About "toxin therapy" of malignant neoplasms

Abstract

The problem of "toxin therapy", as you know, does not lie in the center of attention of modern studies of anticancer treatment, although a number of researchers continue to show interest in it (8, 13, 23). The toxin therapy, which emerged at the end of the last century, has never, even in the years of greatest interest in it, been considered as the main method of treating malignant neoplasms, and is now taken into account more as a page of history than as a prerequisite for cancer therapy.

Full Text

Проблема «токсинотерапии», как известно, не лежит в центре внимания совре­менных изысканий противоопухолевого лечения, хотя ряд исследователей продол­жает проявлять к ней интерес. Возникшая в конце прошлого века токсино­терапия никогда, даже в годы наибольшего к ней интереса, не рассматривалась как главный способ лечения злокачественных новообразований, а в настоящее время принимается во внимание скорее как страница истории, чем как предпосылка для терапии рака.

Тем не менее, ряд причин позволяет считать, что интерес к проблеме токсиноте­рапии не должен быть утрачен. Таких причин, по крайней мере, три:

1. Интенсивные и широкомасштабные изыскания специфических противоопухо­левых средств среди вновь синтезированных соединений не решили проблему тера­пии рака и поэтому не должны загораживать другие направления поисков эффек­тивного лечения опухолей.
2. Предпосылкой для токсинотерапии послужили в высшей степени ценные факты самоизлечения (или, по терминологии Соутхема, «естественного» излечения) опухолей, то есть факты, анализ которых дает основу для выяснения условий проти­воопухолевого эффекта и попыток его нарочитого воспроизведения.
3. Токсинотерапия позволила Колею и другим авторам спасти более 10% инкурабельных больных. Последнее обстоятельство не дает права отнести ее в разряд ошибочных и неэффективных способов лечения.

Токсинотерапия, как отмечает Н. Н. Петров , «...не удержалась в практике не из-за ее абсолютной бесплодности, а из-за ненадежности и небезопасности».

Попытки повысить надежность и увеличить безопасность такого метода лечения не могут не казаться соблазнительными. Между тем, думается, что не все попытки в этом направлении уже исчерпаны. К такому выводу приводит анализ клинических и экспериментальных данных.

Наблюдения случаев исчезновения инкурабельных опухолей после острых инфек­ционных процессов (рожистое воспаление, флегмоны и т. д.) привели к предполо­жению об антибластомном действии каких-то бактериальных продуктов . Таким путем возникла токсинотерапия опухолей, развивавшаяся в пер­вые годы в значительной степени вследствие инициативы и энтузиазма Колея.

Появление геморрагии и некрозов в экспериментальных опухолях после введе­ния животным бактериальных токсинов, казалось, подтверждало предположение об их прямом антибластомном влиянии; предположение, справедливость которого не вызывала сомнений у большинства исследователей. Неясным оставался лишь меха­низм влияния токсинов на опухолевую ткань. Интересно отметить, что представле­ние о таком механизме в разное время отражало основное направление теоретиче­ской медицины в данный период. Так, в годы широкого изучения аллергических явлений возникло предположение о том, что повышенная чувствительность опухолей к токсинам основана на явлении, аналогичном феномену Шварцмана, при котором повторное действие токсинов вызывает в тканях выраженные геморрагические и деструктивные изменения. Однако, несмотря на целый ряд попыток обосновать такую концепцию, она оказалась несостоятельной. После первого введения токсинов опухоли разрушались сильнее, нежели от повторных. Предположение Дюран — Рейнальса  о том, что имеющаяся бактериальная флора опухоли обусловли­вает ее повышенную чувствительность к введению токсинов, также не подтверди­лось. Стерильные опухоли не теряли чувствительности к токсинотерапии.

