Современные аспекты морфологии рака эндометрия и нейроэндокринных опухолей (к 100-летию со дня рождения О.К. Хмельницкого)

Полный текст

В 2020 г. 4 ноября исполняется 100 лет со дня рождения замечательного человека, учёного, философа, литератора, историка, любителя и знатока музыки, члена-корреспондента Российской академии медицинских наук, доктора медицинских наук, профессора, заслуженного деятеля науки РФ Олега Константиновича Хмельницкого (рис. 1).

 

Рис. 1. Член-корреспондент Российской академии медицинских наук, профессор Олег Константинович Хмельницкий

 

Основными направлениями, разрабатываемыми О.К. Хмельницким, были патоморфология микозов и вопросы функциональной морфологии эндокринной системы в различных аспектах (экологическом, онтогенетическом) при сердечно-сосудистых заболеваниях, ожирении, стрессорно-адаптивных состояниях. Две монографии посвящены патологии заболеваний щитовидной железы: «Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы» (2002), «Щитовидная железа жителей Санкт-­Петербурга в норме и при патологии» (2003).

О.К. Хмельницким и его сотрудниками были раскрыты механизмы действия иммуномодуляторов на иммунную систему и опубликована в монография «Морфология иммунокомпетентной системы в условиях воздействия иммуномодуляторов» (1992).

Занимаясь изучением онкоморфологических проблем, О.К. Хмельницкий впервые в отечественной литературе описал злокачественный вариант гломусной опухоли (1957). В качестве эксперта Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) О.К. Хмельницкий принимал участие в создании гистологической классификации опухолей эндокринной системы (1980).

Большие работы О.К. Хмельницкого посвящены методологии и философским проблемам медицины. Две монографии написаны совместно с А.И. Струковым и В.П. Петленко — «Детерминизм и теория причинности в патологии» (1978), «Морфологический эквивалент функции» (1983).

Совместно с А.В. Смольянниковым и В.П. Пе­т­ленко была написана монография «Теоретические основы морфологического диагноза» (1995).

50 лет О.К. Хмельницкий заведовал кафедрой патологической анатомии Ленинградского государственного института усовершенствования врачей, в дальнейшем Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

О.К. Хмельницкий был почётным членом общества им. Я. Пуркинье, почётным членом Товарищества польских патологов. В 1999 г. был избран членом Международной академии информатизации. Он награждён медалью Рудольфа Вирхова Европейской академии естественных наук за особые заслуги и научные исследования в области развития патологии.

Обширные научные исследования О.К. Хмель­ницкого не замыкались на однотипности морфологической специализации. Его работы, посвящённые изучению рака эндометрия и нейроэндокринных опухолей, оказались и сегодня актуальными и востребованными, до известной степени оправдывающими его предвидение изменений морфологической структуры некоторых опухолей.

В настоящее время появились публикации, указывающие на связь морфологической трансформации карциномы эндометрия в опухоль с плоскоклеточной дифференцировкой под влиянием вирусных агентов.

На данном этапе произошли изменения в отношении морфологической трактовки рака эндометрия. Согласно литературным данным, отмечено увеличение количества наблюдений эндометриоидной аденокарциномы с частичной или полной плоскоклеточной дифференцировкой. Клинический аспект характеризуется худшим прогнозом, так как эти опухоли относятся к низкодифференцированным аденокарциномам. Кроме того, эти опухоли требуют молекулярно-генетического исследования.

Одна из форм рака эндометрия — аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой (Классификация опухолей женского полового тракта ВОЗ, 2014) [1]. Ранее этот гистотип обозначали железисто-плоскоклеточным ­раком (синонимы: аденоакантома, мукоэпидермоидный рак, аденоакантокарцинома). Данный гистотип занимает особое место среди злокачественных опухолей эндометрия и характеризуется включениями плоского эпителия [2]. Ряд авторов различают в общей группе этих новообразований две разновидности, каждая из которых претендует на онконозологическую самостоятельность, — собственно аденоакантома и железисто-плоскоклеточные виды рака.

1. Появление плоскоклеточных структур при гиперпластических процессах и раковых новообразованиях в эндометрии обусловлено прямой метапластической трансформацией железистого эпителия в плоский, осуществляющейся путём ряда промежуточных стадий, нередко выявляемых микроскопически при внутрижелезистой локализации плоскоклеточных пролифератов.
2. Существует и другая гипотеза, авторы которой рассматривают аденоакантому эндометрия как своеобразную комбинированную злокачественную опухоль, представленную железистыми и плоскоклеточными раковыми структурами, развивающимися независимо друг от друга из самостоятельных клеточных популяций. Другими словами, предполагают существование в эндометрии самостоятельного источника плоскоклеточной пролиферации. Однако эта теория имеет небольшое количество сторонников.
3. Упоминают о возможности возникновения редких истинных комбинированных видов рака, представляющих собой первично-множественный рак шейки и тела матки со слиянием, а в запущенных случаях — в один опухолевый конгломерат очагов плоскоклеточного рака влагалищной части шейки матки или цервикального канала и эндометриальной карциномы. Эти редкие опухоли являются коллизионными раками анатомически смежных областей и требуют выделения в отдельную категорию.
4. Некоторые авторы объясняют появление аденоакантотических структур в рассматриваемых опухолях патологической пролиферацией катабиотически изменённого призматического эпителия, образующего солидные или симулирующие плоскоэпителиальные структуры. Эта точка зрения имеет наименьшее количество сторонников.

Много спорного и неясного не только в терминологии и гистогенезе аденоакантом эндометрия. Отсутствует единство мнения и в отношении биологической природы плоскоклеточных пролифератов.

О.К. Хмельницкий полагал, что оба компонента — железистый и плоскоклеточный — равноценны по своей биологической раковой или соответственно предраковой сущности.

Между тем, в значительно более редких случаях морфологические особенности плоскоклеточного компонента аденоакантомы не вызывают сомнений в его раковой природе, показывая выраженную атипию и анаплазию клеток многослойного пласта, выраженный ядерный и клеточный полиморфизм, признаки инвазивного роста. Такие образования со злокачественными признаками в обоих компонентах обозначают терминами железисто-плоскоклеточных (аденосквамозных) или мукоэпидермоидных видов рака.

На сегодняшний день существующая терминологическая разноголосица проливает немного света на суть вопроса, и каждая группа исследователей продолжает оставаться при своём мнении. Гистологическая классификация ВОЗ опухолей женского полового тракта (2014) рекомендует называть биморфные аденокарциномы эндометрия эндометриоидными аденокарциномами с плоскоклеточной дифференцировкой.

Разработка классификации эндометриоидных карцином обусловлена новыми данными в молекулярно-генетических исследованиях [3].

Наиболее частые генетические изменения, которые встречаются в эндометриоидных аденокарциномах (тип I по Бохману), — мутации в генах PTEN, KRAS, CTNNB1, PIK3CA и MSI. Эндометриоидные карциномы 2-го типа по Бохману, которые в основном бывают серозными карциномами, характеризуются наличием мутаций TP53 и генной амплификацией HER2/neu.

Панель иммунных маркёров, включающая р53, рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и ген PTEN, позволяет дифференцировать эндометриоидную и серозную карциномы. Дикий тип р53 (очаговая слабая ядерная позитивность), сильная экспрессия ER и PR, утрата PTEN свидетельствуют об эндометриоидной карциноме. Аберрантная экспрессия р53 (сильное диффузное ядерное окрашивание или полное отсутствие окрашивания), слабая или отсутствующая экспрессия ER и PR и экспрессия PTEN характерны для серозной ­карциномы.

С.В. Вторушин и Р.Д. Малых (2017) [4] пред­ставляют обзор литературы с анализом исследований рака эндометрия на основе молекулярно-генетических данных. Необходимость последних обусловлена клиническими наблюдениями, по которым генетический профиль опухолей не всегда соответствует их морфологической структуре. Последнее обстоятельство меняет тактику лечения пациенток. Предложена концепция четырёх новых подгрупп злокачественных новообразований эндометрия: «Ultramutated», «Hypermutated», «Copy-number low», «Copy-number high» (serous-like). Приведены результаты молекулярно-генетических исследований, характерных для каждой группы. Обращают большое внимание на роль мутации гена POLE опухолей «ультрамутированной» подгруппы. Обсуждают различные теории благоприятного прогноза у данной категории пациенток. Приводят различные преимущества введения молекулярно-генетической классификации, позволяющие изменить подходы к лечению рака эндометрия в зависимости от степени риска его развития и прогноза.

Все приведённые данные расширяют представления об эндометриоидных карциномах тела матки и свидетельствуют о фундаментальных исследованиях в этой области, заложенных О.К. Хмельницким.

По данным Национального медицинского исследовательского центра онкологии (Ростов-на-Дону) за 5 лет (2016–2020) в отделении онкогинекологии пролечена 1281 больная по поводу рака тела матки. При этом эндометриоидная аденокарцинома была выявлена у 995 (77,7%) больных, серозная, светлоклеточная и недифференцированная карциномы — у 75 (5,9%) женщин. Эндометриоидная аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой обнаружена у 181 (14,1%) больной, плоскоклеточная карцинома эндометрия — у 30 (2,3%) человек. Клинически отмечено, что биморфная эндометриоидная аденокарцинома протекает как неблагоприятный вариант.

Одно из важнейших направлений онкоморфологии в работах О.К. Хмельницкого — проблема нейроэндокринных опухолей.

В 70–80-х годах ХХ века работ, посвящённых нейроэндокринной системе, было мало. Выход сборника статей «Инкреторные гранулоцитомы (апудомы)» [5] под редакцией Д.И. Головина и О.К. Хмельницкого имел большое значение для отечественной патологической анатомии.

В этих работах было показано, что есть эндокринные опухоли, секретирующие биогенные амины и пептидные гормоны. В качестве обобщающего названия для этих новообразований, отчасти известных как апудомы, был предложен термин «инкреторные гранулоцитомы». В книге рассмотрены вопросы гистогенеза, гистологического строения, классификации и диагностики, которые встречаются в практической деятельности патологоанатомов. Наибольшее внимание уделено гистологическим вариантам строения инкреторных гранулоцитом различной локализации и вопросам их дифференциальной морфологической диагностики. Дано обоснование предлагаемой замены термина «апудомы» на «инкреторные гранулоцитомы». Особое внимание уделено гистологической классификации ВОЗ, трудностям с терминологией. Последнее обстоятельство присутствует и до сих пор. Терминологические дебаты не утихают, и каждый раз появляются новые термины, о которых будет сказано ниже.

В создании классификации ВОЗ 1975 г. опухолей эндокринных желёз с включением в неё инкреторных гранулоцитом принимали участие О.К. Хмельницкий и А.А. Черемных. В данной книге вопросы дифференциальной диагностики инкреторных гранулоцитом основаны преимущественно на их морфологических особенностях, выявляемых при световой микроскопии с использованием методов окрашивания, доступных практическим патологоанатомам. Кроме того, подчёркнута необходимость определения функциональной характеристики опухолей.

Характерные морфологические особенности нейроэндокринных опухолей — комбинации альвеолярных, трабекулярных или солидных структур с хорошо развитой сетью синусоидальных сосудов. Возможны ячеистые, псевдожелезистые гнёзда из мелких призматических тёмных или светлых клеток, иногда образующих «палисады» по периферии клеточных гнёзд.

При эндокринноклеточных видах рака большое значение имеет выявление секреторных гранул, определяемых при серебрении. Основное значение приобретают цитологические особенности опухолевой ткани. Морфологические критерии злокачественности нередко бывают скудными и неопределёнными. Абсолютные клинико-морфологические признаки малигнизации — упорные рецидивы и метастазы.

В заключении монографии Д.И. Головина и О.К. Хмельницкого вместо очередного англицизма (наукоподобного термина «апудома») обосновано введение термина «инкреторные гранулоцитомы», который упрощает и отражает морфологическую сущность элементов опухоли.

Вся дальнейшая история по изучению нейроэндокринных опухолей показывает, что термины — временные определения, которые с получением новых знаний и методов исследования могут меняться. Однако морфологический портрет этих опухолей, ­описанный в книге «Инкреторные гранулоцитомы», не утратил своей актуальности. И сегодня мы отдаём дань глубокого уважения авторам этого руководства. А термин «апудома», по образному выражению О.К. Хмельницкого «загранично-фирменный», имеет на сегодняшний день историческое значение.

В настоящее время успехи в развитии исследований нейроэндокринных опухолей приобрели чрезвычайное значение. Применяют новые методы диагностики. Успехи иммунодиагностического метода позволили разработать новые классификации и создать препараты таргетной терапии, что даёт возможность индивидуализировать лечение больных нейроэндокринными опухолями.

Увеличение количества диагностируемых нейроэндокринных опухолей во всём мире в значительной мере связано с привлечением внимания к данной патологии.

Кроме обычных рутинных методов исследования, применяют молекулярно-генетические методы, позволяющие объяснить этиологию этих опухолей с позиций нарушения генов и хромосом.

Одним из наиболее важных изменений в 5-м издании классификации ВОЗ опухолей желудочно-кишечного тракта (2019) [6] стала классификация нейроэндокринных новообразований, которые могут локализоваться в разных органах. Общие признаки, определяющие классификацию всех нейроэндокринных новообразований, представлены в отдельном введении.

Согласно консенсусному соглашению 2017 г., экспертами предложено различать высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы — на всех участках, где возникают эти новообразования.

Геномные данные привели к изменению классификации смешанных нейроэндокринных новообразований. Они сгруппированы в концептуальную категорию «смешанные нейроэндокринно-ненейроэндокринные карциномы», сходные с изменениями аденокарциномы, или нейроэндокринные карциномы, а не нейроэндокринные опухоли, и, вероятно, отражают клональную эволюцию внутри опухолей, что вызывает растущий интерес исследователей. Изучение этих смешанных карцином может привести к более ясному пониманию других аспектов клональности опухолей, в частности опухолей пищеварительной системы, как и других опухолей органов и тканей.

Данную тематику широко разрабатывают в стенах нашего учреждения, включая мультидисциплинарный подход, о котором писал О.К. Хмельницкий.

Жизненный путь выдающегося отечественного патологоанатома освещён в статье Н.А. Хмельницкой и соавт. (2020) [7].

О.К. Хмельницкий был необыкновенно талантливым, творческим человеком. Несомненно, что Олег Константинович относится к элитарным личностям, несущим добро, знания, искусство.

Заключение. Приводимые результаты исследований на новом методологическом уровне показывают современные достижения, позволяющие раскрыть те патоморфологические процессы, которые были описаны ранее. Кроме того, только базируясь на предыдущих знаниях, можно по-новому трактовать полученные результаты и применять их в лечении больных.

Отмечая 100-летие со дня его рождения О.К. Хмельницкого — талантливого учёного, внёсшего неоценимый вклад в развитие и совершенствование патологической анатомии, — все, кто имел возможность общения с ним, вспоминают о нём с благодарностью и признательностью.

 

Участие авторов. Е.М.Н. — концепция и дизайн работы, написание статьи, утверждение окончательного варианта статьи для публикации, редактирование; Т.И.М. — сбор информации, редактирование, критический пересмотр содержания; В.С.Т. — сбор материала по нейроэндокринным опухолям.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной ­статье.

Об авторах

Евгения Марковна Непомнящая

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: nas_mich82@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0521-8837
Россия, г. Ростов-на-Дону, Россия

Татьяна Ивановна Моисеенко

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Email: moiseenko48@inbox.ru
Россия, г. Ростов-на-Дону, Россия

Владимир Сергеевич Трифанов

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии

Email: trifan1975@yandex.ru
Россия, г. Ростов-на-Дону, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы