Comparison of registration parameters of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in different countries

Full Text

Фармацевтический рынок — один из самых высокодоходных и быстрорастущих секторов мировой экономики [1]. По этой причине его регуляция и национальная лекарственная политика крайне важны для здоровья граждан страны, её экономики и лекарственной безопасности. Сфера обращения и регулирования лекарственных средств представляет собой сложную систему, структурные компоненты которой находятся в постоянном взаимодействии с различными сферами жизнедеятельности человека.

При регистрации (допуске на рынок) лекарства должны соответствовать трём критериям: (1) быть эффективными, то есть проявлять заявленный производителем фармакологический эффект, (2) безопасными и (3) гарантированного качества. Однако этого недостаточно для того, чтобы лекарства приносили пользу здоровью людей; критически важно, чтобы их использование было рациональным.

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, принятому на международной конференции в Найроби (Кения) в 1985 г., «Рациональное использование лекарств требует того, чтобы пациенты получали лечение, соответствующее их клиническим потребностям, в дозах, которые отвечают их индивидуальным особенностям, в течение адекватного периода времени и по самой низкой цене для них и для общества» [2]. Для этого необходимы доказательные сведения о сравнительной эффективности лекарств одной группы, об их сравнительной безопасности, а также результаты независимой оценки фармакоэкономических аспектов их применения, анализ оптовых и розничных цен.

В свою очередь суждения о качестве, ­безопасности и эффективности лекарственных средств должны иметь научную базу. Существует несколько общих и конкретных факторов, способствующих эффективному регулированию лекарств: политическая воля, доступность лекарств, общественная поддержка регулирования лекарств, эффективное сотрудничество между национальными регулирующими органами и другими государственными учреждениями, правоохранительными органами (например, таможней и полицией), а также квалифицированные и опытные фармацевтические, медицинские работники и другие специалисты [3, 4].

На сегодняшний день создано и внедрено в практику огромное количество лекарственных препаратов, которые могут как излечить, так и ухудшить состояние пациента [5]. Лекарственные средства могут быть оригинальными или представлять собой дженерики (брендированные дженерики и препараты «me-too»). Особенно интересна и до сих пор не совсем понятна отечественным регуляторам категория препаратов «me-too» («я тоже»), которые представляют собой соединения одной и той же фармакологической группы с уже известной структурой, различающиеся минимальными её модификациями без сколько-нибудь значимой дополнительной клинической пользы в отношении исходов для пациентов и системы здравоохранения [6].

Несмотря на существующий избыток лекарственных средств на рынке, он никоим образом не улучшил качество медицинской помощи [7]. Основной барьер для рационального использования лекарств — их продвижение производителями. Известно, что продвижение лекарств связано с серьёзными проблемами нерационального применения лекарств [8]. Золотое правило продвижения — выделить преимущества продукта — зачастую находит своё отражение на фармрынке именно в указаниях на инновации, оригинальность, дополнительную терапевтическую ценность лекарственного средства — независимо от того, есть они на самом деле или их нет [9].

Неэтичное продвижение лекарств вводит в заблуждение как профессионалов здравоохранения, так и широкую общественность [6]. Дезинформация возможна в виде расширения показаний или преувеличения эффективности, преуменьшения серьёзности или частоты побочных реакций. Инструкции по медицинскому применению препарата в настоящее время являются единственным официальным документом, к которому обращаются как для выбора лекарства конкретному пациенту и подбора дозы, так и в случае возможных судебных разбирательств.

К сожалению, в настоящее время в нашей стране за разработку инструкций по медицинскому применению несут ответственность производители лекарств. Российский регулятор, Министерство здравоохранения РФ, утверждает и размещает на сайте готовые инструкции. По этой причине инструкции на одно и то же лекарственное средство [по международному непатентованному наименованию (МНН)] от разных производителей могут различаться, несмотря на то обстоятельство, что в инструкциях по медицинскому применению лекарств должна присутствовать чётко выверенная доказанная информация о пользе и потенциальном вреде лекарств, обеспечивающая их рациональное использование. С научной точки зрения, такая информация должна быть общей для любых торговых наименований в рамках одного МНН и единой лекарственной формы.

Артериальная гипертензия — ключевой ведущий фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых событий и осложнений [10]. Сердечно-сосудистые заболевания становятся основной причиной смерти людей во всём мире [11] и почти половины смертей населения России [12].

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) служат мощными и наиболее часто используемыми классами препаратов для лечения артериальной гипертензии [13]. В свете этого представляет интерес анализ регуляторной информации по применению этих двух групп лекарственных средств.

В связи с этим определена цель работы — количественный и качественный анализ показателей регистрации препаратов групп ИАПФ и БРА в Российской Федерации в сравнении с таковыми ведущих лекарственных регуляторов.

Нами был проанализирован весь перечень существующих на сегодняшний день препаратов групп ИАПФ и БРА в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения, ATC-DDD классификационной системой. Были проанализированы данные четырёх национальных регуляторов ­лекарственных средств.

1. Российский регулятор — Государственный реестр лекарственных средств РФ (ГРЛС) [14].