В годы успехов химиотерапии бактериальных инфекций центральными для меди­цины стали идеи Эрлиха. Это отразилось и на направлении работ в области токсино­терапии опухолей. Доминирующим стало представление о специфическом влиянии на опухолевую ткань каких-то активных начал, содержащихся в бактериальных токсинах. Наиболее крупного успеха в этом направлении достигли Шир и соавторы. После многолетних и упорных трудов этой группе ученых удалось выделить из культур Bact. prodigiosuni чрезвычайно активный полисахарид, который в дозе 100 у вызывал геморрагии в опухолях у 50% мышей.

Успехи исследований Шира и соавторов сыграли роковую роль в дальнейшей судьбе токсинотерапии. Выделенный полисахарид не имел клинических преимуществ по сравнению с прежними токсинами Колея. Продолжение работ в этом направле­нии оказалось бесперспективным. Не удались также попытки ослабить токсичность полисахарида путем его йодирования.

Между тем, первоначальная предпосылка токсинотерапии (то есть противоопу­холевый эффект септических процессов) и ряд последующих экспериментальных данных дают повод для других пониманий антибластомного эффекта и, следо­вательно, могут послужить основой для иных направлений в деле разработки антибластомной терапии. Речь идет о представлении, согласно которому противоопу­холевый эффект может быть не только вызван прямым действием токсинов на нео­плазму, но и обусловлен теми изменениями в организме, которые возникают в нем в период инфекционного или бактериологического процесса.

Следует подчеркнуть, что мысль об опосредованном влиянии инфекционного процесса на опухоль высказывается здесь не впервые, однако до сих пор она не имела существенного значения для современных изысканий в области онкологиче­ской терапии. Так, еще 3/4 века тому назад Брунс  предполагал, что излечение опухолей при рожистом воспалении обусловлено гипертермией. Эта точка зрения была отвергнута на том основании, что при введении мышам бактериальных токси­нов температура тела не повышается, а, наоборот, падает . Между тем, гипотермическая реакция мышей на введение бактериальных токсинов не дает все же оснований исключить непрямой механизм их влияния на опухоли.

Следует обратить внимание на то, что многие патогенные воздействия, вызы­вающие у человека и крупных животных лихорадку, у мышей и других мелких живот­ных приводят даже к понижению температуры тела. Однако сущность патологического процесса не изменяется в зависимости от того, падает или повышается при этом температура тела. Так, например, ожоги вызывают у человека лихорадку, а у мы­шей— гипотермию; токсический отек легких у человека сопровождается сильным повышением, а у кошек — понижением температуры тела; в опытах на кроликах отмечено, что увеличение доз агентов, вызывающих лихорадку, не приводит к про­порциональному нарастанию температуры тела, а может вызвать даже ее понижение. Противоопухолевый эффект при инфекционных процессах может быть обусловлен не самой лихорадкой, а теми сдвигами в организме, которые попутно побуждают эту лихорадку.

Предположение о том, что влияние токсинотерапии на опухоли частично или пол­ностью осуществляется посредством косвенного механизма, первичным звеном кото­рого оказывается патологический процесс в организме, позволяет объяснить целый ряд экспериментальных и клинических данных.

Рассматривая такие факты, следует указать, что многие из них поддаются в каждом отдельном случае специальному объяснению. Общее объяснение для всех этих данных мы знаем только одно: первичность реакции организма и вторичное влияние последствий этой реакции на опухоль (см. таблицу 1).

Сопоставление этих данных, число которых можно увеличить, и приводит к вы­воду о том, что механизм антибластомного действия осуществляется если не цели­ком, то во всяком случае частично, косвенным путем. Некоторую возможность в от­дельных случаях прямого влияния ряда бактериальных токсинов на опухолевую ткань, конечно, исключить нельзя. Среди сотен противоопухолевых агентов, полу­ченных из бактерий, дрожжей, вирусов, простейших и т. д., имеются и такие, кото­рые, безусловно, оказывают прямое влияние на неопластическую ткань. Отдельные бактериальные токсины подавляли рост опухоли in vitro . Ряд экзотоксинов (например, дифтерийный токсин) имеет особый механизм противоопухолевого влия­ния. Однако эти данные не противоречат возможности опосредованного противо­опухолевого действия общетоксических для организма воздействий (в частности эндотоксинов). Подобное предположение устраняет многочисленные затруднения, связанные с представлением о прямым влиянии бактериальных токсинов на опухоле­вую ткань. Следует напомнить, что, например, Альжир, Легалэ и Парк , пользо­вавшиеся методом «прозрачной камеры», не могли найти доказательств прямого  избирательного действия на опухоль полисахарида из Bact. prodigiosum. Хаушка и Гудвин  также пришли к выводу, что эндотоксин Trypanosoma cruzi косвенным путем влияет на опухоль.

