Хроническая сердечная недостаточность с промежуточной фракцией выброса левого желудочка: клинические особенности и прогноз

Полный текст

Актуальность. С тех пор как в Европейских рекомендациях 2016 г. по ведению пациентов с сердечной недостаточностью впервые была выделена категория больных с промежуточной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ; 40–49%), продолжается дискуссия о том, насколько целесообразно было введение новой категории пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а также ­имеет ли она значимые различия по клиническим проявлениям и прогнозу.

Основная терминология, используемая для описания сердечной недостаточности, базируется на величине ФВ ЛЖ. По рекомендациям 2012 г. нормальный уровень ФВ ЛЖ определяли как ≥50%, сниженный — как <35–40%. Пациенты с ФВ 40–49% по результатам исследований могли быть отнесены как в первую, так и во вторую группу. Согласно проведённым ранее клиническим исследованиям СHARM, TOPCAT, VALLIANT и PEP-CHF были представлены данные о ХСН с диапазоном ФВ от 40 до 49%, что по классификации ESC 2016 г. можно трактовать как ХСН с промежуточной ФВ ЛЖ (ХСНпФВ) [1].

На сегодняшний день накапливаются данные, уточняющие клинические особенности и выживаемость пациентов с ХСНпФВ. Согласно данным C.W. Tsao и соавт. (2016), были изучены 10 270 пациентов в возрасте около 60 лет. Нормальной ФВ ЛЖ признавали более 55%, тогда как промежуточная находилась в диапазоне 50–55%. Показано, что выживаемость пациентов с ФВ ЛЖ в диапазоне 50–55% была хуже, чем у пациентов с ФВ ЛЖ более 55% [2].

Как правило, стратификация сердечной недостаточности базируется на ряде ключевых критериев — этиологии, демографии, ФВ ЛЖ, наличии коморбидной патологии, особенностях ответа на медикаментозную терапию. Особенно важно учитывать диапазон ФВ ЛЖ при анализе эффективности лекарственной терапии пациентов с ХСН, что, по-видимому, в настоящее время положено в основу ряда клинических исследований и позволит значительно расширить возможности аргументации эффективного использования различных терапевтических методов и препаратов у пациентов с данной патологией [3, 4].

Цель исследования — анализ клинических и эхокардиографических характеристик, прогноза у пациентов с ХСНпФВ.

Материал и методы исследования. В исследование были включены 76 пациентов со стабильным течением ХСН I–IV функционального класса (ФК) (отсутствие декомпенсации ХСН в течение 1 мес), возраст составил 66,1±10,4 года, продолжительность ХСН в среднем — 8,5 года. Критерии включения: подписанное информированное согласие пациента, возраст 18 лет и старше, наличие стабильной ХСН. Критериями не включения были отказ подписать информированное согласие на проведение исследования, наличие когнитивных нарушений, злокачественных опухолей, стеноза почечных артерий, инфаркт миокарда с давностью менее 30 дней.

Сердечную недостаточность верифицировали согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества, Общества специалистов по сердечной недостаточности и Российского национального ­медицинского общества терапевтов «Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН)».

Всем пациентам проводили оценку качества жизни по Миннесотскому опроснику для пациентов и клинического состояния по специальной шкале оценки клинического состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью (ШОКС), а также электрокардиографию и эхокардиографию.

При эхокардиографии изучали следующие показатели: размер левого предсердия, конечный систолический размер, конечный диастолический размер, размер правого желудочка, систолическое давление в лёгочной артерии, индекс массы миокарда левого желудочка, масса миокарда левого желудочка, толщина задней стенки левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки.

Анализировали уровень гемоглобина, билирубина, креатинина, глюкозы крови, скорость клубочковой фильтрации.

С целью изучения прогноза проводили телефонный опрос всех пациентов через 1 год после включения в исследование. Конечными точками наблюдения были сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, мозговой инсульт, острая декомпенсация ХСН, тромботические осложнения.

Все пациенты были разделены на группы: ХСН с сохранённой ФВ ЛЖ (ХСНсФВ), ­ХСНпФВ и ХСН с низкой ФВ ЛЖ (ХСНнФВ).

Статистическая обработка данных проведена с использованием параметрического и непараметрического анализа с применением программы IBM SPSS Statistics 20. Анализ данных осуществлён после проверки выборки на нормальность распределенsия с помощью критерия Шапиро–Уилка, показателей эксцесса и асимметрии. В случае подтверждённого нормального распределения количественных показателей проводили расчёт средних арифметических величин и стандартных отклонений (M±σ). Совокупности количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, представляли с помощью медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me [Q₁; Q₃]). Их сравнение выполняли с помощью критерия Краскела–Уоллиса с апостериорным критерием Данна. Сравнение показателей, измеренных в номинальной шкале, проводили при помощи критерия χ2 Пирсона при количестве наблюдений менее 10 с поправкой Йейтса. В том случае, если количество наблюдений составляло менее 5, использовали точный критерий Фишера. Критический уровень значимости соответствовал p=0,05.

Протокол данного исследования одобрен локальным этическим комитетом Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (протокол №10 от 23.12.2014, b №1 c дополнением 25.01.2017).

Проведённое исследование было открытым, проспективным, рандомизированным, контролируемым и сравнительным.

Результаты. Основной этиологией сердечной недостаточности у большинства пациентов была ишемическая болезнь сердца, в том числе в сочетании с артериальной гипертензией, — в 61,8% случаев. Только артериальная гипертензия была причиной ХСН у 10,5%, только ишемическая болезнь сердца — у 27,7%. При делении всех пациентов с ХСН на группы в зависимости от величины ФВ ЛЖ различия в этиологии были получены при сравнении группы с промежуточной ФВ ЛЖ и сохранённой (р=0,0026), а также с низкой и сохранённой (р=0,0053; табл. 1).

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по величине фракции выброса (ФВ) левого желудочка

Параметр	ХСН			p
	с низкой ФВ (n=16)	с промежуточной ФВ (n=18)	с сохранённой ФВ (n=42)
Ишемическая болезнь сердца, %	6,25	5,55	45,2	р1–2=0,727 р2–3=0,0026 р1–3=0,0053
Артериальная гипертензия, %	6,25	5,55	14,3	р1–2=0,727 р2–3=0,663 р1–3=0,660
Ишемическая болезнь сердца + артериальная гипертензия, %	87,5	88,9	40,5	р1–2=0,652 р2–3=0,0006 р1–3=0,0025
Мужчины/женщины,%	62,5/37,5	61,1/38,9	47,6/52,4	р1–2=0,786 р2–3=0,734 р1–3=0,691
Возраст (М±σ), годы	70,4±11,1	70,0±11,7	62,7±8,4	р1–2=0,992 р2–3=0,040 р1–3=0,036
Функциональный класс ХСН I–II, %	12,5	22,2	59,5	р1–2=0,386 р2–3=0,007 р1–3<0,001
Функциональный класс ХСН III–IV	87,5	77,8	40,5	р1–2=0,386 р2–3=0,007 р1–3<0,001
Тест ходьбы (Me [Q1; Q3]), м	132,5 [105; 176]	182,5 [110; 272]	350 [250; 400]	р1–2=0,162 р2–3<0,001 р1–3<0,001
ШОКС (М±σ), баллы	7,7±2,8	7,2±2,19	5,4±2,8	р1–2=0,863 р2–3=0,089 р1–3=0,023
Качество жизни (М±σ), баллы	47,0±19,2	40,0±20,5	31,2±19,4	р1–2=0,59 р2–3=0,309 р1–3=0,029
Длительность ХСН (М±σ), годы	11,8±5,7	9,83±6,1	6,5±3,6	р1–2=0,488 р2–3=0,06 р1–3=0,002

Примечание: *р_1–2 — сравнение пациентов с низкой и промежуточной ФВ; р_2–3 — сравнение промежуточной с сохранённой ФВ; р_1–3 — сравнение низкой с сохранённой ФВ; ШОКС — шкала оценки клинического состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью.

 

Соотношение мужчин и женщин во всех трёх группах не различалось. По возрасту раз­личия выявлены при сравнении группы ­ХСНпФВ с ХСНсФВ, пациенты которой были значимо моложе. Структура групп по принадлежности к ФК ХСН была сравнимой при ­ХСНнФВ и ХСНпФВ в отличие от группы ХСНсФВ, где соотношение пациентов I–II и III–IV ФК было равным. Данные подтверждались результатами теста ходьбы при ХСНпФВ и ХСНнФВ, значимо отличаясь от параметров при ХСНсФВ.

Интегральная оценка симптомов/признаков сердечной недостаточности по ШОКС показала их бóльшую выраженность при ХСНнФВ, отличную от ХСНсФВ. Это же можно констатировать и в отношении продолжительности сердечной недостаточности. Подробный анализ симптомов/признаков сердечной недостаточности по данным ШОКС показал, что у пациентов с промежуточной ФВ, как и при сохранённой ФВ, в 50% случаев прослеживалась одышка (табл. 2).

 

Таблица 2. Симптомы/признаки пациентов с хронической сердечной недостаточностью по шкале ШОКС (%)

Симптомы/признаки	Фракция выброса левого желудочка			р
	низкая (n=16)	промежуточная (n=18)	сохранённая (n=42)
Одышка	75,0	50,0	50,0	р1–2=0,252 р2–3=0,778 р1–3=0,155
Отёки нижних конечностей/пастозность	100	66,7	50,0	р1–2=0,019 р2–3=0,364 р1–3=0,0002
Хрипы влажные в лёгких	100	22,2	28,6	р1–2=0,0001 р2–3=0,456 р1–3=0,0001
Приподнятый головной конец	50,0	27,8	11,9	р1–2=0,328 р2–3=0,256 р1–3=0,005
Изменение массы тела	75,0	27,8	14,3	р1–2=0,014 р2–3=0,357 р1–3=0,0001
Набухшие шейные вены	12,5	0	0	р1–2=0,039 р1–3=0,039
Ритм галопа	75,0	16,7	11,9	р1–2=0,0014 р2–3=0,686 р1–3=0,0001
Увеличение печени	50,0	27,8	14,3	р1–2=0,328 р2–3=0,382 р1–3=0,012
Уровень систолического артериального давления <100 мм рт.ст.	0	0	0	—
Наличие перебоев в работе сердца	12,5	50	23,8	р1–2=0,029 р2–3=0,089 р1–3=0,484

Примечание: р_1–2 — сравнение пациентов с низкой и промежуточной фракцией выброса (ФВ); р_2–3 — с промежуточной и сохранённой ФВ; р_1–3 — с низкой и сохранённой ФВ; ШОКС — шкала оценки клинического состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью.

 

При ХСНпФВ отёки нижних конечностей констатированы у 66,7%, хрипы в нижних отделах лёгких при аускультации выслушивались в 22,2%, вынужденное положение с приподнятым головном концом — в 27,8%. Ни у одного больного с ХСНпФВ и ХСНсФВ не выявлено симптома набухания шейных вен. Если трёхчленный сердечный ритм (ритм галопа) выслушивался у 75% больных с ХСНнФВ, то при ХСНпФВ, как и при ХСНсФВ, — значимо реже (16,7 и 11,9% соответственно).

Гепатомегалия зарегистрирована у половины группы с ХСНнФВ, 27,8% с ХСНпФВ и 14,3% с ХСНсФВ.

Поскольку у всех пациентов на момент включения в исследование сердечная недостаточность протекала стабильно вне декомпенсации, низкого систолического артериального давления не зарегистрировано. У пациентов с промежуточной ФВ чаще, чем в других группах, возникали перебои в работе сердца (50%).

Для верификации ХСН всем пациентам проводили эхокардиографию с изучением основных показателей (табл. 3).

 

Таблица 3. Данные эхокардиографии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью

Параметр	Референсные значения	Фракция выброса левого желудочка			р
		низкая (n=16)	промежуточная (n=18)	сохранённая (n=42)
Размер левого предсердия, см	2,3–3,7	4,49±0,52	4,09±0,29	3,67±0,38	р1–2=0,019 р2–3=0,002 р1–3 <0,001
Размер правого желудочка, см	2,5–3,0	3,24±0,81	2,69±0,21	2,56±0,26	р1–2=0,003 р2–3=0,555 р1–3 <0,001
Конечный систолический размер, см	2,3–3,6	5,26±0,99	4,01±0,69	3,28±0,47	р1–2 <0,001 р2–3=0,002 р1–3 <0,001
Конечный диастолический размер, см	3,7–5,6	6,11±0,99	5,22±0,69	4,72±0,55	р1–2=0,002 р2–3=0,059 р1–3 <0,001
Систолическое давление в лёгочной артерии, мм рт.ст.	23–26	58,44±22,53	36,81±14,13	26,50±12,40	р1–2=0,001 р2–3=0,083 р1–3 <0,001
ФВ левого желудочка, %	50–70	28,75±7,32	46,00±2,93	57,93±3,92	р1–2 <0,001 р2–3 <0,001 р1–3 <0,001
Толщина задней стенки левого желудочка, см	0,60–1,10	1,19±0,19	1,13±0,13	1,06±0,18	р1–2=0,65 р2–3=0,342 р1–3=0,04
Толщина межжелудочковой перегородки, см	0,60–1,10	1,26±0,25	1,18±0,23	1,15±0,22	р1–2=0,673 р2–3=0,435 р1–3=0,123
Масса миокарда левого желудочка, г/м2	67–224	406,06±116,65	302,00±66,4	235,38±77,04	р1–2=0,004 р2–3=0,034 р1–3 <0,001
Индекс массы миокарда левого желудочка, мужчины, г/м2	71–94	213,10±61,92	157,90±26,67	145,25±40,39	р1–2=0,029 р2–3=0,761 р1–3=0,001
Индекс массы миокарда левого желудочка, женщины, г/м2	71–89	215,67±65,24	162,67±47,75	104,05±28,16	р1–2=0,087 р2–3=0,012 р1–3 <0,001

Примечание: р_1–2 — сравнение пациентов с низкой и промежуточной фракцией выброса (ФВ); р_2–3 — с промежуточной и сохранённой ФВ; р_1–3 — с низкой и сохранённой ФВ.

 

Большинство эхокардиографических параметров (конечный систолический размер, конечный диастолический размер, размер левого предсердия, ФВ ЛЖ) значимо различалось в группах в зависимости от диапазона ФВ ЛЖ. У пациентов с низкой ФВ ЛЖ конечный систолический размер, конечный диастолический размер, размер левого предсердия были значимо выше, тогда как ФВ ЛЖ — ниже. У пациентов с промежуточной ФВ они были средними между результатами пациентов с сохранённой и низкой ФВ. Размер правого желудочка различался у пациентов с низкой ФВ ЛЖ и сохранённой (р <0,001), так же как и у пациентов с промежуточной и низкой ФВ ЛЖ (p=0,003). Систолическое давление в лёгочной артерии также значимо различалось в первой и второй, а также первой и третьей группах.

Индекс массы миокарда левого желудочка у мужчин с низкой и промежуточной ФВ ЛЖ был выше, чем сохранённой. Индекс массы мио­карда левого желудочка у женщин с ХСН также при низкой и промежуточной ФВ ЛЖ был выше, чем при сохранённой.

Прогноз пациентов с ХСН оценивали по частоте сердечно-сосудистых событий методом телефонного опроса через 1 год с момента включения в исследование. Данные были доступны у 70 (92,1%) из 76 человек. Проведённое с помощью критерия Фишера (в связи с малым количеством наблюдений) сравнение показало, что снижение ФВ при ХСН сопровождается тенденцией к увеличению частоты достижения конечных точек (табл. 4).

 

Таблица 4. Частота достижения конечных точек в зависимости от фракции выброса левого желудочка (%)

События	Фракция выброса левого желудочка			р
	низкая (n=16)	промежуточная (n=17)	сохранённая (n=37)
Сердечно-сосудистая смертность, в том числе нефатальная	12,5	0,0	2,7	р1–2=0,227 р2–3=0,690 р1–3=0,206
Инфаркт миокарда	6,2	5,9	0,0	р1–2=0,740 р2–3=0,314 р1–3=0,301
Мозговой инсульт	0,0	5,9	2,7	р1–2=0,515 р2–3=0,534 р1–3=0,698
Острая декомпенсация сердечной недостаточности	6,2	0,0	2,7	р1–2=0,484 р2–3=0,685 р1–3=0,516
Тромботические осложнения	6,2	5,9	5,4	р1–2=0,742 р2–3=0,686 р1–3=0,668
Все сердечно-сосудистые события (фатальные и нефатальные)	18,8	17,6	10,8	р1–2=0,641 р2–3=0,665 р1–3=0,352

Примечание: р_1–2 — сравнение пациентов с низкой и промежуточной фракцией выброса (ФВ); р_2–3 — с промежуточной и сохранённой ФВ; р_1–3 — с низкой и сохранённой ФВ.

 

Была определена комбинированная конечная точка: все сердечно-сосудистые события, в том числе нефатальные (инфаркт миокарда, инсульт, острая декомпенсация ХСН, тромботические осложнения). Достигли комбинированной конечной точки (все сердечно-сосудистые события, в том числе нефатальные) 14,3% всех пациентов с ХСН. ХСНпФВ занимает среднюю позицию между ХСНсФВ и ХСНнФВ по частоте всех сердечно-сосудистых событий (17,6; 10,8 и 18,8% соответственно), нефатальному инфаркту миокарда (5,9; 0 и 6,2%), тромботическим осложнениям (5,9; 5,4 и 6,2%). Сердечно-сосудистая смертность при ХСНпФВ была ниже, чем при ХСНсФВ и ХСНнФВ (0; 2,7 и 12,5%), так же как и частота острой декомпенсации сердечной недостаточности (0; 2,7 и 6,2%).

Обсуждение. В структуре всех пациентов с сердечной недостаточностью ХСНпФВ составила 23,7%, что соответствует данным обзора S.D. Solomon и C.S. Lam (2014), согласно которому ХСНпФВ встречается в 10–20% случаев [5]. В то же время в настоящем исследовании пациентов с ХСНнФВ было больше (21,1%), чем в исследованиях J.R. Kapoor и соавт. (2016): пациентов с ХСНнФВ ЛЖ было 49%. Возможно, это связано с тем фактом, что основным критерием включения в данное исследование было стабильное течение ХСН [6].

Полученные результаты демонстрируют, что пациенты с ХСНпФВ имеют больше общего в клиническом профиле с пациентами с ­ХСНнФВ, чем с ХСНсФВ, в том числе по гендерному распределению, возрасту, ФК ХСН, тестированию по ШОКС, длительности сердечной недостаточности. Такие же данные были получены в исследовании CHARM [7]. В исследовании TIME-CHF показано, что пациенты с ХСНпФВ занимают промежуточную позицию по возрасту, доле женщин, наличию одышки, периферических отёков и хрипов в лёгких. ­Гепатомегалия, общая слабость встречаются в наименьшей степени при ХСНпФВ [8]. В регистре CHART-2 пациенты с ХСНпФВ располагались по клиническим характеристикам в промежуточной позиции между пациентами с низкой и сохранённой ФВ ЛЖ [9].

Проведённый анализ эхокардиографических параметров показал, что пациенты с промежуточной ФВ ЛЖ по основным параметрам (конечный диастолический размер, конечный систолический размер, размер левого предсердия, размер правого желудочка, систолическое давление в лёгочной артерии, масса миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда левого желудочка) значимо отличаются от пациентов низкой и сохранённой ФВ ЛЖ, занимая промежуточную позицию. В исследовании L.A. Saikhan и соавт. (2019) при изу­чении 110 пациентов с сохранённой ФВ ЛЖ и 61 с ­промежуточной ФВ ЛЖ отмечено, что функции левого предсердия хуже у пациентов с ХСНпФВ, что согласуется с данными настоящего исследования [10].

Пациенты с разным диапазоном ФВ ЛЖ имеют отличительные особенности в наступлении сердечно-сосудистых событий в течение 1-го года. Наши данные о том, что при низкой ФВ ЛЖ чаще наступают такие события, как сердечно-сосудистая смертность и первичная конечная точка, не противоречат данным S.D. Solomon и соавт. (2016), которые показали, что при низкой ФВ ЛЖ увеличивается частота сердечно-сосудистой смертности. При ХСН с ФВ ЛЖ <50% кардиоваскулярная смертность составила 4,1%. Однако, согласно этому исследованию, частота декомпенсации ХСН была выше у пациентов с ФВ ЛЖ >60%, составляя 4,9% [11].

Полученные нами данные подтверждают результаты предыдущих исследований о том, что частота сердечно-сосудистых событий при ХСНпФВ выше в сравнении с ХСНсФВ. Существует тенденция к увеличению общей смертности среди пациентов с ХСНпФВ по сравнению с ХСНсФВ (р=0,02) [12].

В исследовании SAVE обнаружена закономерность увеличения смертности по мере снижения скорости клубочковой фильтрации [13]. Пациенты с низкой ФВ ЛЖ относились к группе высокого риска развития повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН по данным регистра GWTG при наблюдении в течение 5 лет [14].

Можно предположить, что ХСНнФВ, ­ХСНпФВ и ХСНсФВ представляют собой разные фенотипы одного синдрома, сопровождающегося в итоге снижением сердечного выброса и появлением застойных признаков, с неблагоприятным прогнозом в отношении кардиоваскулярных событий и госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН [15]. Предложенное выделение группы пациентов с промежуточной ФВ ЛЖ позволяет рассматривать их с позиции единого патофизиологического контента и предполагать некоторые особенности в эффективности медикаментозной терапии и прогнозе, что и было отмечено в проведённом исследовании.

Ограничение исследования. Авторы понимают, что на интерпретацию данных могли оказать влияние небольшой размер выборки при формировании групп по диапазону ФВ ЛЖ. Так, сердечно-сосудистая смертность пациентов в группе с ХСНпФВ была несколько ниже, чем у пациентов с ХСНсФВ и ХСНнФВ, что ­несколько противоречит данным ряда рандомизированных клинических исследований.

Выводы

1. Клинические характеристики пациентов с промежуточной фракцией выброса левого желудочка, такие как этиологическая структура, возраст, гендерные особенности, результаты качества жизни по Миннесотскому опроснику, шкале оценки клинического состояния пациента с хронической сердечной недостаточностью, теста ходьбы за 6 мин, распределение по функциональным классам хронической сердечной недостаточности, не отличаются от таковых у пациентов с низкой фракцией выброса левого желудочка, однако значимо отличаются от пациентов с сохранённой фракцией выброса.

2. По симптомам/признакам хронической сердечной недостаточности (наличие ­отёков, изменение массы тела) когорта пациентов с промежуточной фракцией выброса левого желудочка не отличается от характеристик пациентов с низкой фракцией выброса.

3. Эхокардиографические данные пациентов с промежуточной фракцией выброса занимают среднюю позицию в сравнении с пациентами с низкой и сохранённой фракцией выброса левого желудочка.

4. Прогноз у пациентов с промежуточной фракцией выброса не отличается значимо от представителей других групп, занимая промежуточную позицию по частоте достижения комбинированной конечной точки.

 

Участие авторов. А.А.Н., Е.В.Х. и В.М.Г. — набор материала; А.А.Н. — анализ данных; О.В.Б. и В.Н.О. — руководители работы.
Источник финансирования. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Ольга Васильевна Булашова

Казанский государственный медицинский университет

Email: hazova_elena@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия

Алсу Анваровна Насыбуллина

Казанский государственный медицинский университет

Email: hazova_elena@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия

Елена Владимировна Хазова

Казанский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: hazova_elena@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия

Виолетта Маратовна Газизянова

Казанский государственный медицинский университет

Email: hazova_elena@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия

Владимир Николаевич Ослопов

Казанский государственный медицинский университет

Email: hazova_elena@mail.ru
Россия, г. Казань, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы