Correction of the oxidation stress by trimetazidine in blood of patients with after myocardial infarction cardiosclerosis

Full Text

Ишемия миокарда характеризуется метаболическим повреждением, обусловленным нарушениями ионного гомеостаза, энергодефицитом, ацидозом, накоплением потенциально токсических продуктов метаболизма, а также гиперпродукцией активных свободных радикалов [7]. Последние индуцируют в клетке состояние окислительного стресса, которое усиливается при недостаточности антиоксидантных систем и в периоды постишемической реперфузии [16].

При тяжелом течении ишемической болезни сердца, в частности постинфарктном кардиосклерозе (ПИК) со стабильной стенокардией напряжения (CCH) III-IV ФК, в крови формируется окислительный стресс, который в значительной мере усугубляет ишемию миокарда [6]. Поэтому поиск эффективных методов цитопротекции, направленных на нормализацию метаболизма ишемизированного миокарда и коррекцию окислительного стресса в крови являются одной из важнейших задач кардиологии.

Триметазидин (предуктал) — это первое цитопротективное средство, рекомендуемое Европейским обществом кардиологов для лечения стенокардии напряжения. Наряду с выраженным антиангинальным действием препарат обладает отчетливыми антиоксидантными свойствами, механизм которых находится в стадии изучения [11].

Целью настоящей работы было исследование возможности и механизмов коррекции окислительного стресса в крови больных ПИК со CCH III функционального класса.

Обследован 71 больной (возраст — от 37 до 55 лет) ПИК (1-я группа) с клиническими признаками ССН ШФК. Для верификации диагноза всем больным проводили велоэргометрическую пробу, эхокардиографию и коронарную ангиографию. Пациенты были разделены на 2 группы (больных с тяжелой сердечной недостаточностью, соответствующей III и IV функциональным классам по NYHA, исключали из разработки). В 1-ю А группу вошли 34 пациента, леченных триметазидином (ТМ) по 60 мг в сутки в течение 2 месяцев, в 1-ю Б группу — 37 больных, получавших плацебо. Обеим группам были предписаны также пролонгированные нитраты. Контрольная группа состояла из 56 здоровых людей того же возраста.

В плазме крови определяли общую антиокислительную активность (АОА) [9], содержание белковых SH-групп [14] и карбонильных производных белков (КПБ) [3], характеризующих уровень окислительной модификации (ОМ) ее белков. Активность свободно-радикального окисления (СРО) оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) [1] и генерации супероксид-анион радикала Оу [2].

В эритроцитах определяли активность глутатионпероксидазы (ГПО) [8], глутатионредуктазы (ГР) [13], глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) [13], супероксиддисмутазы (СОД) [4], каталазы [5], а также содержание восстановленного глутатиона (ВГ) [12], витамина Е [15] и МДА [1]. Уровень ОМ белков эритроцитов оценивали по концентрации белковых SH-групп [14] и активности мембраносвязанного фермента ацетил холинэстеразы (АХЭ) [17].

Показатели, свидетельствующие о формировании у больных 1-й группы окислительного стресса, представлены в табл. 1 и 2. Это проявлялось, в частности, значительным снижением антиоксидантной активности, выраженной интенсификацией СРО в плазме на 50,48% (Р<0,05), в эритроцитах на 121,87% (Р<0,05), а также достоверным снижением белковых SH-групп, накоплением в плазме фракции окисленных молекул белков и снижением активности эритроцитарной АХЭ.

После курса лечения ТМ общая АОА плазмы у больных 1-й А группы по сравнению с исходным уровнем возросла на 20,56% (Р<0,05), что может быть связано с процессом восстановления препаратом содержания белковых SH-групп (на 18,56%, Р<0,05), обладающих существенным антиоксидантным потенциалом [14]. Препарат также ингибировал на 21,57% (Р<0,05) генерацию в плазме супероксид-аниона Оу , который in vitro перехватывается TM в меньшей степени, чем in vivo [111. Антиокислительное действие ТМ на структуры плазмы было сопряжено с падением активности СРО на 20% (Р<0,05) и содержания фракции ОМ белков (по КПБ) на 21,12% (Р<0,05), оставаясь умеренно повышенным по сравнению с значениями контрольной группы (табл. 1). Выявленные эффекты ТМ у больных 1-й А группы в количественном отношении достоверно отличались и от итоговых показателей плацебо-терапии (больных 1-й Б группы), которые практически не изменялись по сравнению с их исходными значениями (табл. 1).

Влияние ТМ на метаболизм эритроцитов больных 1-й А группы (табл. 2) выражалось в реактивации ферментативных и неферментативных антиоксидантов. Наблюдалось значительное увеличение активности ферментов-восстановителей: ГР - на 22,84% (Р<0,05), Г-6-ФДГ - на 29,60% (Р<0,05), которые в итоге соответствовали значениям у лиц контрольной группы.

В результате увеличивался ресинтез ВГ на 23,20% (Р<0,05) и ключевого антиоксиданта тиоловой системы ГПО — на 26,35% (Р<0,05). При этом активность обоих антиоксидантов (ВГ и ГПО) оставалась достоверно сниженной по отношению к показателям контрольной группы на 17% (Р<0,05) и на 13,80% (Р<0,05) соответственно, что связано, по-видимому, с их повышенным расходованием в глутатионпероксидазной реакции и при детоксикации перекиси водорода, накапливающейся в ходе супероксиддисмутазной реакции [8]. Интенсивность СОД после курса ТМ возросла в наибольшей степени — на 37,11 % (Р<0,01), превысив значения контрольной группы на 1,7% (Р>0,05), тогда как активность каталазы — синергиста СОД — увеличилась только на 20,58% (Р<0,05).

При назначении плацебо активность Г-6-ФДГ достоверно не изменялась (Р>0,05), в то время как активность СОД, ГР, ГПО, каталазы и содержание ВГ недостоверно снижались на 2,13 — 6,65%.

Полученные данные показывают наличие у цитопротектора ТМ достоверно выраженного как по сравнению с исходными данными (1-я группа), так и! с результатами плацебо-лечения (1-я Б группа) антиоксидантного эффекта, который был сопряжен с ингибированием реакций СРО в мембранах эритроцитов на 38,41% (Р<0,01). Плацебо- препарат не влиял на процессы пероксидации (табл. 2).

Высокая АОА ТМ подтверждалась восстановлением до нормы содержания SH-групп белков эритроцитов и интенсивности маркера окислительного стресса фермента АХЭ [18].

Подавление окислительного стресса в плазме и эритроцитах ТМ сопровождалось положительной динамикой клинических данных: значительным уменьшением частоты и тяжести приступов ССН, а также достоверным повышением уровня толерантности к физической нагрузке с 50,5±1,5Вт/мин (в начале) до 85,5±3,5Вт/мин (после лечения), что в значительной мере характеризуешь кардиопротекторный эффект препарата [10].

ВЫВОДЫ

1. Лечение цитопротектором ТМ больных ПИК со ССН ШФК нормализует показатели метаболического состояния окислительного стресса, имеющего место в плазме и эритроцитах крови данных больных.
2. Антиоксидантное действие TM in vivo основано на его способности эффективно реактивировать антиокислительные ферменты, особенно супероксиддисмутазу, перехватывать активные свободные радикалы, восстанавливать содержание белковых SH-групп, предотвращать окислительную модификацию липидных и белковых структур том числе ферментов.
3. Клинический эффект ТМ выражается в снижении частоты и тяжести приступов стенокардии и в достоверном повышении толерантности к физической нагрузке.

About the authors

I. L. Davydkin

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

V. N. Fatenkov

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files