Simplified calculation of genetic risk

Abstract

Calculating the risk of transmitting a hereditary disease to offspring is important in the practice of medical genetic counseling. Most universal formulas are cumbersome, and their use assumes that the frequency of the mutant gene is already known or is calculated from special tables. Despite the complexity of the calculation procedure, it is necessary to determine the type of inheritance when using information only about sick family members and their kinship relations, taking into account the possibility of incomplete manifestation of the genotype.

Full Text

Вычисление риска передачи потомству наследственного заболевания является немаловажным в практике медико-генетического консультирования. Большинство универсальных формул громоздко, и при их использовании предполагается, что частота мутантного гена уже известна или ее рассчитывают по специальным таблицам. Несмотря на сложность процедуры расчета, он необходим для определения типа наследования при использовании сведений лишь о больных членах семьи и их родственных отношениях с учетом возможности неполной проявляемости генотипа.

В данной статье рассматривается частный вопрос, а именно вычисление риска передачи потомству аутосомно-доминантного заболевания с неизвестной пенетрантностью. Процедуру расчета обычно подразделяют на несколько этапов: сначала определяют пенетрантность (Р), затем вероятность носительства патологического гена у здорового члена семьи (V) и, наконец, риск передачи потомству (R).

Для расчета Р составляют как можно более полную и точную родословную и устанавливают генотип ее членов. Далее в расчет берутся только супружеские пары с известным генотипом. Считают отдельно всех потомков этих пар, затем только больных, за исключением потомков одной любой пары с больным сибсом.

Рис. 1. Пример родословной.

Таблица

Поколение	Число потомков	Из них больных
II	5	2
III	10	2
IV	15	4
Всего	30	8

Известно, что при аутосомно-доминантном заболевании вероятность передачи пораженного гена от больного родителя теоретически равна 50%. Какова же вероятность унаследовать заболевание от здорового родителя, у которого есть больной сибс?

Пенетрантность рассчитывают по формуле: $Р = \frac{наблюдаемое число больных}{ожидаемое число больных} = \frac{i}{a/2} = \frac{2і}{а}$,

где а — все потомки, за исключением потомков одной пары с больным сибсом, і — больные, за исключением одного больного из потомков упомянутой выше пары.

Расчет вероятности носительства пораженного гена у здоровых сибсов производят следующим образом: отец пробанда является гетерозиготой, а мать — гомозиготой по нормальному аллелю. В этом браке генотип детей: 50% гетерозиготы, 50% гомозиготы. При неполной пенетрантности у части гетерозиготных индивидов проявляется соответствующий генотипу фенотип, у других — нет. Вероятность наличия патологического гена у практически здоровых потомков будет следующей:

$V = \frac{здоровые носители}{все здоровые} = \frac{1/2 а-i}{a-i}$.

Вероятность рождения больного ребенка определяют по формуле: R = Pcv, где Р — пенетрантность, с — вероятность передачи гена от гетерозиготы const (величина постоянная = 1/2), V — вероятность того, что фенотипически здоровый пробанд является носителем патологического гена. Таким образом обычно рассчитывается риск передачи аутосомно-доминантного заболевания.

Что же нового мы предлагаем в отношении этих расчетов? Новизна здесь состоит в их упрощении.

Преобразуем формулу:

$\frac{1}{2}\times \frac{1/2 а-і}{(а-і)} \times \frac{і}{1/2 а} = \frac{і (а-2і)}{2а (а-і)}$.

Формула элементарно проста: содержит 3 арифметических действия с двумя переменными.

Итак, для расчета риска рождения больного ребенка при достаточно полной родословной, но неизвестной пенетрантности достаточно наличие информации о числе потомков и больных среди них.

Нам представляется, что изложенный упрощенный расчет риска будет полезным для практических врачей.