Влияние диуретической терапии на особенности изменения вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Полный текст

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одно из самых распространённых и прогностически неблагоприятных осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Независимо от этиологии заболевания сердца развитие ХСН происходит по единым патофизиологическим законам [1, 2].

Ведущую роль в патогенезе ХСН играет гиперактивация симпатического отдела вегетативной нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, что в конечном счёте ведёт к ремоделированию и дилатации левого желудочка [1, 2]. При сохраняющейся дисфункции сердца длительная активация симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой сис­тем оказывает отрицательное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы, способствуя дальнейшему прогрессированию ХСН, что в свою очередь приводит к дальнейшей активации и гиперактивации нейрогуморальных систем, замыкая порочный круг [3].

Одно из основных клинических проявлений ХСН — задержка жидкости в организме, проявляющаяся отёчным синдромом. Препаратами выбора при данном синдроме остаются петлевые диуретики, обладающие мощной мочегонной активностью. Хотя все петлевые диуретики вызывают сопоставимое увеличение диуреза в эквивалентных дозах, тем не менее, их эффективность может снизиться в связи с особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики.

На фоне лечения этими препаратами, особенно фуросемидом, нарушается электролитный баланс (развиваются гипомагниемия и гипокалиемия), повышаются активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уровень глюкозы, что находит своё отражение в изменении нейрогуморальной регуляции и вариабельности ритма сердца (ВРС). Клиническими проявлениями данных нарушений могут стать угрожающие жизни аритмии и внезапная кардиальная смерть.

Торасемид по сравнению с фуросемидом обладает высокой биодоступностью, более длительным периодом полувыведения и оказывает стабильное диуретичес­кое действие. Эти свойства определяют его повышенную эффективность у пациентов с ХСН, которая продемонстрирована в ряде контролируемых клинических исследований [4–13]. Эффективность торасемида обусловлена не только диуретическим эффектом, но и антиальдостероновыми механизмами. Известно, что препарат тормозит секрецию альдостерона клетками надпочечников и оказывает косвенный калийсберегающий эффект [14].

Оценку ВРС при помощи неинвазивных портативных систем для отражения состояния нейрогуморальной стимуляции можно использовать в качестве критерия эффективности проводимой комплексной терапии ХСН [15–16]. Несмотря на актуальность данной проблемы, в доступной литературе существует небольшое количество публикаций, посвящённых этой теме. В связи с вышеизложенным мы поставили перед собой цель изучить сравнительное влияние фуросемида и торасемида на показатели ВРС у больных с ХСН ишемического генеза.

Исследование проведено на базе Научно-исследовательского института кардиологии им. академика Дж. Абдуллаева Минздрава Азербайджанской Республики.

Обследованы 48 пациентов: 29 мужчин (средний возраст 57,1±2,1 года) и 19 женщин (средний возраст 61,7±2,5 года) с ишемичес­кой болезнью сердца, осложнённой ХСН II–IV функциональных классов (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — от англ. New York Heart Association). Основными нозологическими формами у обследованных пациентов были ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, постинфарктный кардиосклероз.

Все пациенты были рандомизированы на две группы: первая группа (25 человек) в качестве диуретической терапии получала фуросемид, вторая (23 человека) — торасемид.

Начальные дозы препаратов подбирали индивидуально для каждого пациента в зависимости от ФК ХСН и выраженности отёчного синдрома. У больных с ХСН II ФК начальные дозы для фуросемида и торасемида составили соответственно 20 и 5 мг, а с ХСН III–IV ФК — 40 и 10 мг. Дальнейшую коррекцию доз препаратов производили в зависимости от степени диуретического ответа. При недостаточном диуретическом ответе проводили титрование доз препаратов каждые 3 дня после начала лечения до 120 мг для фуросемида и 40 мг для торасемида. Таким образом, средние дозы препаратов составили 64,1±1,2 мг для фуросемида и 19,5±0,9 мг для торасемида.

Контрольную группу составили 17 пациентов со стабильной стенокардией напряжения I–II ФК без клинических признаков сердечной недостаточности, сопоставимых с больными из основных групп по возрасту и полу, не получающих лечение диуретичес­кими препаратами.

В качестве стандартного лечения больные в обеих основных группах получали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, β-адреноблокаторы, спиронолактон, антагонисты кальция, сердечные гликозиды, блокаторы рецепторов ангиотензина, нитраты, статины, антиагреганты (табл. 1).

 

Таблица 1. Медикаментозное лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Препараты	Группа фуросемида (n=25)	Группа торасемида (n=23)	р
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, %	85,5	93,2	>0,05 (НД)
β-Адреноблокаторы, %	60,0	62,1	>0,05 (НД)
Спиронолактон, %	74,5	68,6	>0,05 (НД)
Сердечные гликозиды, %	75,0	82,8	>0,05 (НД)
Блокаторы рецепторов ангиотензина, %	10,0	6,1	>0,05 (НД)
Статины, %	62,5	68,9	>0,05 (НД)
Нитраты, %	40,0	46,6	>0,05 (НД)
Амиодарон, %	12,5	13,8	>0,05 (НД)
Антагонисты кальция, %	17,5	21,4	>0,05 (НД)
Антиагреганты, %	75,0	81,0	>0,05 (НД)
Примечание: НД — нет достоверных различий.

 

В исследование не включали больных с острым коронарным синдромом, инфарктом миокарда, желудочковыми экстрасистолиями высоких градаций по Лауну–Вольфу–Райяну, атриовентрикулярными блокадами, мерцательной аритмией, синдромом слабости синусового узла, тяжёлыми хроническими заболеваниями лёгких с признаками дыхательной недостаточности.

Всем больным проводили клиническое обследование, включающее оценку жалоб и данных объективного состояния, лабораторные и инструментальные исследования (электрокардиографию, эхокардиографию, тест 6-минутной ходьбы, 24-часовое мониторирование электрокардиограммы по Холтеру) до начала диуретической терапии и через 30 дней после неё.

Для изучения ВСР у пациентов с ХСН использовали метод мониторирования электрокардиограммы по Холтеру при помощи неинвазивной системы «EСG pro Holter» (Германия). Методика анализа ВСР соответствовала «Стандартам измерений, физиологических интерпретаций и клинического использования», выработанным рабочей группой Европейского общества кардиологов и Северо-Американского общества по стимуляции и электрофизиологии (1996) [16].

Временной анализ включал статистичес­кий анализ изменений длительности интервалов R–R между последовательными синусовыми кардиоциклами. Использовали следующие временные параметры:

• SDNN — стандартное отклонение всех NN-интервалов;
• iSDNN — индекс стандартного отклонения средней продолжительности нормальных NN-интервалов;
• SDANN — стандартное отклонение средних значений нормальных интервалов за 5-минутные записи в течение 24 ч;
• iSDANN — индекс стандартного отклонения средних значений нормальных NN-интервалов за 5-минутные записи в течение 24 ч;
• rMSSD — квадратный корень суммы разностей последовательных NN-интервалов;
• pNN50 — процент различающихся на 50 мс интервалов NN, расположенных друг за другом.

Спектральный анализ, проведённый на основе быстрого преображения Фурье, позволил различить следующие компоненты спектральной мощности:

• ТР — полный частотный спектр или общая мощность всех интервалов R–R;
• VLF — компонент спектра в очень низких частотах;
• LF — составляющая спектра в низких частотах;
• HF — составляющая спектра в высоких частотах.

Для характеристики баланса вегетативной нервной системы определяли индекс симпатико-вагального соотношения — LF/HF, значением этого показателя охарактеризовали баланс симпатических и парасимпатических влияний. Измерение LF и HF проводили также в относительных (нормализованных) единицах (LFnu и HFnu) и в процентном отношении (LF% и HF%).

При статистической обработке результатов исследования использовали пакет прикладных программ Statistica 6,0 фирмы StatSoft Inc. (США). Данные представляли в виде числа наблюдений (n), среднего значения признака (М), минимального и максимального значений признака. Ввиду асимметричности распределения проверку нулевой гипотезы проводили с использованием непараметрического критерия U (Уилкоксона–Манна–Уитни). В качестве порогового уровня статистической значимос­ти принимали значение p <0,05.

На фоне проведённой 1-месячной диуретической терапии зарегистрирована позитивная динамика клинических параметров в обеих основных группах пациентов, получающих лечение как фуросемидом, так и торасемидом.

Уменьшение отёков нижних конечнос­тей отмечено у 18 (72%) больных в группе фуросемида и 17 (73,9%) в группе торасемида, уменьшение одышки — соответс­твенно у 22 (88%) и 21 (91,3%) пациента, влажных хрипов — у 20 (80%) и 19 (82,6%) человек.

При оценивании результатов теста с 6-минутной ходьбой у пациентов обеих групп отмечено улучшение функционального резерва, характеризующееся понижением ФК ХСН. У 6 (24%) пациентов, получающих фуросемид, и 7 (30,4%) больных, получающих торасемид, ФК по NYHA снизился с IV до III, а у 10 (40%) больных, получающих фуросемид, и 11 (47,8%) пациентов, получающих торасемид, — с III до II ФК.

Особенности изменения ВРС у больных с ХСН на фоне лечения фуросемидом отражены в табл. 2.

 

Таблица 2. Особенности изменения вариабельности ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения фуросемидом

Показатели	Контроль (n=17)	До лечения (n=25)	После лечения (n=25)
SDNN, мс	135,1±2,5	79,1±3,4***	51,0±3,3***^^
iSDANN, мс	106,6±1,6	155,3±4,2***	161,3±3,8***^
iSDNN, мс	65,3±0,8	43,6±1,8***	34,2±1,7***^
rMSSD, мс	41,6±1,8	20,6±1,1***	15,4±1,2*^
pNN50, %	14,78±1,01	2,83±0,47***	1,51±0,45***^^
TP, мс2	12 359,0±97,7	12 551,2±34,4	11 734,4±92,7*^
VLF, мс2	10 183,3±128,8	10 772,4±92,0	9935,2±127,2*^
LF, мс2	959,7±44,9	1083,0±39,9*	1253,3±29,2**^
HF, мс2	790,7±80,7	497,3±29,8***	411,1±39,2***^
HFnu	36,31±1,2	27,94±0,9**	22,85±1,1**^^
LFnu	44,07±1,3	60,88±1,0***	69,65±1,2***^
LF/HF	1,21±0,04	2,18±0,11***	3,05±0,06***^^^
VLF, %	82,39±0,9	85,83±0,6	84,67±0,6
LF, %	7,76±0,38	8,63±0,3*	10,68±0,26*^^
HF, %	6,39±0,70	3,96±0,25***	3,50±0,36***^
Примечание: статистически значимая разница с показателями контрольной группы — *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001; с показателями до лечения — ^p0 <0,05, ^^p0 <0,01, ^^^p0 <0,001; SDNN — стандартное отклонение всех NN-интервалов; iSDANN — индекс стандартного отклонения средних значений нормальных NN-интервалов за 5-минутные записи в течение 24 ч; iSDNN — индекс стандартного отклонения средней продолжительности нормальных NN-интервалов; rMSSD — квадратный корень суммы разностей последовательных NN-интервалов; pNN50 — процент различающихся на 50 мс NN-интервалов, расположенных друг за другом; ТР — полный частотный спектр или общая мощность всех R–R-интервалов; VLF — компонент спектра в очень низких частотах; LF — составляющая спектра в низких частотах; HF — составляющая спектра в высоких частотах.

 

Как видно из табл. 2, на фоне лечения препаратом происходит значительное усиление значений симпатических составляющих как временных (iSDANN — на 3,8%, p <0,05), так и спектральных (LF — на 9,3%, p <0,05; LFnu — на 14,4%, p <0,05; LF% — на 23,8%, p <0,01) параметров ВРС.

Указанные изменения происходят на фоне ослабления парасимпатических ­влияний на ритм сердца, что нашло своё отражение в достоверном уменьшении временных (SDNN — на 35,5%, p <0,01; rMSSD — на 25,2%, p <0,05; pNN50 — на 46,6%, p <0,01) и спектральных (HF — на 17,3%, p <0,05; HFnu — на 18,2%, p <0,01; HF% — на 11,6%, p <0,05) парасимпатических параметров ВРС. В результате вышеуказанных изменений произошло значительное усиление значений показателя симпатико-парасимпатического баланса (LF/HF) на 39,9%, p <0,001.

Эти изменения парасимпатических и симпатических параметров на фоне назначения фуросемида можно объяснить способностью фуросемида в течение короткого времени (30–60 мин) вызывать кратковременный сильный диурез продолжительностью 2–3 ч, в результате которого резко снижается объём циркулирующей жид­кости, происходят рефлекторная активация симпатической нервной системы и стимуляция механизмов внутрипочечной барорецепции, а также компенсаторное повышение синтеза альдостерона, ограничивающего дальнейшие потери воды и электролитов.

Способность фуросемида в первые часы после приёма значительно повышать концентрации ренина и вызывать симпатическую стимуляцию была продемонстрирована также в работе японских исследователей — Н. Tomiyama и соавт. [8], сравнивших влияние короткодействующего петлевого диуретика фуросемида и петлевого диуретика длительного действия азосемида на ВРС у больных с умеренной сердечной недостаточностью.

Особенности изменения ВРС у больных с ХСН на фоне лечения торасемидом отражены в табл. 3.

 

Таблица 3. Особенности изменения вариабельности ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения торасемидом

Показатели	Контроль (n=17)	До лечения (n=23)	После лечения (n=23)
SDNN, мс	135,1±2,5	76,3±2,3***	96,3±2,8***^^
iSDANN, мс	106,6±1,6	121,2±3,5***	118,5±3,1**
iSDNN, мс	65,3±0,8	27,5±1,3***	31,3±1,5***^
rMSSD, мс	41,6±1,8	14,6±0,9***	25,4±0,2**^^^
pNN50, %	14,78±1,01	1,45±0,13***	3,13±1,2***^^^
TP, мс2	12 359,0±97,7	11 559,4±25,5	12 135,4±91,1
VLF, мс2	10 183,3±128,8	9795,3±87,5*	10 484,3±96,5^
LF, мс2	959,7±44,9	1080,1±27,6**	851,5±31,1^^
HF, мс2	790,7±80,7	526,4±22,3***	653,1±28,8*^^
HFnu	36,31±1,2	29,82±1,1**	39,55±1,7*^^
LFnu	44,07±1,3	61,22±1,4***	51,54±1,5**^
LF/HF	1,21±0,04	2,05±0,03***	1,30±0,11*^^^
VLF, %	82,39±0,9	84,74±1,3	86,39±0,7
LF, %	7,76±0,38	9,34±1,1*	7,01±1,1^^
HF, %	6,39±0,70	4,55±0,5**	5,38±0,77***^^
Примечание: статистическая значимая разница с показателями контрольной группы — *p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001; с показателями до лечения — ^p0 <0,05, ^^p0 <0,01, ^^^p0 <0,001; SDNN — стандартное отклонение всех NN-интервалов, iSDANN — индекс стандартного отклонения средних значений нормальных NN-интервалов за 5-минутные записи в течение 24 ч; iSDNN — индекс стандартного отклонения средней продолжительности нормальных NN-интервалов; rMSSD — квадратный корень суммы разностей последовательных NN-интервалов; pNN50 — процент различающихся на 50 мс NN-интервалов, расположенных друг за другом; ТР — полный частотный спектр или общая мощность всех R–R-интервалов; VLF — компонент спектра в очень низких частотах; LF — составляющая спектра в низких частотах; HF — составляющая спектра в высоких частотах.

