Гемолитическая болезнь новорожденных

Аннотация

В течение последних 30 лет внимание педиатров и акушеров все больше привлекают три заболевания новорожденных, которье разнятся друг от друга по клинической картине, но связаны патогенетически — hydrops faetu universalis, icterus neonatorum gravis и anaemia neonatorum. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что вопрос о гемолитической болезни новорожденных, проявлением которой эти заболевания являются, был поставлен в 1956 г. на повестку дня VII международного конгресса педиатров представителем СССР, действительным членом АМН проф. А. Ф. Тур.

Полный текст

В течение последних 30 лет внимание педиатров и акушеров все больше привлекают три заболевания новорожденных, которье разнятся друг от друга по клинической картине, но связаны патогенетически — hydrops faetu< universalis, icterus neonatorum gravis и anaemia neonatorum. Об этом свидетельствует, в частности, тот факт, что вопрос о гемолитической болезни новорожденных, проявлением которой эти заболевания являются, был поставлен в 1956 г. на повестку дня VII международного конгресса педиатров представителем СССР, действительным членом АМН проф. А. Ф. Тур.
1. Врожденная универсальная водянка описана в 1910 г. Шридде (Schridde)- Основным симптомом этого патологического состояния является резкий отек подкожной клетчатки всего тела, особенно головы. Нередко наблюдаются серозные выпоты желтоватой окраски в брюшной полости, плевре и перикарде. Кожа таких детей резко бледна. Печень и селезенка увеличены. Заболевание возникает внутриутробно и заканчивается, за редкими исключениями, смертью либо до рождения ребенка, либо вскоре после рождения. Плацента в таких случаях обращает на себя внимание своей отечностью, губчатостью и необычно большими размерами. При исследовании крови обнаруживается анемия с большим количеством эритробластов, а также ретикулоцитов. Посмертное гистологическое исследование обнаруживает множественные эмбриональные очаги кроветворения в печени, селезенке и других органах, состоящие преимущественно из эритробластов.
2. Icterus neonatorum gravis начинается в первые дни жизни ребенка, а иногда внутриутробно, причем обращает на себя внимание желтушная окраска первородной смазки и околоплодных вод. Плацента, как при водянке, может быть увеличена в объеме и отечна. Интенсивность желтушной окраски быстро нарастает. Иногда появляются геморрагии на коже, желудочные, кишечные и легочные кровотечения — [Гемпель (Hempel) и Шмидт (Schmidt^]. Печень и селезенка обычно увеличены. Количество билирубина в крови повышено. Моча дает положительную реакцию на желчные пигменты. Стул имеет нормальную окраску. Количество гемоглобина и эритроцитов в крови понижено. Обращает на себя внимание большое количество ретикулоцитов и эритробластов в крови. Однако эритробластоз, как показывают наблюдения А. Ф. Тур, не является обязательным симптомом врожденной желтухи. В печени, селезенке, почках обнаруживаются экстрамедуллярные очаги кроветворения. На 3-й, 5-й день ребенок делается апатичным или обнаруживает резкое беспокойство, могут быть судороги. Многие дети погибают в течение нескольких дней. Нервные симптомы, наблюдаемые иногда при icterus gravis, находятся, по-видимому, в связи с появлением мелких очаговых некрозов в ганглиях продолговатого мозга и серых ядрах головного мозга с последующим окрашиванием их в желтый цвет (Kernicte- rus — ядерная желтуха). Желтушное окрашивание ганглиозных клеток нервного ствола описано впервые Ортом (Orth) в 1875 г. и в да ьнейшем неоднократно наблюдалось другими авторами. По-видимому, для возникновения „Kernicterus" необходимо предварительное повреждение нервных клеток, после чего они приобретают способность окрашиваться желчными пигментами. У детей, оставшихся в живых после icterus gravis, часто в дальнейшем выявляются дефекты со стороны центральной нервной системы.
3. Врожденная анемия новорожденных развивается или после врожденной желтухи, или как самостоятельное заболевание. Ведущим симптомом является резкая бледность кожи, которая выявляется обычно в конце 1-й или начале 2-й недели жизни. В первые дни бледность кожи может маскироваться сперва физиологической эритемой, а затем физиологической желтухой. Однако с первых дней жизни можно отметить резкую бледность слизистых оболочек, на что нужно обращать особое внимание при распознавании заболевания. Дети рождаются обыкновенно в срок, с нормальным весом. Самочувствие ребенка страдает в большинстве случаев сравнительно мало. Печень и селезенка обычно увеличены, но не с таким постоянством, как при желтухе. Исследование крови обнаруживает понижение процента гемоглобина и количества эритроцитов. Сравнительно часто наблюдается эритробластоз и ретикулоцитоз. Количество гемоглобина и эритроцитов нередко продолжает быстро падать в первые дни после рождения. В более редких случаях наблюдается апластическая форма врожденной анемии.
Общим для описанных трех клинических форм заболеваний новорожденных является наличие тяжелой анемии и увеличение количества эритробластов в периферической крови. Это дало повод объединить эти клинические формы под названием „эритробластозы новорожденных". Однако наблюдения многих авторов, опубликованные за последние годы, говорят о том, что эритробластоз — действительно очень частый, но не обязательный симптом указанных заболеваний [Ланг (Lange), Мари (Marie) и Бутэ (Boutet), Тур и др.].
Считая гемолиз основой описанных трех клинических форм заболевания, Винер (Wiener), Поттер (Potter), Вольф (Wolff) употребляют термин „гемолитические фетозы*, „врожденная гемолитическая болезнь". В настоящее время общепринято называть это заболевание гемолитической болезнью новорожденных (г. б. н.).
Своеобразной особенностью г. б. н. является ее семейный характер. В большинстве случаев удается выявить, что в одной и той же семье у здоровых родителей дети от 2-й, 3-й и следующих беременностей рождались с универсальной водянкой, с врожденной желтухой или анемией. Это обстоятельство служит веским доказательством того факта, что все эти клинические формы представляют собой разновидности одного заболевания и имеют общий патогенез.
Частота случаев г. б. н. определяется различными авторами по-разному. Так, по данным Поттер, в США за время с 1931 по 1941 гг. одно заболевание приходилось на 1000 родов, за следующие 2 года — одно заболевание отмечалось уже на 500 родов; Л. В. Тимошенко (Киев, 1952) на основании своего материала утверждает, что 1 случай г. б. н. приходится на 250—300 родов. Автор справедливо отмечает при этом, что эти данные неточны, так как г. б. н. не всегда диагносцируется, а потому ускользает от наблюдения врача.
До 1940 г. возникла масса гипотез, которые пытались объяснить происхождение и развитие г. б. н., но вопрос этот оставался неясным. Не было найдено объяснения для появления гемолиза, семейного характера заболевания и того факта, что первые дети в семье остаются в громадном большинстве случаев здоровыми.
Открытый Ландштейнером и Винером Rh-фактор был отожествлен с тем неизвестным антигеном, с которым связывались развитие гемолитической болезни плода и новорожденных и гемолитическая реакция на трансфузию крови, наблюдавшаяся у родительниц. Оказалось, что 92—949/о матерей, у которых рождались дети с гемолитической болезнью, относятся к группе Rh (—) (против 15°/о Rh (—) среди всего населения). В то же время мужья этих женщин, как правило, Rh (+). Одновременно обследованные новорожденные дети также принадлежали к Rh (+) группе.
Это позволило Левину разработать стройную теорию возникновения г. б. н.: плод наследует от отца Rh-фактор, этот антиген поступает от плода в кровь матери через плаценту и, если мать Rh (—), иммунизирует ее; Rh-агглютинины, продуцированные у матери, проходят через плаценту в плод и вызывают у него гемолиз Rh (4-) эритроцитов.
Многочисленные наблюдения показывают, что сенсибилизация Rh (—) женщин к Rh-фактору может возникнуть не только при беременности Rh (4-) плодом, но и при трансфузии ей Rh (4-) крови [Левин, Диамонд (Levine, Diamond), Антонов и и др]. При этом также образуются Rh-антитела, которые при последующей трансфузии Rh (4-) крови могут вызвать гемолитический шок. Если мать была ранее сенсибилизирована к Rh-фактору путем переливания Rh (4-) крови, она может родить первенца с гемолитической болезнью. Нужно отметить, что женщина, ранее иммунизированная повторными переливаниями или беременностями, остается таковой на всю жизнь.
Доказательством иммунизации матери к Rh-антигену является наличие анти- Rh-агглютининов в ее крови. Но они обнаруживаются не у всех Rh (—) матерей, родивших Rh (4-) детей с гемолитической болезнью, а только, приблизительно, у 50% таких женщин [Винер, Винер и Сонн (Wiener a. Sonn), Поттер, Вольф, Левин, Умнова, Ичаловская и др.]. Объяснение этому факту дает Винер, которому удалось показать, что помимо общеизвестных Rh-антител-агглютининов, представляющих собой фракцию глобулина (у-глобулин), имеются другие „блокирующие" антитела, их называют также „неполные" или „тормозящие Rh-антитела" (Умнова). Эта разновидность антител одновалентна, в противоположность бивалентным агглютининам. Название „блокирующих" эти антитела получили потому, что они, соединяясь с Rh (4-) эритроцитами, как бы обволакивают их, не давая при этом видимой реакции.
В Ленинградском институте переливания крови Н. С. Дробышевой (1955 г.) удалось обнаружить новую разновидность Rh-антител — „скрытые анти-КИ-агглю- тинины", которые определяются примерно у 3°/0 Rh (—) людей, сенсибилизированных к Rh-фактору.
Открытие блокирующих (неполных) Rh-антител позволило объяснить заболевание гемолитической болезнью Rh(4-) плода в тех случаях, когда реакция агглютинации у матери отрицательна. С другой стороны, можно было бы объяснить и такой факт, когда Rh (—) мать, в сыворотке которой обнаруживаются агглютинины, рождает здорового Rh (4-) ребенка. Если допустить, что блокирующие антитела, проникшие внутриутробно через плаценту от матери к плоду, „блокировали" его эритроциты, реакция агглютинации не могла бы иметь место, несмотря на наличие агглютининов в сыворотке матери, что спасало бы ребенка от развития гемолиза. Левин объясняет подобные случаи изменчивостью конфигурации Rh-антител, в связи с чем они могут иногда принимать форму, для которой плацента становится непроницаемой.
Непонятным казалось также, почему в некоторых случаях гемолитической болезни новорожденный рождается видимо здоровым, с хорошим весом, а появляющаяся через день внезапно желтуха и анемия в течение следующих дней прогрессируют. С точки зрения теории Винера это можно объяснить тем, что у плода и недоношенного ребенка в крови еще не имеется достаточного количества конглютина, который, в отличие от антител, не передается пассивно от матери, а вырабатывается активно .в организме плода и новорожденного. После рождения ребенка количество конглютина в плазме крови нарастает, и эритроциты ребенка, сенсибилизированные блокирующими Rh-антителами начинают, разрушаться.
Левин выдвигает иное объяснение указанного факта. Он полагает, что быстро е развитие гемолитической болезни после рождения ребенка обусловливается обильным поступлением антител из крови матери в кровь плода, главным образом, в последние дни беременности и особенно во время родов, вследствие нарушения целости плаценты. Это ведет к усилению распада эритроцитов новорожденного.
Клинические проявления гемолитической болезни могут изменяться в зависимости от качества и количества антител в материнской сыворотке (Винёр, Вольф).
Нужно отметить, однако, что за последние годы рядом авторов указывается на отсутствие строгого параллелизма между тяжестью заболевания у новорожденного и титром Rh-антител в крови матери (Полякова, Тыминская). Следовательно, тяжесть заболевания ребенка определяется не только степенью сенсибилизации его матери, но и рядом других факторов (Полякова). Исследования, проведенные в лаборатории Ленинградского института акушерства и гинекологии Потоцкой и Тыминской, показывают, что среди этих факторов значительную роль играет функциональное состояние печени новорожденного; неполноценность ее может обусловить развитие тяжелого заболевания у ребенка даже при низком титре Rh-антител у матери.
Обращает на себя внимание тот факт, что не все Rh (—) женщины обладают ?одинаковой способностью к сенсибилизации Rh-ангигеном.
Как было уже упомянуто, около 93°/о женщин, рождающих детей с гемолитической болезнью, являются Rh (—). Однако, 7—8°/о таких женщин Rh (-{-). Этот факт также требует объяснения. Учитывая единый механизм развития гемолитической болезни, приходится допустить возможность изоиммунизации в этих случаях к другим антигенам, кроме фактора Rh (Поттер).
Нужно отметить, что Лангштейнер и Винер различают 3 группы крови в отношении фактора Rh: Rh°, Rh', Rh". Первый тип агглютинирует кровь 85°/о людей, 2-й тип — 70’/о и 3-й тип —30’/о людей. Таким образом, женщина Rh (-4-) в отношении одной из подгрупп может сенсибилизироваться в отношении другой подгруппы. Однако, речь может идти также об изоиммунизации по отношению к агглютининам А и В [Левин, Винер, Полей (Polays)]. Изоиммунизация Rh (4-) может быть обусловлена не только А и В агглютиногенами, но также особым антигеном, описанным Левиным и Полей в 1941 г. и позднее Левиным, Эверт и Катцин. Иммунные антитела, обнаруженные автооами у Rh (4-) женщин, отличались от анти-РЬ-агглю- тинина и известных его вариантов, но имели генетическое сродство к Rh-фактору, так как реагировали с эритроцитами группы крови Rh (—) и Rh". На этом основании 2 буквы в термине Rh были переставлены и получено обозначение Hr. Титр постепенно уменьшался после родов, чем было доказано, что этот антиген был индуцирован во время беременности.
В свете современных знаний патогенез г. б. н. может быть представлен схематически (рис. 1) [Давидсон (Davidsohn)].
Из этой схемы следует, что гемолитическая анемия и аноксемия, возникающие в результате Rh-изоиммунизации, являются предварительными изменениями, обусловливающими все другие проявления болезни. Основным же фактором в патогенезе г. б. н. нужно считать поражение печени.
Каковы пути профилактики гемолитической болезни новорожденных?
Как уже указывалось ранее, немалое значение имеет сенсибилизация Rh (—) женщины путем трансфузии Rh (н-) крови.
Отсюда можно сделать практический вывод: необходимо интересоваться Rh- принадлежностью девушки или женщины детородного возраста перед трансфузией крови и не вводить Rh (+) кровь тем из них, которые являются Rh (—).
Если иммунизация Rh (—) женщины уже наступила в результате трансфузии' (+) крови или беременности Rh (+) плодом, то чрезвычайно заманчиво было бы при следующей беременности снизить сенсибилизацию женщины с целью профилактики гемолитической болезни будущих детей. Для этой цели предложены различные средства. Так, Винер предложил делать беременной инъекции тифозной или коклюшной вакцины, учитывая, что инъекция сильного антигена может противодействовать сенсибилизации к более слабому антигену — к Rh-фактору. Интересны попытки вызвать десенсибилизацию беременных Rh (—) женщин посредством повторных внутривенных вливаний малых количеств (2 мл) группонесовместимой Rh (—) крови, так как групповые антигены А и В являются более сильными антигенами, чем Rh-фактор. Попытки эти дали обнадеживающие результаты (Винер, Попиванов). В настоящее время с целью подавления реакции Rh-антиген — Rh- антитело применяют адренокортикотропный гормон, кортизон, Rh-гаптен (препарат, получаемый из эритроцитов путем специальной их обработки).
Хорошие результаты в отношении снижения частоты недонашивания беременности, мертворождений и тяжелых форм гемолитической болезни у детей Rh (—) женщин, получены в Ленинградском институте акушерства и гинекологии. Проводились такие профилактические меры, как дача Rh (—) беременным викасола, витаминов С и Е, вдыхание кислорода и введение 4О°/о глюкозы, а при явлениях угрожающего недонашивания — еще и прогестерона (Полякова).
Диагноз гемолитической болезни представляет нередко большие трудности. Как видно из описанной ранее клинической картины, ни один из симптомов заболевания не является абсолютно патогномоничным для этой болезни. Помочь клиницистам в установлении диагноза может тщательно собранный акушерский анамнез. Наличие самопроизвольных выкидышей, мертворожденных, детей, умерших при явлениях гемолитической болезни, должно заставить врача подумать о возможности г. б. н еще до рождения ребенка. Распознаванию универсальной водянки плода может помочь рентгеновское исследование, при котором можно обнаружить зону просветления вокруг костей черепа, вследствие наличия жидкости между костями и кожей, и типичное положение плода („положение Будды" или „лягушки") (Антонов). Еще более веским доказательством нужно считать нахождение антител в крови матери или ребенка.
Особенно ценны такие признаки, по которым можно установить диагноз г. б. н. в первые часы после рождения ребенка и немедленно приступить к лечению. К таким симптомам относятся характерные изменения крови, которые имеют место обычно уже при рождении ребенка даже при отсутствии клинических проявлений болезни (понижение количества гемоглобина и эритроцитов, появление эритробластов). Весьма достоверным йризнаком начинающейся болезни является, по наблюдениям Ленинградского института акушерства и гинекологии, увеличение содержания билирубина в пуповинной крови. Из 20 детей, подвергшихся обменному переливанию крови, 6 имели при рождении 3,4—4,2 мго/о билирубина в крови пупочной вены, остальные— от 5,4 до 36 мга1ь, в то время как физиологические колебания билирубина при рождении составляют 0,7—2,8 л/г°/о (Полякова и Тыминская).
Остановимся теперь на лечении г. б. н. После того, как было установлено значение фактора Rh в этиологии и развитии заболевания, основным методом лечения стало переливание Rh (—) крови, что дало значительное снижение летальности при тяжелых формах болезни. По литературным данным, собранным Поляковой и Тымин- ской, при указанной терапии имеет место снижение летальности с 70—6О°/о до 40—20°/о. Первая трансфузия в вену или синус должна быть сделана в первые сутки после рождения ребенка в количестве 30—40 мл крови. В течение ближайших дней трансфузии повторяются несколько раз в таком же количестве. Трансфузии Rh (+) крови нецелесообразны, так как введенные Rh (4-) эритроциты подвергаются гемолизу наряду с эритроцитами ребенка.
За последние годы все большее распространение в зарубежных странах и в СССР получает обменный способ переливания крови, применяемый при тяжелых формах г. б. н. Этот метод имеет целью удалить из организма эритроциты, подвергшиеся гемолизу, продукты распада их и анти-Рй-агглютинины и заменить их новыми эритроцитами, которые этот фактор не содержат. С этой целью ребенку вводят внутривенно свежецитратную кровь одноименной группы, не содержащую фактора Rh [Rh (—)] и выпускают у него такое же или несколько меньшее количество крови. Обменное или „заменное" (Тур) переливание крови тем эффективнее, чем раньше оно применяется. Судьба ребенка с тяжелыми формами гемолитической болезни решается в первые 24 часа его жизни, в течение которых должен быть поставлен диагноз и применено лечение [Гемпель (Hempel) и Шмидт (Schmidt) и др.]. Применение обменного переливания крови дало дальнейшее снижение летальности новорожденных с гемолитической болезнью.
При обменном переливании крови можно использовать сосуды конечностей [вводить кровь в большую подкожную вену нижней конечности, а выводить кровь из той же вены второй конечности или из лучевой артерии (Винер)]. Для введения крови можно использовать также подкожные вены черепа (Киселев и Соловьева,, Полякова и Тыминская). Однако гораздо проще в техническом отношении „пуповинный метод" Даймонда, при котором введение и выведение крови производится через пупочную вену. Опыт показывает, что в первые 20—24 часа после рождения ребенка этот метод легко удается применить. В пупочную вену вводится на 10—12 см специальный тонкий эластический катетер или мочеточниковый катетер и шприцем медленно переливается 10—20 мл крови, затем через тот же катетер отсасывается, примерно, такое же количество крови ребенка, затем опять вводится Rh (—) кровь и вновь отсасывается кровь ребенка. Эта процедура повторяется много раз. После каждых 100 мл крови ребенку вводят 1 мл 1О°/о раствора глюконата Са или хлористого Са с 10 мл 1О°/о раствора глюкозы. По окончании обменного переливания крови через катетер вводят 50000 единиц пенициллина. При обменном переливании крови ребенку рекомендуется вводить 300 мл, а выпускать на 50—80 мл меньше при этом замещается около 70—75°/о крови ребенка (Тур).
При раннем и правильно проведенном обменном переливании крови удается спасти большинство детей с тяжелыми формами гемолитической болезни и предохранить их от осложнений со стороны центральной нервной системы. Если обменное переливание крови не удалось осуществить, то лечение ребенка проводится дробными трансфузиями Rh (—) крови. К такому же способу лечения прибегают при легких формах г. б. н. (врожденной анемии).
Новорожденный с гемолитической болезнью не должен кормиться грудным молоком матери в течение 2—3 недель, так как материнское молоко в первое время содержит анти-ЕЬ-агглютинины.
Одной из причин летальности является наблюдаемая у некоторых новорожденных с тяжелыми формами г. б. наклонность к кровотечениям, в частности, к желудочным, кишечным -и легочным, в основе которой лежит нарушение процесса свертывания крови, характерное, впрочем, для периода новорожденное™ и при отсутствии г. б. Применение витамина К в таких случаях не всегда достигает цели, так как необходимым условием эффективности его действия является полноценная функция печени. Между тем, как указывалось выше, функция печени при г. б. н. в той или иной степени нарушена. Учитывая это, Гемпель и Шмидт с успехом применяют непосредственно после обменного переливания крови конвертин (фактор VII — вещество, обладающее ферментативными свойствами, относящееся к „акцелераторам" — ускорителям процесса свертывания крови) в форме препарата АСС 76. Кроме того, ими применялся витамин К.
Обнадеживающие результаты дает применение АКТГ (5—8 единиц в сутки) или кортизона с целью предупреждения ядерной желтухи и повреждения печени, играющего большую роль в патогенезе гемолитической болезни (Гемпель и Шмидт, Полякова и Тыминская). Рекомендуется также внутримышечное и внутривенное введение 2О°/о раствора глюкозы с аскорбиновой кислотой (50—100 мг) и инъекции инсулина (1—2 ед.) (Тур).
Оказание своевременной лечебной помощи новорожденным с гемолитической болезнью и тем самым снижение летальности от этого заболевания, а также предупреждение тяжелых посттрансфузионных осложнений у рожениц и у родильниц в связи с Rh-несовместимостью были бы значительно облегчены при четком проведении организационных мероприятий.
В связи с этим является необходимым:
1) широкое проведение обследования женщин на Rh-фактор уже при первой беременности;
2) выявление и взятие на учет женскими консультациями всех женщин с неблагополучным акушерским анамнезом (рождение детей с теми или другими проявлениями гемолитической болезни, повторные выкидыши и мертворождения неясной этиологии), а также беременных, у которых в прошлом наблюдались реакции на повторные трансфузии крови;
3) обследование этих женщин на Rh-фактор и определение у них наличия Rh-антител в крови;
4) проведение, по возможности, десенсибилизации Rh (—) беременных, у которых обнаружены Rh-антитела в крови, посредством внутривенного вливания малых количеств цитратной группонесовместимой Rh (—) крови;
5) направление таких женщин для проведения родов в один определенный роддом города, где должно быть обеспечено все необходимое для лечения новорожденного с гемолитической болезнью в первые сутки после рождения;
6) обобщение опыта лечебных заведений по раннему распознаванию и лечению гемолитической болезни новорожденных с опубликованием в печати.