Патогенез синдрома ишемии-реперфузии

Полный текст

Синдром ишемии-реперфузии — соби­рательное понятие, которое объединяет различные патологические состояния, развивающиеся на фоне восстановления магистрального кровотока в органе или сегменте конечности, длительное время подвергавшемся ишемии или травматической ампутации.

Синдром ишемии-реперфузии может развиваться после реваскуляризации головного мозга, миокарда, внутренних органов, конечностей как при острой, так и при их хронической ишемии.

Первое описание контрактуры после перелома, связанное с ишемией мышц, было представлено R. Von Volkmann в 1881 г. Обобщения сведений, полученных на ранних этапах, были предприняты в 20–30-е годы ХХ века. Термин «реперфузия» был предложен R. Tennant и C. Wiggers в 1935 г., после того как авторы в экспериментальных исследованиях наблюдали нарушение ритма сердца после восстановления кровотока в венечных артериях.

В 1944 г. английские учёные Е. Bywaters и D. Beall установили, что миоглобин играл ведущую роль в развитии почечной недостаточности и неблагоприятного исхода у пострадавших во время бомбардировок Лондона немецкой авиацией во время Второй мировой войны [1].

H. Haimovichi (1970), В.В. Коновалов и В.А. Буков (1975) описывали осложнения в виде метаболического ацидоза, гиперкалиемии и острой почечной недостаточности после восстановления кровообращения в ишемизированных ранее сегментах конечностей [1–3].

Врачи интенсивной терапии часто встречаются с синдромом ишемии-реперфузии после восстановления кровоснабжения у больных с критической ишемией нижней конечности (КИНК). Частота КИНК колеблется от 400 до 1000 случаев на 1 млн населения [4, 5]. В свою очередь КИНК становится заключительным и грозным исходом хронической ­артериальной недостаточности. Согласно данным, представленным А.М. Зудиным и соавт. (2014), частота поражения артерий нижних конечностей в США достигает 5,8%, в России — 7%, во Франции и Италии — 12,2 и 22,9% соответственно [6]. Количество ампутаций нижних конечностей по поводу КИНК в экономически развитых странах составляет 13,7–32,3 случая на 100 тыс. населения. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, прогнозируется увеличение числа больных с КИНК на 5–7% в год [5].

Риск летального исхода после ампутации нижней конечности в течение 30 сут достигает 5–39% в зависимости от уровня ампутации [6]. Высокая летальность связана с такими осложнениями, как острая дыхательная недостаточность, острое повреждение почек, сердечно-сосудистая недостаточность и тромбоэмболические осложнения [7].

Основные этиологические факторы КИНК — атеросклероз периферических сосудов и сосудистые осложнения сахарного диабета. Кроме указанных выше этиологических факторов, причиной развития критического состояния могут быть васкулиты, заболевания соединительной ткани, дегенеративные поражения артериального русла, острые тромбозы и эмболии [8].

В настоящее время не подвергают сомнению, что факторы риска, такие как курение, мужской пол, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, повышение содержания гомоцистеина, гиперкоагуляция, приводят к развитию КИНК [8, 9].

В основе патогенеза синдрома ишемии-реперфузии лежит комплекс патофизиологических изменений, возникающих в результате восстановления кровотока в ранее ишемизированной нижней конечности. Восстановление кровообращения приводит к ­массивному ­поступлению в системный кровоток продуктов анаэробного метаболизма, свободного ­миоглобина, биологически активных веществ и медиаторов воспаления [3].

В нормальных условиях жизнедеятельности в организме человека основная часть молекулярного О2 подвергается тетравалентному восстановлению в дыхательной цепи митохондрий без образования стабильных промежуточных продуктов: О2+4е–+4Н+ →2Н2О. Полное восстановление О2 до воды происходит в биохимическом процессе, связанном с генерацией аденозинтрифосфата (АТФ). Этот процесс, максимально эффективный с биологической точки зрения, известен как аэробный гликолиз и служит первичным источником энергии, необходимой для нормального функционирования клетки [10].