 

Как видно из табл. 3, терапия препаратом привела к значительному улучшению показателей вегетативной регуляции сердечной деятельности, которое характеризовалось, в первую очередь, увеличением значений SDNN на 26,2% (p <0,01). Среди временных показателей зарегист­рировано значительное повышение значений парасимпатичес­ких параметров ВРС (iSDNN — на 13,8%, p <0,05; rMSSD и pNN50 соответственно — в 1,7 и 2,1 раза, p <0,001), в то время как значения симпатического параметра iSDANN изменялись недостоверно, но имели тенденцию к уменьшению значений.

Изменения спектральных параметров на фоне лечения торасемидом характеризовались ослаблением симпатических и усилением парасимпатических составляющих ВРС. Уменьшение симпатических влияний сопровождалось снижением значений низкочастотного спектра (LF) как в абсолютных значениях (LF на 21,1%, p <0,01), так и в нормализованных единицах (LFnu на 15,8%, p <0,05) и в процентном отношении (LF% на 24,9%, p <0,01). Усиление парасимпатических влияний на сердечный ритм характеризовалось достоверным увеличением значений высокочастотного компонента спектра (HF) в абсолютных (HF на 24,1%), нормализованных (HFnu на 32,6%) единицах и в процентном отношении (HF% на 18,2%), p <0,01. В результате вышеописанных изменений наблюдалось значительное уменьшение значений симпатико-вагального индекса (LH/HF) на 36,6% (p <0,001).

Аналогичные данные получены в работах других учёных [1, 10–13].

Описанные изменения парасимпатических и симпатических параметров на фоне назначения торасемида можно объяснить особенностями фармакокинетики препарата, обеспечивающей в отличие от фуросемида плавный диуретический эффект препарата без кратковременного сильного диуреза, который сохраняется на протяжении 12–24 ч. В результате отсутствия резкого уменьшения объёма циркулирующей жидкости не происходит рефлекторной симпатической стимуляции.

Кроме того, большинство исследователей убеждены, что полученные результаты связаны с влиянием торасемида на гуморальную и тканевую ренин-ангиотензин-альдостероновую систему через блокаду альдостероновых рецепторов и уменьшением таких неблагоприятных эффектов альдостерона, как активация симпатической нервной системы, парасимпатическая барорецепторная дисфункция, электролитные нарушения, развитие фиброза миокарда.

Выводы

1. Препаратами выбора при лечении хронической сердечной недостаточности остаются петлевые диуретики (фуросемид и торасемид), обладающие мощной мочегонной активностью, вызывающие сопоставимое увеличение диуреза в эквивалентных дозах и позитивную динамику клинических параметров заболевания.

2. Мочегонная терапия фуросемидом характеризуется изменениями временных и спектральных параметров вегетативной регуляции сердечного ритма в сторону усиления симпатических и ослабления парасимпатических влияний.

3. Диуретическая терапия торасемидом сопровождается значительным улучшением показателей вариабельности ритма сердца, ослаблением симпатических и усилением парасимпатических влияний на ритм сердца, что обеспечивает дополнительную кардиопротекцию при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Кенуль Рафиг гызы Алыева

Научно-исследовательский институт кардиологии им. акад. Дж. Абдуллаева

Автор, ответственный за переписку.
Email: sonaxanum@mail.ru
г. Баку, Азербайджан

Адиль Бахшали оглу Бахшалиев

Научно-исследовательский институт кардиологии им. акад. Дж. Абдуллаева

Email: sonaxanum@mail.ru
г. Баку, Азербайджан

Сона Маис гызы Кахраманова

Научно-исследовательский институт кардиологии им. акад. Дж. Абдуллаева

Email: sonaxanum@mail.ru
г. Баку, Азербайджан

Список литературы

Дополнительные файлы