Связь между патологическим процессом, возникшим в организме под влиянием токсинов, и последующим противоопухолевым эффектом может осуществляться двумя принципиально различными путями:

1. В ходе патологической реакции в организме могут возникать антибластомные агенты. Они могут появиться непосредственно в патологически измененных тканях наподобие обладающего противоопухолевой активностью «некрозина» Менкина  или в органах и системах, вовлекаемых в патологическую реакцию (подобно корти­костероидам), или еще более многоступенчатым путем.

2. В период патологической реакции может повыситься потребление в организме какого-то метаболита, в котором, в свою очередь, остро нуждается растущая опухоль.

Ряд явлений, обнаруженных по ходу токсинотерапевтических опытов, позволяет отдать некоторое предпочтение второму предположению. Если справедливо первое предположение и в организме возникает антибластомный агент, то противоопухолевый эффект при прочих равных условиях должен быть более интенсивным у мышей с мелкими опухолями (большая концентрация антибластомного агента на единицу массы опухоли) и их хорошем кровоснабжении (лучшее проникновение агента в опу­холь). Если же правильно второе предположение, то ест если антибластомный эффект вызван недостатком метаболита, то в наиболее трудные условия попадут

Таблица 1

Факты	Объяснения, основанные на представлении о прямом влиянии токсинов на опухоль	Эбъяснения, основанные н лредставлении об опосредозанном влияниитоксинов на опухоль
При внутривенном вве­дении эффект лучше, чем при непосредственном вве­дении в опухоль (26) Иммунизация мышей ток­синами до прививки им опухоли устраняет после­дующее противоопухолевое действие токсинов (38) Введение мышам сульфа­ниламида защищает опу­холь от действия эндотокси­на (37) После лучевого лечения эффективность токсинотерапии понижается (27) Кортизон тормозит про­тивоопухолевое            действие бактериальных полисахари­дов (35) Одни и те же опухоли у разных линий мышей реа­гируют неодинаково на бактериальные токсины (15) Геморрагии в опухолях возникают не только под влиянием           бактериальных токсинов, но и от анафи­лактического шока, вызван­ного у мышей лошадиной сывороткой (16) Погружение опухоли in vitro на 15—70 минут в токсины Salmonellae ente- ritidis не влияло на даль­нейший рост неоплазмы, хотя в опытах in vivo эти же токсины вызывали силь­ные геморрагии и некрозы в перевивных опухолях (30)	При внутривенном введе­нии токсины «быстрее» : омывают опухолевые клетки Токсины нейтрализуются антитоксинами и не доходят до опухоли Сульфаниламид оказы­вает «антитоксическое» (?) действие Ионизирующие лучи по­давляют противоопухолевые защитные функции орга­низма (27) Механизм противоопухо­левого действия токсинов и анафилактического             шока может быть различен (2) i	Внутривенное введени вызывает более сильную реакцию организма В организме отсутствуе реакция на введение токе? нов Сульфаниламид снижас реакцию организма на введение эндотоксинов (6, S Ионизирующие лучи chi жают реакционоспособносг организма Кортизон ослабляет п тологическую реакцию орг низма Реактивность организм у разных линий мыш различна Сходные реакции орг низма в ответ на введен токсинов или инородно белка сенсибилизированнь животным имеют первг ное значение для протиг опухолевого эффекта Токсины Salmonellae еп: ritidis не оказывают пр мого влияния на опухо^ но вызывают в органи.з патологическую          реакци приводящую к противоог холевому эффекту

крупные опухоли и особенно участки, плохо обеспеченные кровоснабжением. Именно такие явления наблюдаются при токсинотерапии: крупные опухоли страдают силь­нее, чем мелкие; быстро растущие—сильнее, чем опухоли с замедленным ростом, а самые резкие некро-геморрагические явления обнаруживаются в центральной части опухоли. Эти данные, следовательно, позволяют склониться к предпо­ложению о конкуренции за некий фактор между опухолью и организмом, который в силу патологической реакции перестраивается на другой уровень обменных процессов.

Тот факт, что опухолевая ткань может страдать от недостатка какого-то мета­болита, усиленно расходуемого в организме, описан еще Эрлихом, назвавшим это явление «атрептическим иммунитетом». Резюмируя итог опытов с двукратными при­вивками, Эрлих в 1907 г. писал: «Успех второй прививки обратно пропорционален интенсивности роста первой опухоли. При очень быстро растущих саркомах и карци­номах вторая прививка почти всегда давала отрицательный результат. Только при крайне медленно растущих хондромах ощутительной разницы в пролиферационной энергии не замечалось. Таким образом, с очень быстро растущими опухолями может случиться то, что в распоряжении тех клеток, которые находятся в очень дурных условиях питания, ... не имеется достаточного количества питательных веществ, так что они погибают от атрепсии...» .

Можно полагать, что аналогичный механизм конкуренции за метаболит осуще­ствляется не только между быстро и медленно растущей опухолью, но и между опухолью и организмом. Усиление каких-то процессов в организме может привести к дефициту «х-метаболита» в опухоли. Повышение обменных процессов имеется при инфекционных, аллергических и подобных им патологических процессах. Следова­тельно, и токсинотерапия может вызвать недостаток метаболита в опухоли. С этой точки зрения можно объяснить и тот факт, что воздействия, усиливающие функцию РЭС (то есть повышающие там обменные процессы), оказывают антибластомное влияние. Возможно, что аналогичный механизм противоопухолевого влияния наблю­дается при гипертиреозе, при котором значительно усиливаются обменные процессы в организме.

По нашему мнению, недостаток метаболита будет еще более резким, а противо­опухолевый эффект еще более сильным, если в момент токсинотерапии стимулиро­вать рост опухоли, то есть повышать ее потребность в данном метаболите. Можно полагать, что в этом заключается механизм изменения антибластического действия токсинов при одновременном обогревании опухоли. При этом повышение темпе­ратуры опухоли стимулирует процессы ее роста и тем самым усиливает потребность в дефицитном метаболите.

В связи с этим следует подчеркнуть принципиальную возможность противоопу­холевого эффекта при воздействиях, усиливающих рост опухоли. Ускоренный рост, увеличивая напряженность и без того напряженного хозяйства опухолевой ткани, может способствовать кризису обмена и гибели опухоли.

Представленный довод о возможных механизмах антибластомного действия есть довод в пользу новых попыток такой терапии. Так, например, вместо бактериальных токсинов, которые трудно стандартизировать и не просто вырабатывать и к которым в организме быстро возникает иммунитет, можно использовать более простые воздей­ствия, вызывающие равноценную реакцию. В наших опытах с опухолью Брауна — Пирс инъекции под кожу раствора скипидара или введение тиреоидина приводили к выраженному противоопухолевому эффекту.

Резкого усиления обменных процессов можно достичь путем неспецифических повреждающих воздействий на фоне гипертиреоза. В этом отношении интересна удачная попытка Штегера лечить «инкурабельные» опухоли сочетанием тирео­идина с воздействиями, вызывающими лихорадку. В опытах с опухолью Брауна — Пирс нами показано, что подобное сочетание приводит к хорошему терапевтическому эффекту. Еще более обещающим представляется возможность «отбирать» у опухоли нужные ей вещества путем такого избирательного усиления процессов в организме, которое не сопровождается патологической реакцией.