В условиях возникшей гипоксии происходит переключение с аэробного на анаэробный путь синтеза АТФ, который является основным источником энергии в организме человека. Основой для анаэробного гликолиза служит внеклеточная глюкоза, или глюкоза, образовавшаяся вследствие распада гликогена. По этой причине при развитии ишемии уровни тканевой глюкозы и гликогена начинают снижаться, а содержание глюкозо-6-фосфата и фруктозо-1,6-бифосфата — увеличиваться.

В результате анаэробного гликолиза истощаются запасы АТФ, что приводит к накоплению молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза. Энергетический дисбаланс вызывает деполяризацию мембран с нарушением транспорта через них веществ за счёт нарушения функционирования ионного насоса. Вследствие дефицита кислорода и снижения водородного показателя (рН) нарушается нормальное функционирование K+-Na+-АТФазы. В создавшихся условиях ионы K+ выходят из клеток в сосудистое русло, в обратном направлении поступают ионы Са2+ и Na+. Перераспределение электролитов приводит к повышению осмотического давления в клетке, отёку и нарушению её целостности [10, 11].

Тканевой дефицит кислорода приводит к снижению тромборезистентности капилляров в результате повреждения эндотелия и увеличения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке. В свою очередь повреждённый эндотелий активирует факторы свёртывания и тромбоциты, что приводит к избыточному образованию тромбина. Повышенное образование тромбина и сладж эритроцитов способствуют обструкции микроциркуляторного русла, что усугубляет гипоксические изменения в органах и тканях [12].

Согласно литературным данным, восстановление кровотока и доставки кислорода в ранее ишемизированные ткани приводит к реперфузионным повреждениям. Основными источниками реперфузионных повреждений становятся активированные формы кислорода (АФК), в частности супероксидный радикал О2–, свободный миоглобин, биологически активные вещества и медиаторы воспаления [7].

АФК способны нарушать нормальное функционирование жизненно важных структур клетки. В зависимости от места образования АФК повреждают внутриклеточные структуры, например митохондрии и дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) или мембраны клеток. Мишенью для АФК становятся полиненасыщенные жирные кислоты липидов клеток и белки [7, 13].

Нейтрофильные лейкоциты — одни из основных производителей АФК. Повреждение эндотелия под воздействием АФК происходит тремя путями. Первый путь — прямое действие оксидантов на клетки эндотелия. Вторым и третьим путями являются соответственно образование веществ, обладающих хемотаксисом в отношении лейкоцитов, и инактивация антипротеаз и дисбаланс соотношения протеазы/ингибиторы протеаз.

АФК способны приводить к усилению перекисного окисления липидов в мембранах клеток, стимулировать фосфолипазу, которая способствует отщеплению арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов. В свою очередь при метаболизме арахидоновой кислоты образуются медиаторы воспаления — лейкотриены и тромбоксан А2. Эти эйкозаноиды дополнительно вызывают агрегацию лейкоцитов и повышают адгезивные свойства эндотелия [7].

Лейкоциты в условиях восстановленной доставки кислорода под действием АФК претерпевают изменения виде адгезии на посткапиллярные венулы, что увеличивает сосудистую проницаемость [14, 15].

Оксид азота (NO) по своей природе служит мощным вазодилататором. NO синтезируется в клетках эндотелия из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Однако в условиях ишемии-реперфузии образование NO происходит совместно с О2–. В результате их взаимодействия образуется гидроксильный радикал ОNOОН, который способствует дисфункции эндотелия [14, 16].

В тканях, находящихся в условиях ише­мии-реперфузии, в процессе реакций ­перекисного окисления липидов происходит образование пероксильных радикалов, которые представляют собой промежуточные формы, образующиеся в процессе цепных реакций перекисного окисления липидов. К пероксильным радикалам относятся супероксид (О2–), перекись водорода (Н2О2) и гидроксильный радикал (ОН–). Пероксильные радикалы, взаимодействуя с липидами и белками клеточных мембран, вызывают в них необратимые изменения в виде фрагментации белков, окислительного повреждения ДНК и липидов, что приводит к подавлению биоэнергетических процессов в клетке [10].

Согласно данным, представленным A.C. Carr и соавт. (1996), сильным окислительным действием обладает гипохлорная (хлорноватистая) кислота (HClO). HClO в значительном количестве синтезируется ферментом активированных нейтрофилов — миелопероксидазой, катализирующей окисление Cl– в присутствии H2О2. Кроме окислительной активности, HClO обладает сильным хлорирующим действием. В частности, входящий в состав клеточных мембран холестерин превращается под действием HClO в холестеринхлоргидрин, что ведёт к нарушению целостности мембран и лизису клеток [17].

Повреждение скелетной мускулатуры, которое происходит на фоне описываемого патологического состояния, приводит к повышению активности креатинфосфокиназы и появлению избыточного количества миоглобина. Миоглобин образуется в результате механического или ишемического повреждения миоцитов. Он способен проникать через гломерулярную базальную мембрану и связываться с белком Тамма–Хорсфалла. В условиях кислой реакции мочи в просвете дистальных канальцев образуется малорастворимый осадок в виде цилиндров, вызывающий канальцевую обструкцию, что приводит к острому повреждению почек. Кроме этого, миоглобин способен усиливать почечную вазоконстрикцию на фоне существующей гиповолемии [18, 19].

Системные проявления, возникающие после восстановления кровоснабжения ранее ишемизированных участков конечности, носят общий характер. В результате массированного поступления в кровоток миоглобина, лактата, свободных радикалов, а также гиперкалиемии и метаболического ацидоза создаются предпосылки для развития полиорганной недостаточности.

Лечение больных с синдромом ишемии-реперфузии включает инфузионно-дезинтоксикационную терапию, ощелачивание мочи, стимуляцию диуреза, включая применение осмотических диуретиков. Развитие полиорганной недостаточности, в частности острого повреждения почек, требует проведения заместительной почечной терапии: гемодиализа, гемофильтрации или гемодиафильтрации. Активное применение плазмафереза как одного из методов экстракорпоральной детоксикации в первые часы реперфузии обусловлено тем, что этот метод позволяет удалять из циркулирующей крови широкий спектр токсических веществ, включая миоглобин. В данном случае плазмаферез выполняет две главные задачи: детоксикацию и снижение риска острого повреждения почек за счёт эффективной элиминации миоглобина как одного из патогенетических звеньев формирования этого состояния.

Подводя итоги, необходимо отметить, что синдром ишемии-реперфузии представляет собой проблему в современной анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии. В настоящее время отмечают увеличение числа пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов нижней конечности, а также повышение количества хирургических реваскуляризаций. Интерес врачей к данной категории больных обусловлен, прежде всего, высокой вероятностью возникновения осложнений, включая фатальные. Частота и степень проявлений синдрома ишемии-реперфузии зависят от времени окклюзии артерии, её диаметра и недостаточности коллатерального кровотока.

В условиях первичной ишемии, а затем реперфузии тканей избыточное образование АФК приводит к повреждению биологических структур (липидов, белков, ДНК), что вызывает нарушение нормального функционирования клетки или её гибель за счёт некроза или апо­птоза [20, 21].

 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Дмитрий Евгеньевич Кутепов

Клиническая больница №1 Управления делами Президента РФ; Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: kutepovde@gmail.ru
г. Москва, Россия; г. Москва, Россия

Мария Сергеевна Жигалова

Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ

Email: kutepovde@gmail.ru
г. Москва, Россия

Игорь Николаевич Пасечник

Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента РФ

Email: kutepovde@gmail.ru
г. Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы