Ранее было показано, что такой подход характерен для соединений, содержащих в структуре четырёх-координированный атом фосфора, проявляющих различные психотропные свойства, но при этом не обладающих антихолинэстеразной активностью [13]. Было отмечено, что производные фосфорилированных карбоновых кислот (ФКК) способны оказывать влияние на процессы обучения и памяти, поэтому было проведено исследование по поиску данных свойств у новых производных ФКК. Преимущество новых химически полифункциональных производных ФКК — введение в структуру аминокислотного (глицин, аланин) и триазолтионного фрагментов, также обладающих биологической активностью [19], а их объединение с ФКК может привести к синергическому фармакологическому эффекту.

В последнее время с целью рационализации экспериментальной деятельности по поиску новых фармакологически активных веществ часто применяют анализ взаимосвязей «структура — активность» с использованием программ компьютерного прогнозирования. Благодаря существованию обширной базы данных химических структур с подробным описанием их возможных фармакологических эффектов, программы позволяют проводить точное и достоверное определение биологической активности исследуемых соединений.

Особую популярность ввиду высокой прогностической активности приобрели программы Prediction Activity Spectral of Substances (PASS) и Pharma expert [20], где показано, что характер биологической активности потенциальных лекарственных средств напрямую зависит от структурных особенностей групп, входящих в состав молекулы, а любое изменение в структуре может привести к изменениям показателей компьютерного прогноза и фармакологической активности в эксперименте.

Полученные нами результаты компьютерного прогноза подтверждают вышесказанное. Так, соединения В3 и АН15, являясь солями этилового эфира глицина и арилфосфиновой кислоты и имея разницу лишь в структуре анионных фрагментов, различаются по показателям компьютерного прогноза: для соединения АН15 прогноз показал вероятность активности только одной программой, тогда как для соединения В3 прогнозировалась высокая вероятность активности обеими программами.

Использование поведенческих методов для изучения когнитивных и мнестических функций у грызунов занимает важное место в поведенческой фармакологии. Для более детальной оценки влияния соединений на когнитивные функции нами были проведены тесты разного уровня сложности. Тест «Т-образный лабиринт» служит одним из простых вариантов лабиринта, позволяя оценить способность к обучению с положительным подкреплением и пространственную память у грызунов [21]. Тест «Водный лабиринт Морриса» позволяет более широко оценивать когнитивные функции в комплексе с пространственной памятью. Кроме того, в связи с отсутствием локальных и рефлекторных сигналов крысам необходимо определить местонахождение объекта, используя только память. Эффективность методики подтверждена многочисленными исследованиями в области изучения гиппокамп-зависимой пространственной навигации и «референс-памяти» [22].

Полученные в ходе тестирований данные свидетельствуют об активности соединений ряда N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот, образованных в результате реакции арилфосфиновой кислоты и этилового эфира глицина: АН15 в тесте «Т-образный лабиринт», В3 в тесте «Водный лабиринте Морриса». В то же время, у представителя этого же ряда — соединения В4, соли гидразида D,L-­аланина и (2-гидразино-2-оксоэтил) арилфосфиновой кислоты — не выявлено активности в эксперименте. Это отличие, вероятно, связано с наличием в структуре соединений В3 и АН15 этилового эфира глицина: глицин, как известно, легко проникает в центральную нервную систему, повышает умственную работоспособность, нормализует и активирует процессы защитного торможения в центральной нервной системе и уменьшает психоэмоциональное напряжение [19]. Эти свойства могут приводить к улучшению показателей когнитивных функций у животных, выявленных нами в ходе эксперимента.

В ряду фосфорилированных производных тиосемикарбазидов и их циклических аналогов соединение Т8, относящееся к 2-[(дифенилфосфорил)ацетил]гидразинкарботиоамидам, проявило исследуемый вид активности в обоих тестах: «Т-образный лабиринт» и «Водный лабиринт Морриса». Эффективность соединения Т8 в тестах была сопоставима с таковой у структурного аналога КАПАХ и препаратов сравнения пирацетама и мемантина.

Следует отметить, что в тесте «Водный лабиринт Морриса» соединение Т8 проявило активность в более низкой дозе (1/100 LD50) по сравнению со скрининговым тестированием в «Т-образном лабиринте», что, вероятно, связано с повышенной стрессогенностью водного лабиринта (в связи с помещением крыс в воду) либо с видовой специфичностью используемых в тестировании животных.

Необходимо подчеркнуть, что препараты сравнения мемантин и пирацетам были активны только после 14-дневного введения, в отличие от производных ФКК, введение которых приводило к статистически значимым изменениям в поведении животных в условиях как 4-дневного, так и 14-дневного опыта.

Таким образом, перспективны синтез и разработка новых рядов соединений на основе фосфорильного фрагмента с четырёхкоординированным атомом фосфора путём введения в структуру биологически активных функциональных групп для создания лекарственных средств с различным спектром психотропной активности

Выводы

  1. Соединения рядов N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов улучшают процессы памяти и обучения на экспериментальных мышах и крысах при однократном и 14-дневном применении, проявляя значимые преимущества перед мемантином и пирацетамом.
  2. Для соединений ряда N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и ряда фосфорилированных производных тиосемикарбазидов выявлена сопоставимость при сравнении результатов компьютерного прогноза и экспериментальных данных.

 

Участие авторов. А.В.Н. — проведение компьютерного прогнозирования и экспериментов, обработка полученных результатов, написание текста; И.И.С. — концепция и дизайн исследования, консультация при написании текста; А.З.Б. — общий анализ полученных данных, обзор литературы; А.А.В. и Д.В.А. — участие в проведении экспериментов и обработке результатов.
Источник финансирования. Исследования выполнены в рамках гранта Российского научного фонда №20-65-46007.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

 

1NMDA — N-метил-D-аспарагиновая кислота/N-метил-­D-аспартат.
2LD50 — доза, при которой погибает 50% экспериментальных животных.

×

About the authors

Anastasiya V. Nikitina

Kazan State Medical University

Email: namovol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6219-6246

Assistant, Depart. of Pharmacology

Russian Federation, Kazan, Russia

Irina I. Semina

Kazan State Medical University

Email: seminai@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3515-0845

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Depart. of Pharmacology, Head, Central Research Laboratory

Russian Federation, Kazan, Russia

Afrida Z. Baychurina

Kazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: afrida_bai@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7779-6583

M.D., D. Sci. (Med.), Prof., Depart. of Pharmacology

Russian Federation, Kazan, Russia

Anastasia A. Vivolaneс

Kazan State Medical University

Email: vivnastia@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6793-7939

student

Russian Federation, Kazan, Russia

Diana V. Akhmedieva

Kazan State Medical University

Email: adhimaa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7666-0326

student

Russian Federation, Kazan, Russia

References

  1. Zakharov VV. Diagnosis and treatment of moderate cognitive impairment. Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2009;(2):14–18. (In Russ.)
  2. Gotlib IH, Joormann J. Cognition and depression: current status and future directions. Annu Rev Clin Psychol. 2010;6:285–312. doi: 10.1146/annurev.clinpsy.121208.131305.
  3. Keles B, McCrae N, Grealish A. A systematic review: the influence of social media on depression, anxiety and psychological distress in adolescents. Int J Adolesc Youth. 2020;25(1):79–93. doi: 10.1080/02673843.2019.1590851.
  4. Robinson OJ, Letkiewicz AM, Overstreet C, Ernst M, Grillon C. The effect of induced anxiety on cognition: threat of shock enhances aversive processing in healthy individuals. Cogn Affect Behav Neurosci. 2011;11(2):217–227. doi: 10.3758/s13415-011-0030-5.
  5. Ma L. Depression, anxiety, and apathy in mild cognitive impairment: current perspectives. Front Aging Neurosci. 2020;12:9. doi: 10.3389/fnagi.2020.00009.
  6. Sun JH, Tan L, Yu JT. Post-stroke cognitive impairment: Epidemiology, mechanisms and management. Ann Transl Med. 2014;2(8):80. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2014.08.05.
  7. Parfenov VA. Vascular cognitive impairment and chronic cerebral ischemia (dyscirculatory encephalopathy). Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2019;11(S3):61–67. (In Russ.) doi: 10.14412/2074-2711-2019-3S-61-67.
  8. Cui S, Chen N, Yang M, Guo J, Zhou M, Zhu C, He L. Cerebrolysin for vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(11):CD008900. doi: 10.1002/14651858.CD008900.pub3.
  9. Guekht A, Skoog I, Edmundson S, Zakharov V, Korczyn AD. ARTEMIDA Trial (a randomized trial of efficacy, 12 months international double-blind Actovegin) a randomized controlled trial to assess the efficacy of Actovegin in poststroke cognitive impairment. Stroke. 2017;48(5):1262–1270. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.014321.
  10. Gorelick PB, Scuteri A, Black SE, DeCarli C, Greenberg SM, Iadecola C, Seshadri S. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011;42(9):2672–2713. doi: 10.1161/STR.0b013e3182299496.
  11. Knight R, Khondoker M, Magill N, Stewart R, Landau S. A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors and memantine in treating the cognitive symptoms of dementia. Dement Geriatr Cogn Disord. 2018;45:131–151. doi: 10.1159/000486546.
  12. Semina II, Shilovskaya EV, Tarasova RI, Baychurina AZ, Pavlov VA, Tikhonova NA, Valeeva IKh, Garaev RS. Mechanisms of psychotropic action of phosphorylated carboxylic acid hydrazides. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2002;36(4):165–169. doi: 10.1023/A:1019807601807.
  13. Semina II, Baychurina AZ. Development of new potential drugs with psychotropic activity among phosphorylacetohydrazides and other phosphorylated carboxylic acids derivatives — priority area of Kazan school of psychopharmacologists. Kazan Medical Journal. 2016;97(1):148–155. (In Russ.) doi: 10.17750/KMJ2016-148.
  14. Filimonov DA, Lagunin AA, Gloriozova TA, Rudik AV, Druzhilovskiy DS, Pogodin PV, Poroikov VV. Prediction of biological activity spectra of organic compounds using the web — PASS Online resource. Chem Heterocycl Comp. 2014;50:444–457. doi: 10.1007/s10593-014-1496-1.
  15. Semina I, Schilovskaya E, Tarasova R, Baychourina A, Pavlov V, Thickhonova N, Garaev R. Mechanism of action of phosphorylacetic acid hydrazides as memory enhancers and neuroptotectors. Phosphorus, Sulfur, and Si-licon and the Related Elements. 1999;144(1):753–756. doi: 10.1080/10426509908546354.
  16. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. CHast' 1. (Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part 1.) Mironova AN, editor. М.: GrifiK; 2012. р. 944. (In Russ.)
  17. Vorhees CV, Williams MT. Morris water maze: Procedures for assessing spatial and related forms of learning and memory. Nat Protoc. 2006;1(2):848–858. doi: 10.1038/nprot.2006.116.
  18. Chernyuk DP, Bol'shakova AV, Vlasova OL, Bezprozvannyy IB. Opportunities and prospects of the behavioral test “Morris Water Maze”. Russian journal of physiology. 2021;107(3):267–287. (In Russ.) doi: 10.31857/S0869813921030043.
  19. Potupchik T, Veselova O, Evert L, Nartsis-sov Ya, Gatskikh I, Bryukhanova I, Anisimova M. The spectrum of pharmacological effects of glycine. Vrach. 2015;(12):14–16. (In Russ.) DOI: EDN: VCOPZR.
  20. Shilovskaya EV, Semina II, Tarasova RI, Baichurina AZ, Pashina IP, Voskresenskaya OV, Fattakhov SA, Gazizov MB, Garaev RS. Computer forecast, synthesis and psychotropic properties of hydrazinium salts of phosphorylacetohydrazides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2013;47(4):205–208. doi: 10.1007/s11094-013-0928-z.
  21. Schmitt WB, Deacon RM, Seeburg PH, Rawlins JNP, Bannerman DM. A within-subjects, within-task demonstration of intact spatial reference memory and impaired spatial working memory in glutamate receptor-A-deficient mice. J Neurosci. 2003;23(9):3953–3959. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-09-03953.2003.
  22. Smolensky IV, Zubareva OE, Kalemenev SV, Lavrentyeva VV, Dyomina AV, Karepanov AA, Zaitsev AV. Impairments in cognitive functions and emotional and social behaviors in a rat lithium-pilocarpine model of temporal lobe epilepsy. Behav Brain Res. 2019;372:112044. doi: 10.1016/j.bbr.2019.112044.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Рис. 1. Структурные формулы исследуемых соединений

Download (29KB)
Indexing metadata
3. Рис. 2. Общий план — дизайн исследования

Download (33KB)
Indexing metadata
4. Рис. 3. Влияние производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов на время подхода к кормушке мышей в тесте «Т-образный лабиринт»; К — контроль; П — пирацетам (100 мг/кг); М —мемантин (10 мг/кг); * р <0,05 в сравнении с контролем.

Download (24KB)
Indexing metadata
5. Рис. 4. Влияние производных N-замещённых аммонийных солей арилфосфиновых кислот и фосфорилированных производных тиосемикарбазидов при 4-дневном (А) и 14-дневном (Б) введении на показатели обучаемости и памяти крыс в тесте «Водный лабиринт Морриса»; К — показатели группы контрольных животных; П — показатели группы животных, которым вводили пирацетам (100 мг/кг); М — показатели группы животных, которым вводили мемантин (10 мг/кг); *статистически значимые различия между контрольной и опытной группами (р <0,05).

Download (44KB)
Indexing metadata

© 2023 Eco-Vector