Cellular and humoral changes after splenectomy

Full Text

Главную роль в иммунитете человека играет лимфоидный аппарат, где происходит лимфопоэз. Различают центральные органы им­мунной системы — красный костный мозг, вилочковую железу, а также периферические органы и ткани — печень, селезенку, лимфатические узлы (ЛУ), лимфатические протоки. В этих органах вырабатываются иммунокомпетентные клетки, которые делятся на гранулоциты и агранулоциты. Незрелые Т-лимфоциты (CD3+, CD4+, CD8+) поступают из центральных иммунных органов в периферические, в которых «дозревают», циркулируют в кровотоке, распознают антигены и осуществляют клеточный и гуморальный ответ.

Селезенка считается одним из важных элементов иммунной системы организма, т.к. четверть лимфоцитов человека содержится в этом органе, при этом половина из них являются В-лимфоцитами, что определяет ее важную роль в гуморальном ответе [1, 2, 3, 4]. Иммунный аппарат селезенки имеет сложное анатомическое строение, в ней различают красную пульпу, составляющую до 80 % объема, и белую — от 15–20 %. В красной пульпе происходит преимущественно разрушение и фагоцитоз эритроцитов, поглощение макрофагами опсонизированных антителами клеток и микробов. Здесь же содержится большое количество плотно расположенных лимфоцитов, которые образуют белые узелки — белую пульпу, состоящую из макрофагально-лимфоидных клеток, которые создают опосредованный иммунный ответ против переносимых кровью антигенов. Красную пульпу от белой пульпы отделяет маргинальная зона, в последней содержится наибольшее количество Т- и В-лимфоцитов, кроме того, в ней имеются специализированные макрофаги. Антигены крови доставляются в маргинальный синус циркулирующими дендритными клетками маргинальной зоны или захватываются макрофагами. От сегрегации Т-лимфоцитов вокруг периартериальных лимфоидных муфт и расположения В-клеток в фолликулах и маргинальных зонах зависит продукция стромальными клетками различных цитокинов и хемокинов [1, 2].

Считается, что недостаточность функции селезенки делает человека подверженным распространению инфекции инкапсулированными бактериями, такими как пневмококк и ме­нингококк. Это может быть связано с тем, что в организме с нормальными функциями селезенки происходит адекватное очищение крови посредством опсонизации и фагоцитоза, в то время как у людей без селезенки данные механизмы нарушены [2].

Дендритные клетки селезенки подразделяются на зрелые и незрелые. Зрелые отличаются от незрелых тем, что способны представлять системы антигенов, тем самым активировать и стимулировать Т-клетки. В маргинальной зоне дендритные клетки активно фагоцитируют антигены и созревают, превращаясь в зрелые, затем перемещаются в белую пульпу (где имеется высокая концентрация Т-клеток — Т-клеточные зоны) и активизируют Т-хелперы. Подвергшиеся дифференцировке Т-хелперы, в свою очередь, стимулируют В-клетки, вырабатывающие антитела [5, 6].

Стромальные клетки селезенки выполняют, помимо каркасной, еще и регулирующую функцию, так как способны вырабатывать определенные цитокины, которые влияют на созревание NK-клеток [7]. Кроме того, по экспериментальным данным некоторых авторов, даже после пересадки стромальных клеток чужой селезенки происходит заполнение их клетками макроорганизма путем миграции лимфоидных элементов с формированием функциональных зон селезенки в виде пульп и, практически, образованием новой селезенки, что снижает возможность возникновения тромбоэмболических и септических осложнений [8].

В селезенке происходят процессы активации B-клеток. B-клетки, специфичные в отношении аутологичных антигенов, не поступают в фолликулы, они задерживаются в наружной зоне периартериолярных лимфоидных муфт и гибнут [9]. Во время иммунного ответа на различные антигены происходит связывание специфического для B-лимфоцитов иммуноглобулинового рецептора, после чего движение всех B-клеток в наружной зоне периартериолярных лимфоидных муфт значительно замедляется. В том случае, если не происходит взаимодействия с T-клетками, необходимого для реализации иммунного ответа на тимус-­зависимые антигены, активированные B-лимфоциты погибают. При наличии кооперации с T-клетками незрелые B-клетки поступают преимущественно в фолликулы, где подвергаются дифференцировке в зародышевых центрах в ходе первичных иммунных ответов. При вторичных иммунных ответах B-клеток памяти на тимус-зависимые антигены наблюдается выраженная B-клеточная пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки в пределах наружной зоны периартериолярных лимфоидных муфт; фолликулярная B-клеточная пролиферация при этом несколько слабее, чем при первичных ответах [10].

Из всего вышеперечисленного следует, что селезенка выполняет две основные функции: очищает кровь от антигенов посредством активного фагоцитоза и производит большое количество антител [11]. Уникальной особенностью селезенки является и то, что фагоциты селезенки способны поглощать неопсонизированные антигены, в то время как основные клетки иммунной системы для фагоцитоза требуют комплекса антиген-антитело [12]. Это является важным звеном иммунного ответа против микроорганизмов на раннем этапе инфекционного процесса, когда в организме еще не выработались антитела против различных антигенов.

По данным многих авторов, при спленэкто­мии (СЭ) могут возникать нарушения, связанные с развитием иммунодефицитного состояния, со снижением содержания в крови иммунокомпетентных клеток (СD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD45RA+), компонентов комплемента (С3, С4), концентрации IgA, IgM, IgG, IgE; при этом отмечается повышение концентрации CD16+, CD57+, NK-клеток, ЦИК и практически не изменяется количество CD14+ [13–19]. Указанные изменения приводят к развитию постспленэктомического синдрома (OPSI-синдром), для которого характерна высокая подверженность организма бактериальным и вирусным инфекциям. Считается, что нарушения иммунитета после спленэктомии могут быть более выраженными и ­длительными, и улучшение ­самочувствия и клинико-лабораторных показателей после спленэктомии в ряде случаев сменяется развитием иммунодефицитного состояния — постспленэктомический гипоспленизм (снижение общего тонуса и работоспособности, восприимчивость к вирусным, бактериальным, паразитарным и грибковым инфекциям). В периферической крови при этом наблюдается изменение размеров и формы эритроцитов, наличие телец Жолли, увеличение количества тромбоцитов, снижение содержания тафтсина в сыворотке. На этом фоне могут развиться «непреодолимые (фатальные) постспленэктомические инфекции», в зарубежной литературе называемые OPSI-синдромом (overwhelming post-splenectomy infections) [20].

Есть сведения, что IgM играет важную роль в активации гибели опухолевых клеток посредством апоптоза [21], при этом известно, что в селезенке вырабатывается основное количество данных антител — IgM, активированных B-лимфоцитами [22]. Пролиферация В-лимфоцитов происходит под воздействием интерлейкинов ИЛ-2 и ИЛ-7, вырабатываемыми клетками селезенки.

Одним из основных факторов прогноза при раке желудка (РЖ) является лимфогенное метастазирование. В настоящее время золотым стандартом при операциях по поводу РЖ признано применение расширенных лимфодиссекций D2 (РЛД D2), что подразумевает удаление 12 групп ЛУ. Одним из основных элементов РЛД D2 является удаление ЛУ в области ворот селезенки, что требует выполнения гастроспленэктомии, где спленэктомия производится по принципиальным соображениям как элемент расширенной лимфодиссекции [23–26]. Авторы не установили влияния СЭ на развитие послеоперационных осложнений. Однако ряд исследователей придерживаются мнения, что применение СЭ не способствует улучшению результатов лечения, объясняя это ухудшением иммунного статуса больных с последующим увеличением частоты послеоперационных гнойно-септических осложнений: постспленэктомический гипоспленизм, OPSI-синдром-постспленэктомический сепсис, нарушения клеточного и гуморального иммунитета (уменьшение количества зрелых Т-лимфоцитов и CD4 клеток, снижение синтеза IgM, IgG, компонентов комплемента С3 и С4, а также концентрации ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и т.д.), что может привести к генерализации инфекционного процесса, развитию панкреатогенных ­осложнений, поддиафрагмальных абсцессов, пневмоний, а также жизнеугрожающих состояний, таких как сепсис и перитонит. Этим же они объясняют невысокие показатели отдаленных результатов [27–30].

Некоторые авторы с целью коррекции иммунологических нарушений и во избежание указанных выше осложнений после хирургического удаления селезенки предлагают производить аутолиенотрансплантацию [15]. При этом отмечается снижение основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, но в меньшей степени. По данным некоторых авторов, снижается также частота развития гнойно-воспалительных осложнений [13, 31]. Данных о подобных исследованиях пациентов с онкологическими заболеваниями не выявлено.

Несмотря на положительный эффект аутолиенотрансплантации, при интраперитонеальном расположении трансплантанта редко, но встречаются осложнения с частотой 1–3 %. Наиболее частые — ранние в виде нагноения зоны имплантации и псевдоабсцессов из-за лизиса импланта, поздние — в виде некроза аутотрансплантанта и спаечной или обтурационной кишечной непроходимости вследствие генерализации интраперитонеального ­спленоза. Экстраперитонеальное расположение ткани пересаживаемой селезенки позволяет избежать всех этих осложнений, при этом сохраняя частично свою функцию [32, 33].

Помимо этого, для сохранения функции селезенки при гастрэктомиях по поводу РЖ был разработан метод спленосохранной РЛД D2 с удалением ЛУ 10 группы, что способствует снижению частоты послеоперационных осложнений, связанных со снижением иммунитета [34, 35]. Однако есть мнение, что спленосохранная РЛД D2 не снижает показателей послеоперационных осложнений, сложна в техническом выполнении, и существенной разницы в течении послеоперационных пе­риодов нет [36].

Для стимуляции клеточного и гуморального иммунитета некоторые авторы предлагают применение иммуностимуляторов, таких как полиоксидоний, адаптивные ИЛ-2/ЛАК, цитокины [37, 38]. Это, по их мнению, способствует нормализации уровня CD+ клеток, иммуно­глобулинов, интерлейкинов, компонентов комплемента и т. д., ведущей к уменьшению послеоперационных осложнений. Кроме того, считается, что для профилактики OPSI-синдрома необходима длительная антибиотикотерапия в течение первых двух лет после СЭ [39] либо пожизненный прием ­антибиотиков.

Есть мнение, что возникновение после­операционных осложнений связано не столько со снижением иммунитета после СЭ, сколько с неправильностью хирургической техники при перевязке селезеночных сосудов, что может привести к развитию панкреатогенных осложнений и поддиафрагмальных абсцессов. Во избежание данных последствий предложена методика, согласно которой селезеночная артерия (СА) перевязывается проксимальнее отхождения левой желудочно-сальниковой артерии от СА между левой желудочной и отходящей от селезеночной артерии последней крупной артерией к хвосту поджелудочной железы [25]. Помимо данной методики, РОНЦ им. Н.Н. Блохина разработал способ прецизионной обработки хвоста поджелудочной железы, где при лигировании СА конечные ветви нижнеполюсных артерий и вен сохранялись [26, 40]. Кроме того, для профилактики поддиафрагмальных абсцессов некоторые авторы предлагали дренирование левого поддиафрагмального пространства через мезоколон [36]. Предложенные методики позволяют в раннем и позднем послеоперационных периодах значительно снизить количество панкреатогенных осложнений, поддиафрагмальных абсцессов, пневмоний.

Заключение

Из вышеописанного можно сделать вывод, что основным методом лечения при раке желудка определенных локализаций является хирургический, в объеме ГЭ со спленэктомией и РЛД D2, что включает в себя удаление 1–12 групп лимфоузлов. Это приводит к удалению значительного количества лимфоидной ткани и периферического органа иммунной защиты, в результате чего в крови снижаются основные показатели концентрации Т- и В-лимфоцитов, однако, вопросы о влиянии спленэктомии на частоту развития гнойно-септических осложнений и ближайшие и отдаленные результаты остаются противоречивыми.

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

F Sh Akhmetzyanov

Kazan State Medical University; Republican Clinical Oncology Center

Author for correspondence.
Email: gaynanshin90@gmail.com
Kazan, Russia; Kazan, Russia

R R Gaynanshin

Kazan State Medical University; Republican Clinical Oncology Center

Email: gaynanshin90@gmail.com
Kazan, Russia; Kazan, Russia

References

Supplementary files