Pathogenetic basis of diagnosis of disseminated intravascular coagulation syndrome in shock

Full Text

Изменения системы гемостаза при экстремальных воздействиях на организм являются на протяжении многих лет предметом пристального внимания клиницистов и патологов. Особый интерес к данной проблеме обусловлен наиболее часто встречающейся в практике совокупностью нарушений, известной под названием диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (синонимы: тромбогеморрагический синдром, коагулопатия потребления, вторичный фибринолиз, гипофибриногенемия, коагулопатический синдром и др.). Исходя из современных представлений о шоке как о процессе, в основе которого лежит системное нарушение микрогемоциркуляции с неадекватной оксигенацией тканей и нарушением клеточного метаболизма, патогенетическая роль ДВС становится особенно значимой. Наличие ДВС при шоке признается почти безоговорочно, причем независимо от этиологии постагрессивных состояний синдром ДВС нередко является самым ярким и хорошо документируемым признаком шоковой реакции 110, 23, 34, 35, 52]. Обычно синдром ДВС рассматривается как проявление и важный патогенетический компонент шока, однако в ряде ситуаций этот процесс выступает как этиологический фактор, обусловливающий вторичное развитие шока в результате вызванных им гемодинамических расстройств [10, 27].

Согласно общепринятой точке зрения, синдром ДВС характеризуется образованием в микроциркуляторном русле агрегатов форменных элементов крови и тромбов, нередко сочетающимся с несвертываемостью крови и массивными геморрагиями. В развитии данного синдрома принято условно различать 4 стадии: 1) гиперкоагулемии, 2) гипокоагулемии (коагулопатии потребления), 3) активации фибринолиза, 4) стадию исходов (восстановления). По существующим представлениям, течение постшокового процесса может сопровождаться различными проявлениями ДВС, которые имеют ряд особенностей при различных видах шока и касаются как количественной характеристики функциональных изменений, так и преимущественной локализации морфологических признаков [10, 15, 29, 30, 56]. Механизмы возникновения и развития данного синдрома нашли широкое освещение в литературе, хотя многие особенности его патогенеза и проявлений до сих пор являются предметом оживленных дискуссий [3, 17, 38, 41, 48].

При всем разнообразии нарушений свертывающей системы крови при шоке синдром ДВС имеет ряд принципиально общих проявлений и патогенетических механизмов, которые преобладают над его особенностями. Первым и главным условием развития ДВС при шоке является массивное поступление в кровоток тканевого тромбопластина. Различные виды шока отличаются по основному источнику тромбопластина, обусловливающего распространенную внутрисосудистую активацию системы гемокоагуляции. Поскольку эта активация имеет неспецифический характер, ее интенсивность и одновременно острота синдрома ДВС определяемся не столько источником, сколько прежде всего со скоростью поступления и количеством попадающего в кровоток тканевого тромбопластина. В экстремальных состояниях важным патогенетическим компонентом выступает и активация каскада ферментативных реакций свертывания крови по внутреннему пути. Однако при всей значимости этого процесса думается, что он играет лишь вспомогательную роль, усиливая внутрисосудистое свертывание под действием тканевого фактора и усугубляя проявления синдрома ДВС. Трудно представить, чтобы такое массивное тромбообразование, какое наблюдается при ДВС, могло быть обусловлено преимущественной активацией ферментов контактной фазы, играющих главным образом регуляторную роль [12].

Результатом массивной тромбопластинемии является лавинообразно нарастающая тромбинемия. Следующее за этим превращение фибриногена в фибрин, происходящее во всех отделах кровеносной системы, составляет основу ДВС крови. Однако формирование сгустков фибрина начинается не сразу, а лишь тогда, когда количество образовавшегося фибрин-мономера достигает примерно 25% концентрации фибриногена [53]. В условиях непрерывного кровотока этот процесс растянут во времени и протекает неравномерно, в связи с чем при синдроме ДВС происходит постепенное накопление растворимых олигомерных предшественников фибрина, называемых растворимыми комплексами фибрин-мономера (РКФМ). Их концентрация в крови определяется интенсивностью образования активного тромбина, исходной концентрацией фибриногена и скоростью элиминации РКФМ из кровотока. Последний процесс крайне важен, так как в условиях истощения антикоагулянтов (прежде всего антитромбина III) он является основным противотромботическим механизмом, обусловливающим толерантность организма к декомпенсированной гиперкоагулемии. Элиминация РКФМ из кровотока осуществляется посредством РЭС благодаря включению в состав РКФМ фибронектина и (или) его фрагментов, ускоряющих поглощение растворимого фибрина макрофагами [39, 55]. Учитывая резкое снижение поглотительной способности РЭС и падение концентрации фибронектина в крови при шоке [31, 40, 51], можно понять, почему этот противотромботический механизм часто оказывается неэффективным. Превращение фибриногена в РКФМ и фибрин внутри сосудов может происходить до тех пор, пока в кровотоке существует активный тромбин или, другими словами, пока не исчезнет источник тромбопластинемии. Процесс может привести к такому состоянию, когда коагулируемый фибриноген в крови отсутствует, оказываясь потребленным в ходе фибринообразования и (или) инактивированным в составе комплексов с гепарином. Кровь при этом теряет способность свертываться, и клинико-морфологическим проявлением коагулопатии становится геморрагический диатез.