2. Американский регулятор лекарственных средств — Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств (FDA — от англ. Food and Drug Administration) [15].

3. Европейский регулятор лекарственных средств — Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA — от англ. European Medicines Agency) [16].

4. Австралийский регулятор лекарственных средств — Управление по контролю оборота лекарственных средств и изделий медицинского назначения Австралии (TGA — от англ. Therapeutic Goods Administration) [17].

Мы проанализировали общее число зарегистрированных торговых наименований по каждому МНН в четырёх выбранных нами регуляторных платформах лекарственных средств. Было выявлено, что самое большое число препаратов группы ИАПФ зарегистрировано на территории РФ (135), самое меньшее — в Европе (27) (табл. 1). Лекарственные средства имидаприл, делаприл и темокаприл вовсе не зарегистрированы ни одним из регуляторов.

 

Таблица 1. Число торговых наименований и разрешённых показаний к применению двух групп антигипертензивных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации и ведущими зарубежными лекарственными регуляторами

№	Международное непатентованное наименование препарата	Число торговых наименований / среднее число разрешённых показаний к применению
		ГРЛС, РФ	FDA, США	EMA, Европа	TGA, Австралия
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента
1	Беназеприл	—	10/1	—	—
2	Дилаприл	—	—	—	—
3	Зофеноприл	1/3	—	4/2	—
4	Имидаприл	—	—	—	—
5	Каптоприл	26/5	6/4	—	6/4
6	Квинаприл (хинаприл)	2/2	8/2	—	9/2
7	Лизиноприл	39/4	15/3	—	23/3
8	Моэксиприл	—	4/1	—	—
9	Периндоприл	20/4	4/2	18/3	14/3
10	Рамиприл	12/5	11/3	1/4	19/4
11	Спираприл	2/1	—	—	—
12	Темокаприл	—	—	—	—
13	Трандолаприл	1/2	6/2	—	13/2
14	Фозиноприл	11/2	6/2	—	7/2
15	Цилазаприл	1/2	—	3/4	—
16	Эналаприл	20/3	13/3	1/2	18/2
Итого		135/3,0	83/2,3	27/3,0	109/2,8
Блокаторы рецепторов ангиотензина II
1	Азилсартан	1/1	1/1	1/1	—
2	Валсартан	14/3	14/3	1/3	8/3
3	Ирбесартан	7/2	19/4	4/2	42/2
4	Кандесартан	7/2	5/4	1/2	22/2
5	Лозартан	27/4	21/3	1/3	3/2
6	Олмесартан	3/1	13/1	—	15/1
7	Тазосартан	—	—	—	—
8	Телмисартан	11/4	16/2	—	36/3
9	Фимасартан	1/1	—	—	—
10	Эпросартан	1/1	2/1	—	1/1
Итого		72/2,1	91/2,4	8/2,2	127/2,0

Примечание: ГРЛС — Государственный реестр лекарственных средств РФ; FDA — Food and Drug Administration; EMA — European Medicines Agency; TGA — Therapeutic Goods Administration.

 

Мы посчитали число зарегистрированных препаратов (торговых наименований) каждого МНН ИАПФ и выявили, что в России лидируют лизиноприл (39) и каптоприл (26), в США — лизиноприл (15) и эналаприл (13), в Европе — периндоприл (18), в Австралии — лизиноприл (23) и рамиприл (19).

В группе БРА несколько иная ситуация: наибольшее число торговых наименований БРА зарегистрировано в Австралии (127), наименьшее — в Европе (8), тазосартан не зарегистрирован ни одним из регуляторов. На территории РФ наибольшее число разрешённых к применению торговых наименований имеют лозартан (27) и валсартан (14), в США — лозартан (21) и ирбесартан (19), в Австралии — ирбесартан (42) и телмисартан (36), в Европе лидирует ирбесартан (4).

Для большей наглядности мы посчитали число МНН в каждой анализируемой фармакологической группе, зарегистрированной этими регуляторами, и среднее число торговых наименований на МНН. В группе ИАПФ на территории РФ зарегистрировано 11 МНН с числом торговых наименований в среднем — 12, в FDA — 10 МНН со средним количеством торговых наименований 8, в TGA — 8 МНН со средним количеством 14. Наименьшее число МНН зарегистрировано в EMA: всего 5 ИАПФ с числом торговых наименований в среднем — 6.

В группе БРА на территории РФ зарегистрировано 9 МНН со средним числом торговых наименований 8, в FDA — 8 МНН со средним числом торговых наименований 11, в TGA число МНН БРА было меньше — 7 МНН, а среднее число торговых наименований, напротив, было наибольшим по сравнению с другими регуляторами — 18. Как и в группе ИАПФ, в группе БРА наименьшее число МНН зарегистрировано в ЕМА (5) с наименьшим средним числом торговых наиме­нований (2).

Таким образом, регистрационные показатели Европейского регулятора, вероятно, можно считать лучшей практикой, существующей на сегодня. Мы считаем, что представленный избыток лекарств из категории «me-too» («я тоже») требует пересмотра соответствующими регуляторами, так как препараты относятся к одной и той же фармакологической группе и не отличаются друг от друга по оказываемым клинически значимым эффектам и влиянию на исходы, важные для пациентов и системы здравоохранения [6, 18].

