Определение этиологии эндотоксиновой агрессии как перспектива повышения эффективности лечебно-профилактического процесса

Полный текст

Введение

Основа патогенеза подавляющего большинства заболеваний — воспаление, однако далеко не у всех оно ассоциируется с кишечной микробиотой и участием эндотоксина, или липополисахарида (ЛПС), в индукции системного воспаления, которое было постулировано треть века назад [1]. Неприятие научным сообществом данного постулата на протяжении многих последующих лет обусловлено ошибочными представлениями о роли воспаления в биологии человека, которое рассматривали исключительно как защитную реакцию организма в ответ на повреждение, а не наоборот, как это обычно и бывает. История осознания роли кишечного эндотоксина в индукции воспаления, а значит и в патогенезе различных нозологических форм широкого спектра заболеваний, по своей драматургии напоминает детективный роман и весьма подробно представлена в наших предыдущих публикациях [2, 3].

Решающими событиями в переосмыслении роли воспаления и его индукции стали следующие:
– постулирование феномена системной ­эндотоксинемии как физиологического явления [1–3];
– открытие у человека ЛПС-распознающего рецептора врождённого иммунитета (TLR4), определяющего уровень активности адаптивного звена иммунитета, который «работает» без разбора, как против чужих, так и своих антигенов [4, 5];
– накопление данных о способности стресса повышать концентрацию ЛПС в крови за счёт шунтирования портального кровотока и «рекрутирования» его из депо (жировой ткани в результате липолиза и, возможно, вследствие диссоциации комплексов «липопротеины высокой плотности + ЛПС» и «липопротеины низкой плотности + ЛПС») [3, 6].

Основной вклад в установление универсальной роли эндотоксиновой агрессии (ЭА) в общей патологии внесли исследования оте­чественных учёных, выполненные c использованием авторских методов лабораторного анализа [3] и средств нормализации показателей системной эндотоксинемии [7, 8], результаты которых позволили квалифицировать ЭА как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний [1–3]. Среди таковых атеросклероз и острый инфаркт миокарда (ОИМ) [9–11], острые и хронические вирусные инфекции [12–14], аллергозы и аутоиммунные заболевания [3, 15–18], сахарный диабет 1-го и 2-го типов [19, 20], эндогенная воспалительная патология глаза [21, 22], женское бесплодие [23, 24], нервная анорексия и эндогенные психозы [25, 26], послеоперационные осложнения у детей после плановых и экстренных хирургических вмешательств [27–29].

Средства нормализации показателей системной эндотоксинемии позволили существенно повысить эффективность лечебно-профилактического процесса. В числе этих средств энтеросорбенты, пробиотики, желчегонные и мочегонные лекарства, лечебное голодание и диета, физические нагрузки и, возможно, водные процедуры и сауна [7, 8, 30].

Целесообразен дальнейший поиск новых подходов к повышению активности антиэндотоксинового иммунитета, селективной элиминации из кровотока (при сепсисе) и кишечника не только ЛПС, но и первичных источников развития ЭА (как из кишечника, так и из крови), которыми могут быть как сапрофитные, так и условно-патогенные грамотрицательные бактерии.

К числу таких потенциально перспективных подходов можно отнести хаотропные агенты (химической и физической природы), поскольку их воздействие на иммуноглобулины повышает их антиэндотоксиновую активность за счёт индукции внутримолекулярных конформационных перестроек [31]. Подобной же способностью предположительно могут обладать плазмаферез, ультрафиолетовое и лазерное облучение крови [3].

При лечении больных сепсисом хорошо зарекомендовали себя ЛПС-фильтры, которые обеспечивают удаление из общего кровотока эндотоксинов любого происхождения, что ­является основным их достоинством [32, 33]. Однако при прогрессирующем течении сепсиса, обусловленном малоэффективным лечением, развивается бактериемия, и возникает потребность в селективной элиминации этих бактерий как из кровотока, так и из кишечника [3]. Первым шагом в создании технологий селективной элиминации ЛПС и грамотрицательных бактерий из общего кровотока и кишечника должна быть верификация этиологических факторов развития ЭА. В связи с этим мы сочли необходимым проанализировать и обобщить результаты наших предыдущих исследований по выявлению этиологии ЭА, роль которой в патогенезе заболеваний уже установлена.

Острый инфаркт миокарда

Острый инфаркт миокарда — одна из ведущих причин смертности населения. В большинстве случаев его развитие прямо связано с прогрессированием атеросклеротического процесса, патогенез которого имеет воспалительную природу и может быть индуцирован ЭА [10, 11]. Результаты серологических исследований показали наличие лабораторных признаков ЭА (трёхкратное увеличение или снижение концентрации антиэндотоксиновых антител по сравнению соответственно с верхней или нижней границей нормы) у 98,4% больных ОИМ (мужчины и женщины, средний возраст 65 лет). Источниками развития ЭА были различные грамотрицательные микроорганизмы в разных сочетаниях.

Если рассмотреть вклад каждого из них в отдельности, то в 66,7% случаев (здесь и далее по тексту в процентах приведена доля соответствующих больных по отношению к общему числу обследованных пациентов) это были Bacteroides spp., в 20,6% случаев — Escherichia coli, в 30,2% случаев — Klebsiella spp., в 20,6% случаев — Pseudomonas aerugenosa, в 22,2% случаев — Proteus spp. Достаточно часто в формировании ЭА у больных ОИМ участвовали сразу несколько представителей из указанных грамотрицательных бактерий: один — в 38% случаев (чаще всего Bacteroides spp.), два, три, четыре и пять — соответственно в 31,7; 17,5; 8 и 3,2% случаев. У 1 больного ОИМ (1,6% случаев) этиология ЭА осталась не выявленной [10].

Это указывает на целесообразность расширения используемой диагностической панели, поскольку потенциально источниками развития ЭА могут быть любые грамотрицательные микроорганизмы из состава кишечной микробиоты. Вполне объясним и тот факт, что наиболее частыми источниками ЭА бывают Bacteroides spp., поскольку именно они образуют наиболее многочисленную популяцию микробных клеток в составе кишечной микробиоты, причём численность Bacteroides spp. повышается с возрастом, а увеличение объёма поступления их ЛПС в кровоток может быть прямым следствием избыточного роста.

Вместе с тем наличие двух, трёх и более источников ЭА в первую очередь следует рассматривать как результат нарушения целостности кишечного барьера, что чаще всего обусловлено паразитами (обычно это лямблии, обнаружение которых не входит в протокол обследования больных), дисбактериозом кишечника, алиментарным фактором, трофическими нарушениями слизистой оболочки кишечника, хроническими вирусными инфекциями и др. [3, 7].

Иридоциклиты

Иридоциклиты представляют собой воспаление сосудистой оболочки передней камеры глаза и занимают особое место в воспалительной патологии глаза, поскольку являются предтечей таких хронических заболеваний, как глаукома, катаракта, отслойка сетчатки и, возможно, макулодистрофия, а в остром варианте течения — эндогенного эндофтальмита, который нередко обусловливает катастрофические последствия в виде утраты зрения или его органа.

Результаты исследований отечественных учёных обнаружили наличие ЭА у 98% больных иридоциклитом (мужчины и женщины, средний возраст 54 года) [21, 22]. Этиологию ЭА удалось выявить только у 76,1% больных (в 83 из 109 случаев). Участие отдельных видов грамотрицательных бактерий в развитии ЭА при иридоциклитах было распределено следующим образом: Bacteroides spp. — в 64,2% случаев, Escherichia coli и Pseudomonas aerugenosa — соответственно в 50,5 и 37,6% случаев, Proteus spp. — в 32,1% случаев, Klebsiella spp. — в 7,3% случаев.

Весьма интересен тот факт, что у больных вирусными иридоциклитами этиология ЭА выявлялась реже (в 63,8% случаев), чем у пациентов с увеитами неясного генеза (в 85,5% случаев). Один источник развития ЭА был выявлен у 22% больных, два, три, четыре и пять — соответственно у 16,5; 15,6; 19,3 и 2,8% обследованных пациентов. У 23,9% больных иридоциклитами этиология ЭА осталась неус­тановленной [21].

Эндофтальмит

Эндофтальмит как разновидность острой воспалительной патологии глаза может быть логическим завершением неблагоприятно протекающего эндогенного иридоциклита (эндогенный эндофтальмит) или формироваться при участии внешнего повреждающего фактора (экзогенный эндофтальмит).

Хорошо известен и другой очень важный факт — далеко не всякое повреждение глаза приводит к развитию данного заболевания. Для этого необходима «готовность» организма к реализации воспалительного процесса, где внешний фактор лишь провоцирует развивающиеся события. Таким провоцирующим фактором может быть ЭА, которая была выявлена у больных как эндогенной, так и экзогенной нозологической формой заболевания [21].