Вторым важным обстоятельством, обусловливающим общность патогенеза и проявлений ДВС при различных видах шока, следует считать включение в этот процесс тромбоцитарного компонента гемостаза. Основными причинами внутрисосудистой адгезии и агрегации тромбоцитов являются возникновение в кровотоке большого количества индукторов агрегации (адреналин, тромбин, АДФ и др.), обнажение субэндотелиальной и других чужеродных (то есть отличных от эндотелия) поверхностей и снижение антиагрегационного потенциала сосудистой стенки [13]. Роль тромбоцитов в развитии синдрома ДВС противоречива: с одной стороны, образование тромбоцитарных агрегатов усугубляет нарушение микрогемоциркуляции, а освобождение тромбоцитарных прокоагулянтов усиливает внутрисосудистое свертывание крови, а с другой — адгезия тромбоцитов на поверхности эндотелия и первичные тромбоцитарные тромбы в местах повреждения микрососудов играют положительную роль, препятствуя развитию геморрагий (этим, вероятно, объясняется нередко наблюдаемое отсутствие кровотечений и кровоизлияний на высоте коагулопатии потребления). В целом следует отметить, что роль тромбоцитов в патогенезе ДВС изучена недостаточно полно, хотя исследования в этом направлении и ведутся [1].

Третьим универсальным компонентом ДВС является выраженная вторичная активация фибринолитической системы. Адаптивный характер данной реакции очевиден, так как она направлена на реканализацию микрососудов, закупоренных тромботическими массами. Однако эта цель при развившемся синдроме ДВС труднодостижима, поскольку активный плазмин, образующийся в кровотоке вследствие поступления тканевого активатора плазминогена, или сам активатор не способны проникать в толщу микротромбов, перфузия которых кровью снижена или отсутствует. Об этом, в частности, свидетельствует низкая эффективность лечения синдрома ДВС фибринолитическими препаратами [3]. Вместо позитивной, саногенетической роли вторичный гиперфибринолиз может усугублять синдром ДВС, разрушая до конца те прокоагулянты (прежде всего фибриноген), которые сохранились в ходе внутрисосудистого свертывания крови. Важно отметить, что в результате протеолиза фибриногена и фибрина, некоторая часть которого, бесспорно, доступна действию плазмина, в кровотоке появляются так называемые продукты деградации фибрина/фибриногена (ПДФ), обладающие выраженным и разнообразным влиянием на процесс гемокоагуляции. Наиболее полно свойства и значение ПДФ при синдроме ДВС охарактеризованы в недавно вышедшей монографии [7].

Описанные механизмы развития ДВС крови должны лежать в основе современной диагностики нарушений гемостаза при шоке. Существующая точка зрения, согласно которой постоянными и надежными признаками ДВС являются снижение уровня фибриногена и микротромбоз [9, 22, 45], не всегда находит свое подтверждение. В частности, ранний постшоковый период может сопровождаться либо гиперкоагуляцией с депрессией противосвертывающей системы, либо гипокоагуляцией с активным фибринолизом [16, 26, 29, 42]. В первом варианте при этом отмечается повышение концентрации фибриногена, сменяющееся в первые часы возрастанием фибринолитической активности, а во втором — резкая гипофибриногенемия с активацией процессов свертывания лишь при выходе организма из состояния шока. В связи с отмечаемой разнонаправленностью ранних гемокоагуляционных изменений лабораторная диагностика ДВС должна основываться на динамическом количественном определении и качественном обнаружении в крови компонентов гемостаза, которые расходуются или образуются в процессе развития данного синдрома. Поскольку шок представляет собой патологический процесс, стремительно развивающийся во времени, то и синдром ДВС, в свою очередь, при экстремальных состояниях имеет острый характер. С точки зрения патогенеза и диагностики особенностью острого синдрома ДВС является быстротечность гиперкоагулемической стадии, которую не всегда удается распознать. Диагностировать лабораторным путем синдром ДВС в данной стадии весьма затруднительно, так как не существует дифференциально-диагностических признаков, по которым можно отличить первую стадию ДВС от предтромботического состояния вообще.

Возможность обнаружения синдрома ДВС лабораторным путем появляется после того, как он переходит в стадию вторичной гипокоагулемии, что должно сопровождаться снижением уровня коагулируемого фибриногена. В большинстве случаев это действительно так, но есть, по крайней мере, два обстоятельства, снижающие достоверность концентрации фибриногена как критерия ДВС. Во- первых, количество коагулируемого фибриногена может быть снижено за счет его комплексообразования с гепарином (как при эндо-, так и при экзогенной гипергепаринемии), что нередко является причиной гипердиагностики ДВС. Во-вторых, умеренное потребление фибриногена может маскироваться увеличением его концентрации как «белка острой фазы», если шок и ДВС-синдром развиваются на фоне воспалительного процесса; в таком случае начинающийся синдром ДВС может остаться незамеченным. В этой связи наиболее правильно считать признаком ДВС прогрессирующее снижение концентрации коагулируемого фибриногена лишь при его динамическом определении.

Важным биохимическим критерием синдрома ДВС служит появление в крови РКФМ, которые обнаруживаются осадочными (паракоагуляционными) реакциями под действием этанола или протаминсульфата. Вероятно, давно следует отказаться от постановки бета-нафтоловой пробы (известной среди клиницистов как проба на фибриноген Б), поскольку она уступает по чувствительности этаноловому тесту, прочно вошедшему в число рутинных гемостазиологических методов [19]. Выявление РКФМ приобретает силу доказательства текущего ДВС только в случае сочетания с признаками гипокоагулемии. Являясь молекулярным маркером тромбинемии, РКФМ указывают на вторичный, активационный генез пониженной свертываемости крови, то есть на коагулопатию потребления. Нужно, однако, иметь в виду возможность получения ложноотрицательных результатов паракоагуляционных проб при глубокой гипофибриногенемии (ниже 0,5 г/л), а также недостоверность протаминсульфатного теста при гепаринотерапии [5]. Среди интегральных методов диагностики гипокоагулемии предпочтение следует отдавать аппаратным методам, таким как тромбоэластография или электрокоагулография, а при отсутствии приборов — определению времени рекальцификации плазмы или времени свертывания цельной крови.

Существенным признаком синдрома ДВС является уменьшение активности антитромбина III, который расходуется на инактивацию тромбина и других прокоагулянтов. Помимо диагностического значения, снижение уровня антитромбина III в крови важно для рациональной терапии синдрома ДВС, так как при дефиците этого антикоагулянта эффективность гепаринотерапии резко падает [3].

Возможно, самым достоверным лабораторным критерием ДВС следует считать появление в крови больших количеств ПДФ. Обычно их определяют в сыворотке крови, так как часть из них («поздние» ПДФ) не свертывается тромбином и не включается в состав кровяного сгустка. Наряду с точными и чувствительными иммунохимическими методами выявления и определения ПДФ, существуют простые и вполне доступные способы, пригодные для использования в повседневной врачебной практике [5]. Заслуживает положительной оценки код измерения ПДФ в плазме крови по биологической антиполимеризационной активности [7].

Среди новых диагностических тестов синдрома ДВС нужно указать на определение концентрации плазменного фибронектина. Поскольку этот белок включается в состав РКФМ и фибринового сгустка, его концентрация в крови на высоте ДВС существенно уменьшается, коррелируя с другими лабораторными показателями гемостаза [32, 50]. При экстремальных состояниях ценность этого теста возрастает еще и потому, что уровень данного белка в крови отражает функциональное состояние РЭС и нередко соответствует тяжести постшокового процесса [31, 51]. Изучение связи фибронектина с различными проявлениями ДВС представляет собой одно из перспективных направлений поиска, которое может привести к новым патогенетическим воззрениям и вытекающим из них диагностическим и терапевтическим подходам [2, 20, 21].

Нельзя не упомянуть и о гематологических методах исследования. Среди них на первом месте стоит определение числа тромбоцитов в периферической крови, которое снижается в гипокоагулемической стадии синдрома ДВС. Однако при шоке, сопровождающемся плазмопотерей (например, ожоговом), снижение концентрации тромбоцитов в крови может до некоторой степени нивелироваться гемоконцентрацией, в результате чего абсолютное количество форменных элементов увеличиваётся пропорционально изменению гематокрита. В связи с этим динамику концентрации тромбоцитов в крови правильнее выражать в относительных единицах, например в расчете на 10³ эритроцитов. Применяя такой способ подсчета при экспериментальном ожоговом шоке, мы наблюдали глубокую тромбоцитопению, которая сохранялась у выживающих животных на протяжении нескольких суток и восстанавливалась значительно позднее, чем параметры гемокоагуляции [32].

Наконец, большое значение в развитии и диагностике ДВС при шоке отводится совокупности показателей гемокоагуляции, микроциркуляции и реологических свойств крови. В частности, при тяжелых механических и термических повреждениях отмечены значительное нарушение вязкости крови, деформация эритроцитов с изменением их содержания и, как правило, сопутствующая этому внутрисосудистая агрегация тромбоцитов (13, 18, 28, 19]. Таким образом, анализируя результаты многочисленных исследований, можно подчеркнуть, что клинико-лабораторная диагностика синдрома ДВС должна строиться на констатации совокупности нарушений гемокоагуляции в виде уменьшения числа тромбоцитов, содержания плазменных факторов свертывания крови, включая фибриноген, антитромбин 111, обнаружения РКФМ и продуктов деградации фибрина [34, 36, 44, 55].

В патологоанатомической практике синдром ДВС характеризуется тремя главными признаками: 1) жидким состоянием крови в трупе как следствием посмертного фибринолиза и фибриногенолиза; 2) геморрагическим диатезом в виде петехиальных кровоизлияний в слизистых, серозных и кожных покровах, в ткани паренхиматозных органов, а также массивными внутриполостными кровотечениями; 3) наличием сгустков в системе микроциркуляции [23, 25]. Нередко проявления ДВС сводят либо к прямым (микротромбы), либо к непрямым (геморрагии и некрозы) признакам [43]. Морфологическими критериями этого синдрома, возникающего вследствие шокового процесса, предложено считать: 1) незаконченность процессов тромбобразования с наличием предтромбов или тяжей и нитей фибрина; 2) поражение надпочечников; 3) феномен выстилания фибрином сосудистых стенок, связанный с торможением их антиагрегационных свойств [10]. Выделяют также 6 видов окклюзии микроциркуляторного русла при синдроме ДВС: фибриновые тромбы (чисто фибриновые, гиалиновые, глобулярные, тяжи фибрина), тромбоцитарные, эритроцитарные, лейкоцитарные, смешанные и агрегацию форменных элементов крови [9, 38]. Принимая за морфологическую основу ДВС микротромбоз, многие исследователи одновременно подчеркивают различную частоту его выявления в сосудистом русле внутренних органов. Есть сведения о том, что микротромбы обнаруживаются лишь у 50% шоковых больных [46], по другим источникам — у 90% [38] и, наконец, при упорном поиске — у 95—98% [35, 37] с неодинаковой частотой локализации в различных органах. Наиболее часто они выявляются в микрососудах легких, почек, надпочечников и реже — в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, печени. Однако существует мнение о том, что в процессе фибринолиза микротромбы могут растворяться как пожизненно, так и посмертно [24, 38].

Определенные перспективы в диагностике микротромбоза открываются при использовании элективных методов окраски фибрина в гистологических срезах. На основании собственных наблюдений и данных литературы была сделана попытка [11] сгруппировать морфологические признаки нарушений в системе гемостаза соответственно стадиям развития синдрома ДВС. В частности, для стадии гиперкоагулемии характерны множественные микротромбы различного строения, для стадии коагулопатии потребления — геморрагический диатез, нити и тяжи фибрина в синусоидах печени и селезенки. В стадии активации фибринолиза обнаруживается большое количество гиалиновых микротромбов, а в стадии исходов — дистрофические и некробиотические изменения в тканях. Однако в практической деятельности морфолога, прежде всего при исследовании трупного материала, установить данные закономерности далеко не всегда возможно. Это обусловливается как давностью получения шокогенных повреждений, сроком наступления смерти, так и последствиями интенсивной терапии терминальных состояний в сочетании с постреанимационными осложнениями. Кроме того, попытки выявления фибрина с целью подтверждения синдрома ДВС могут оказаться безуспешными в связи с уже указанной возможностью растворения микротромбов, а также нередким отсутствием типичной для фибрина фибриллярной структуры [14, 47].

В своих исследованиях [8, 32, 33], используя экспериментальные модели травматической и ожоговой болезни у крыс, а также аутопсийный материал от лиц с черепно-мозговой и сочетанной травмой, мы попытались выявить динамику различных проявлений ДВС. С этой целью был применен комплексный и сравнительный анализ результатов биохимических и морфологических исследований, включающих изучение показателей тромбоэластографии, уровня коагулируемого фибриногена, паракоагуляционных проб, определение ПДФ, числа тромбоцитов и концентрации фибронектина, а также различные метода выявления фибрина путем окраски гистотопографических серийных срезов «шоковых» органов по Шуенинову, Вейгерту и пикро-Маллори. Было установлено, что на одних и тех же сроках эксперимента изменения свертывающей системы кровй могут проявляться в виде гипер- или гипокоагулемии, причем частота обнаружения различных стадий ДВС в течение постшокового периода волнообразно изменяется. Было также отмечено, что биохимические признаки нарушений в системе гемокоагуляции могут в принципе коррелировать с морфологическими критериями, но по времени развития и выраженности ДВС прямого соответствия изучаемых параметров не обнаружено. В частности, при имеющих место биохимических доказательствах вторичной гиперкоагулемической реакции частота выявления фибрина при экспериментальной сочетанной травме колеблется в пределах 10—12%, в то время как на высоте торпидной стадии ожогового шока при глубоком угнетении гемокоагуляции обнаружение фибрина и микротромбов в сосудистом русле легких было отмечено в 66% случаев, в почках — в 60%, в печени — в 19%.

Другой характерной особенностью является тот факт, что в экспериментальных наблюдениях и у лиц с черепно-мозговой травмой при резко выраженных биохимических проявлениях коагулопатии потребления геморрагический компонент синдрома ДВС констатируется редко, как правило, лишь в виде отдельных мелкоточечных кровоизлияний в субплевральных отделах легких и экстравазатов в паренхиматозных органах. Заслуживает внимания и то, что при одном и том же сроке наблюдений в сосудистом русле внутренних органов могут выявляться гистологические признаки всех или нескольких стадий ДВС. Результаты исследований позволили также подтвердить наличие тесной взаимосвязи нарушений микроциркуляции и гемокоагуляции при различных видах шока, которые, наслаиваясь друг на друга, делают невозможной их дифференцировку. Это проявляется прежде всего в совокупности - столь распространенных морфологических признаков шока, как гиперемия, стаз, агрегация форменных элементов, сладж-феномен, тромбоз и секвестрация крови, а также внесосудистых изменений в виде периваскулярного отека и экстравазатов, нередко сочетающихся с дистрофически-некробиотическими изменениями в «шоковых» органах.

Приведенные сведения подтверждают известное мнение о том, что выраженность гемокоагуляционных расстройств на высоте шоковой реакции организма и в постшоковом периоде, их направленность в сторону гипер- или гипокоагулемии определяются как спецификой этиологических факторов шока, тяжестью и давностью полученных повреждений, так и характером постшоковых осложнений в совокупности с индивидуальными особенностями реактивности и резистентности организма [6, 29]. В этой связи современная диагностика синдрома ДВС должна строиться на глубоком понимании закономерностей внутрисосудистой активации системы гемостаза, основанном на комплексном и сравнительном изучении функциональных и морфологических проявлений ДВС крови. Анализ собственных и литературных данных позволяет заключить, что синдром ДВС представляет собой универсальный патогенетический компонент экстремальных состояний. Диагностика расстройств свертывающей системы крови при шоке, протекающих по типу синдрома ДВС, является важной и оправданной не только для целенаправленной терапии возникающих нарушений, но и для оценки тяжести и прогноза основного патологического процесса.

About the authors

R. I. Litvinov

Kurashov Medical Institute of the Order of the Red Banner of Labor

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

G. M. Kharin

Kurashov Medical Institute of the Order of the Red Banner of Labor

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files