Второй этап нашей работы включал анализ инструкций по применению всех зарегистрированных исследуемых препаратов. Для получения актуальных инструкций мы проводили поиск в ГРЛС РФ и экстрагировали информацию из инструкций по числу показаний к применению по каждому зарегистрированному торговому наименованию. Вычисляли среднее значение (М) для каждого конкретного МНН. Качественный анализ включал проверку наличия доказательств эффективности каждого лекарства по каждому конкретному показанию на уровне золотого стандарта доказательств в здравоохранении — Кокрейновского систематического обзора.

Было обнаружено, что в инструкциях к лекарственным препаратам группы ИАПФ минимальное среднее значение числа показаний составляет 1 (спираприл — артериальная гипертензия) [14]. Максимальное среднее значение количества показаний, зарегистрированных в ГРЛС, составило 5 для каптоприла и рамиприла. В FDA максимальное число показаний — 4, зарегистрировано для каптоприла, в ЕМА — 4 показания для рамиприла и цилазаприла, в TGA — 4 показания для каптоприла и рамиприла. Таким образом, Россия (ГРЛС) лидирует по числу разрешённых показаний к применению ИАПФ.

В качестве примера приводим показания для применения препарата каптоприл (каптоприл, ООО «Озон») [14]:

• артериальная гипертензия;
• реноваскулярная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• нарушение функции левого желудочка после перенесённого инфаркта миокарда при клинически стабильном состоянии;
• диабетическая нефропатия на фоне сахарного диабета 1-го типа (при альбуминурии более 30 мг/сут).

Среди торговых наименований группы БРА минимальное среднее значение числа показаний среди всех проанализированных регуляторов составило 1 (азилсартан, олмесартан, фимасартан, эпросартан). Максимальное среднее значение числа показаний к применению составило 5 для телмисартана в ГРЛС (РФ) и 6 в TGA (Австралия).

Считаем важным подчеркнуть и то обстоятельство, что по некоторым показаниям к применению препаратов в ГРЛС невозможно было определить код заболевания по Международной классификации болезней. Приводим примеры для иллюстрации.

Показания для применения лозартана (лозартан, ООО «ПРАНАФАРМ») [14]:

• артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (при неэффективности лечения ИАПФ);
• сахарный диабет 2-го типа с протеинурией (снижение риска развития гиперкреатининемии и протеинурии);
• снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда.

Показания для применения препарата эналаприл-ТАД (эналаприл, ТАД Фарма ГмбХ) [14]:

• эссенциальная артериальная гипертензия;
• реноваскулярная артериальная гипертензия;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• профилактика развития клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомным нарушением функции левого желудочка (в составе комбинированной терапии);
• профилактика ишемической болезни сердца / коронарной ишемии у пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Мы провели поиск в Библиотеке Кокрейн на предмет уровня доказательности показаний к применению, одобренных регуляторами для ИАПФ и БРА. Был найден Кокрейновский систематический обзор, посвящённый эффективности ИАПФ при первичной артериальной гипертензии [18]. В этом обзоре было показано, что не существует клинически значимого различия по снижению уровня артериального давления между различными препаратами группы ИАПФ. Это подтверждает, что все препараты этой группы служат примером лекарств категории «я тоже», и нет смысла с позиций общественного здоровья ­регистрировать для применения в стране столь большое число однотипных препаратов «я тоже».

Примером, на который, вероятно, следует ориентироваться, является Европейский регулятор ЕМА: зарегистрировано наименьшее число ИАПФ (5) с наименьшим средним числом торговых наименований (6). БРА были рекомендованы только при сердечной недостаточности, однако было показано, что они по сравнению с плацебо или ИАПФ не снижают общую смертность, заболеваемость, частоту госпитализаций, но увеличивают раннее выбывание пациентов из исследований по причине побочных эффектов [19].

Выводы

1. В России зарегистрировано наибольшее число международных непатентованных и торговых наименований ингибиторов ангио­тензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II по сравнению с ведущими мировыми лекарственными регуляторами.

2. В России одобрено наибольшее число показаний к применению ингибиторов ангио­тензин-превращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина II по сравнению с ведущими мировыми лекарственными регуляторами.

3. Регистрационные показатели отечественного лекарственного регулятора подобны таковым американского регулятора (Food and Drug Administration) с превышением по большинству показателей.

4. Пример лучшей лекарственной практики представляет европейский регулятор (European Medicines Agency).

 

Работа выполнена за счёт средств субсидии, выделенной в рамках государственной поддержки Казанского (Приволжского) федерального университета в целях повышения его конкурентоспособности среди ведущих мировых научно-образовательных центров.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

About the authors

A F Garaeva

Kazan (Volga region) Federal University

Author for correspondence.
Email: lezign@gmail.com
Kazan, Russia

A U Ziganshin

Kazan State Medical University

Email: lezign@gmail.com
Kazan, Russia

L E Ziganshina

Kazan (Volga region) Federal University

Email: lezign@gmail.com
Kazan, Russia

References

Supplementary files