Этиологию ЭА удалось установить у всех больных экзогенным эндофтальмитом (8 пациентов), тогда как у пациентов с эндогенным эндофтальмитом этиология ЭА была определена только в 87,5% (у 7 из 8 больных). Среди больных эндогенным и экзогенным эндофтальмитом в 81,3% случаев источником развития ЭА были Bacteroides spp., в 62,5% и 68,8% случаев — соответственно Escherichia coli и Pseudomonas aerugenosa, в 50% случаев — Proteus spp., в 6,3% случаев (1 из 16 обследованных пациентов) этиологию ЭА установить не удалось. Количество источников развития ЭА: два и три источника — 37,5% случаев, четыре источника — 18,8%. Не удалось обнаружить источник ЭА в 6,3% случаев. Случаи с одним источником ЭА при данной патологии не зарегистрированы [22].

Женское бесплодие

Женское бесплодие считают одной из наиболее острых проблем современности, оно усугубляет демографическую катастрофу европейских стран. Использование средств нормализации показателей системной эндотоксинемии в общей схеме терапии женщин с первичным и вторичным бесплодием (средний возраст 35,3±2,3 года) позволило самым существенным образом повысить эффективность лечебного процесса [23, 24].

Этиологию ЭА удалось выявить в 73,8% случаев (у 59 из 80 обследованных женщин). Её источниками в 42,5% случаев оказались Bacteroides spp., в 36,3% — Escherichia coli, в 16,3% случаев — Klebsiella spp., в 25% — Pseudomonas aerugenosa, в 33,8% — Proteus spp. Один, два, три, четыре и пять этиологических факторов развития ЭА были выявлены соответственно у 27,5; 21,3; 17,5; 2,5 и 5% женщин. У 26,3% женщин этиологию ЭА выявить не удалось [24].

Детские хирургические заболевания

Детские хирургические заболевания на сегодняшний день представляют собой серьёзную медицинскую проблему. В первую очередь это касается послеоперационных осложнений, в развитии которых ведущую роль играет ЭА [27–29]. Использование средств нормализации показателей системной эндотоксинемии при подготовке урологических больных к плановым операциям позволило практически полностью избежать появления осложнений в послеоперационном периоде. В связи с этим представляется крайне интересным определить источники развития ЭА и сопоставить их с другими возрастными группами исследуемого контингента, а также с возможными нозологическими раз­личиями.

Урологическая патология

У всех детей с обструктивной уропатией присутствовала ЭА. Её источниками были: Bacteroides spp. — в 23,8% случаев, Escherichia coli — в 20,6%, Klebsiella spp. и Pseudomonas aerugenosa — в 19%, Proteus spp. — 17,6% случаев. У 1 ребёнка этиология ЭА не была выявлена. Чаще всего источниками развития ЭА были один или два представителя грамотрицательных бактерий — соответственно в 34,9 и 34,9% случаев. Значительно реже были выявлены три, четыре и пять представителей грам­отрицательных бактерий — соответственно в 10; 7 и 13,2% случаев [28].

Неургентная хирургическая патология

Этиологическими факторами развития ЭА у 43 детей после плановых операций по поводу грыжи (пупочной, паховой и грыжи белой линии), водянки оболочек яичка и семенного канатика, фимоза и варикоцеле были: Bacteroides spp. — 10,5% случаев (4 ребёнка), Escherichia coli — 26,3% (10 детей), Klebsiella spp. — 26,3% (10 детей), Pseudomonas aerugenosa — 13,2% (5 детей), Proteus spp. — 23,7% случаев (9 детей). Таким образом, у детей с хирургической патологией обнаружены определённые особенности в структуре источников развития ЭА. Это касается главным образом Klebsiella spp., которые при урологической патологии у детей гораздо чаще становятся этиологическим фактором развития ЭА. С возрастом роль Klebsiella spp. в формировании ЭА уменьшается, а при ряде нозологических форм исчезает практически полностью [28].

Таким образом, анализ литературных данных (приведённых выше) позволяет констатировать, что диагностическая панель, состоящая из ЛПС пяти грамотрицательных бактерий, позволяет определить этиологию ЭА в 98% случаев (у 221 из 225 больных различными нозологиями): Bacteroides spp. (в 29,4%), Escherichia coli (в 22,2%), Proteus spp. (в 18,6%), Pseudomonas aerugenosa (в 18,1%), Klebsiella (в 11,7%). Источниками развития ЭА были от одной до пяти грамотрицательных бактерий: одна — в 28% случаев, две — в 28,9%, три — в 19,6%, четыре — в 12,9%, пять — в 5,8%. Первое обобщение немногочисленных публикаций (исключительно российских) свидетельствует о том, что источником развития ЭА может быть как одна (чаще бактероиды), так и несколько грамотрицательных бактерий. Знание этиологии ЭА может быть основой для повышения эффективности лечебно-профилактического процесса с использованием средств селективной энтеросорбции, которые ещё предстоит создать.

Заключение

ЭА — важный фактор патогенеза многих нозологических форм заболеваний, который совершенно не учитывают действующие стандарты лечения (за исключением ЛПС-фильтров при сепсисе и шоке). Одной из причин развития ЭА может быть избыточный бактериальный рост, что определяет необходимость селективного подавления и/или элиминирования бактерий из кишечника. Научные изыскания в этом направлении легки к исполнению и малозатратны, но их конечные результаты могут быть весьма эффективными.

Что касается создания новых методов селективной энтеросорбции применительно к предотвращению ЭА, то на сегодняшний день весьма перспективным подходом представляется использование олигонуклеотидов с высоким сродством и комплементарностью к молекулам ЛПС различных видов грамотрицательных бактерий [2]. Синтез, отбор и тиражирование таких аптамеров не требуют значительных материальных затрат, а использовать их можно будет не только при проведении гемо- и энтеросорбции, но и для верификации источников развития ЭА. Использование ЛПС-связывающих колонок, элиминирующих из кровотока гидрофобную форму молекулы эндотоксина, хорошо зарекомендовало себя при лечении сепсиса. Однако при неблагоприятном течении септического процесса развивается бактериемия, и возникает потребность в селективной элиминации из кровотока полной (гидрофильной) молекулы эндотоксина из кишечника и кровотока. Создание пригодных для этого средств также возможно на основе аптамеров.

Таким образом, существенного прогресса в области профилактики и лечения многих социально значимых заболеваний можно достичь малозатратным путём: верификацией нутриентов, обладающих способностью избирательно ингибировать рост тех или иных грамотрицательных бактерий из состава кишечной микробиоты (диетическая составляющая терапии), а также созданием методов выявления этиологии ЭА и средств селективной энтеро- и гемосорбции на основе аптамеров.

 

Участие авторов. М.М.М., И.А.А., В.А.Б., А.И.Г., М.В.М., А.Ю.Р. и Е.Л.Т. — проведение исследования; А.А.Р. — сбор и анализ результатов; М.Ю.Я. — руководитель работы.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Арсений Алексеевич Расческов

ООО «Клинико-диагностическое общество», Институт общей и клинической патологии Российской академии естественных наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: ras4eskov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0888-8281

соискатель

Россия, г. Москва, Россия

Марина Михайловна Маркелова

Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: markelova.m.m@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0316-4153

науч. сотр., лаборатория системной эндотоксинемии и шока

Россия, г. Москва, Россия

Ирина Альфредовна Аниховская

ООО «Клинико-диагностическое общество», Институт общей и клинической патологии Российской академии естественных наук; Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии

Email: 5129118@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9381-4948

канд. мед. наук, вед. науч. сотр., лаборатория системной эндотоксинемии и шока

Россия, г. Москва, Россия; г. Москва, Россия

Владимир Алексеевич Белоглазов

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского, Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского

Email: biloglazov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9640-754X

докт. мед. наук, проф., зав. каф., каф. внутренней медицины

Россия, г. Симферополь, Россия

Андрей Иванович Гордиенко

Медицинская академия им. С.И. Георгиевского, Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского

Email: uu4jey@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1475-6138

докт. мед. наук, проф., каф. нормальной физиологии

Россия, г. Симферополь, Россия

Михаил Викторович Мешков

ООО «Клинико-диагностическое общество», Институт общей и клинической патологии Российской академии естественных наук; Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: m.meshckow@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0622-573X

докт. мед. наук, доц., каф. детской хирургии

Россия, г. Москва, Россия; г. Москва, Россия

Александр Юрьевич Расческов

ООО «Клинико-диагностическое общество», Институт общей и клинической патологии Российской академии естественных наук

Email: raskov@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-6147-5593

канд. мед. наук, врач-офтальмолог, докторант

Россия, г. Москва, Россия

Елена Леонидовна Туманова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: elena07tumanova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1149-4061

зав. каф., каф. патологической анатомии и клинической ­патологической ­анатомии

Россия, г. Москва, Россия

Михаил Юрьевич Яковлев

ООО «Клинико-диагностическое общество», Институт общей и клинической патологии Российской академии естественных наук; Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии; Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: yakovlev-lps@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7166-9372

докт. мед. наук, проф. акад. РАЕН, зав., лаборатория системной эндотоксинемии и шока; проф., каф. патологической анатомии и клинической патологической анатомии; директор

Россия, г. Москва, Россия; г. Москва, Россия; г. Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы