Роль сигнальных путей в процессе малигнизации меланоцита и компоненты сигнальных каскадов в качестве мишеней для таргетной терапии меланомы



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Меланома кожи — злокачественное новообразование, которое на протяжении последних 10-летий демонстрирует неуклонный рост заболеваемости и высокую летальность как в Российской Федерации, так и во всём мире. Эти факторы побуждают исследователей и врачей к поиску новых терапевтических мишеней, обладающих высокой селективностью действия с целью минимизации нежелательных эффектов, возникающих в процессе противоопухолевой терапии. Потенциальный интерес в качестве таких молекулярных мишеней представляют компоненты сигнальных путей. Цель работы — проанализировать результаты исследований, посвящённых изучению сигнальных путей в опухолевых клетках, их роли в малигнизации меланоцита, а также оценить компоненты сигнальных путей в качестве мишеней для таргетной терапии меланомы. Поиск литературы для подготовки обзора осуществлён в базах данных PubМed и РИНЦ. В качестве ключевых слов использовали: «меланома», «BRAF», «таргетная терапия», «малигнизация», «сигнальный путь», «MAPK». В ходе анализа рассмотрено 164 источника, из которых отобраны 62 публикации. В обзор включены исследования, опубликованные с 2012 по 2025 год. При анализе публикаций отмечены нарушения сигнального каскада extracellular signal-regulated kinase и его связь с каскадом протеинкиназы B; указаны драйверные мутации и приведены примеры стратегий таргетной терапии, основанных на ингибировании различных компонентов сигнальных путей. Таким образом, нарушения в работе компонентов сигнальных путей extracellular signal-regulated kinase и протеинкиназы B способствуют развитию меланомы, а их таргетное ингибирование приводит к подавлению пролиферативной и метастатической активности клеток меланомы.

Об авторах

Кирилл Павлович Воробьев

Сибирский государственный медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: kirill72v@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-9237-2086
SPIN-код: 4202-9964

аспирант

Россия, г. Томск

Елена Алексеевна Степовая

Сибирский государственный медицинский университет

Email: stepovaya.ea@ssmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-9339-6304
SPIN-код: 5562-4522

д-р мед. наук, профессор, каф. биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики

Россия, г. Томск

Ольга Леонидовна Носарева

Сибирский государственный медицинский университет

Email: olnosareva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7441-5554
SPIN-код: 5688-7566

д-р мед. наук, профессор, каф. биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики

Россия, г. Томск

Людмила Викторовна Спирина

Сибирский государственный медицинский университет

Email: spirinalvl@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5269-736X
SPIN-код: 1336-8363

д-р мед. наук, профессор, заведующая, каф. биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики

Россия, г. Томск

Владимир Михайлович Нагайцев

Сибирский государственный медицинский университет

Email: vn71@list.ru
ORCID iD: 0009-0003-3921-3935

канд. мед. наук, соискатель, каф. биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики

Россия, г. Томск

Список литературы

  1. Pastwińska J, Karaś K, Karwaciak I, Ratajewski M. Targeting EGFR in melanoma - The sea of possibilities to overcome drug resistance. Biochimica et Biophysica Acta (BBA). Reviews on Cancer. 2022;1877(4):188754. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188754 EDN: BDJIBF
  2. Akinleye A, Furqan M, Mukhi N, et al. MEK and the inhibitors: from bench to bedside. J Hematol Oncol. 2013;6:27. doi: 10.1186/1756-8722-6-27 EDN: RIGCBP
  3. Barbosa R, Acevedo LA, Marmorstein R. The MEK/ERK Network as a Therapeutic Target in Human Cancer. Mol Cancer Res. 2021;19(3):361–374. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0687 EDN: GLFLIU
  4. Timofeev O, Giron P, Lawo S, et al. ERK pathway agonism for cancer therapy: evidence, insights, and a target discovery framework. NPJ Precis Oncol. 2024;8(1):70. doi: 10.1038/s41698-024-00554-5 EDN: WJIUBN
  5. Ordan M, Pallara C, Maik-Rachline G, et al. Intrinsically active MEK variants are differentially regulated by proteinases and phosphatases. Sci Rep. 2018;8(1):11830. doi: 10.1038/s41598-018-30202-5 EDN: RVELFS
  6. Cicenas J, Tamosaitis L, Kvederaviciute K, et al. KRAS, NRAS and BRAF mutations in colorectal cancer and melanoma. Med Oncol. 2017;34(2):26. doi: 10.1007/s12032-016-0879-9 EDN: YWUAMV
  7. Mikhalenka AP, Shchayuk AN, Kilchevsky AV. Signaling pathways: a mechanism for regulating the proliferation and survival of tumor cells. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika. 2019;26:145–157. EDN: YMEICR
  8. Mazurenko NN, Gulyaeva LF, Kushlinskii NE. The genetic markers and targets of target therapy of melanoma. Russian Clinical Laboratory Diagnostic. 2017;62(6):363–371. doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-6-363-371 EDN: YUAQQX
  9. Noujarède J, Carrié L, Garcia V, et al. Sphingolipid paracrine signaling impairs keratinocyte adhesion to promote melanoma invasion. Cell Rep. 2023;42(12):113586. doi: 10.1016/j.celrep.2023.113586 EDN: JHIFTO
  10. Bracher A, Cardona AS, Tauber S, et al. Epidermal growth factor facilitates melanoma lymph node metastasis by influencing tumor lymphangiogenesis. J Invest Dermatol. 2013;133(1):230–238. doi: 10.1038/jid.2012.272.
  11. Li L, Zhang S, Li H, Chou H. FGFR3 promotes the growth and malignancy of melanoma by influencing EMT and the phosphorylation of ERK, AKT, and EGFR. BMC Cancer. 2019;19(1):963. doi: 10.1186/s12885-019-6161-8 EDN: UVXRPJ
  12. Hu C, Leche CA 2nd, Kiyatkin A, et al. Glioblastoma mutations alter EGFR dimer structure to prevent ligand bias. Nature. 2022;602(7897):518–522. doi: 10.1038/s41586-021-04393-3 EDN: BWFLJB
  13. Simiczyjew A, Wądzyńska J, Kot M, et al. Combinations of EGFR and MET inhibitors reduce proliferation and invasiveness of mucosal melanoma cells. J Cell Mol Med. 2023;27(19):2995–3008. doi: 10.1111/jcmm.17935
  14. Billing O, Holmgren Y, Nosek D, et al. LRIG1 is a conserved EGFR regulator involved in melanoma development, survival and treatment resistance. Oncogene. 2021;40(21):3707–3718. doi: 10.1038/s41388-021-01808-3 EDN: USLKGA
  15. Hoesl C, Fröhlich T, Posch C, et al. The transmembrane protein LRIG1 triggers melanocytic tumor development following chemically induced skin carcinogenesis. Mol Oncol. 2021;15(8):2140–2155. doi: 10.1002/1878-0261.12945 EDN: IHPENN
  16. Xiang S, Chen H, Luo X, et al. Isoliquiritigenin suppresses human melanoma growth by targeting miR-301b/LRIG1 signaling. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):184. doi: 10.1186/s13046-018-0844-x EDN: EWHSEJ
  17. Li W, Zhou Y. LRIG1 acts as a critical regulator of melanoma cell invasion, migration, and vasculogenic mimicry upon hypoxia by regulating EGFR/ERK-triggered epithelial-mesenchymal transition. Biosci Rep. 2019;39(1):BSR20181165. doi: 10.1042/BSR20181165
  18. Kreß JKC, Jessen C, Marquardt A, et al. NRF2 Enables EGFR Signaling in Melanoma Cells. Int J Mol Sci. 2021;22(8):3803. doi: 10.3390/ijms22083803 EDN: OHFCZR
  19. Lee KH, Suh HY, Lee MW, et al. Prognostic Significance of Epidermal Growth Factor Receptor Expression in Distant Metastatic Melanoma from Primary Cutaneous Melanoma. Ann Dermatol. 2021;33(5):432–439. doi: 10.5021/ad.2021.33.5.432 EDN: LEYYIQ
  20. Sun Y, Yu H, Zhou Y, et al. EGFR influences the resistance to targeted therapy in BRAF V600E melanomas by regulating the ferroptosis process. Arch Dermatol Res. 2025;317(1):514. doi: 10.1007/s00403-025-03895-8 EDN: OUBOGE
  21. Spada A, Gerber-Lemaire S. Surface Functionalization of Nanocarriers with Anti-EGFR Ligands for Cancer Active Targeting. Nanomaterials. 2025;15(3):158. doi: 10.3390/nano15030158 EDN: DUGXDY
  22. Muraro E, Montico B, Lum B, et al. Antibody dependent cellular cytotoxicity-inducing anti-EGFR antibodies as effective therapeutic option for cutaneous melanoma resistant to BRAF inhibitors. Front Immunol. 2024;15:1336566. doi: 10.3389/fimmu.2024.1336566 EDN: PPHXLM
  23. Rhett JM, Khan I, O'Bryan JP. Biology, pathology, and therapeutic targeting of RAS. Adv Cancer Res. 2020;148:69–146. doi: 10.1016/bs.acr.2020.05.002 EDN: TJUAAE
  24. Kolch W, Berta D, Rosta E. Dynamic regulation of RAS and RAS signaling. Biochem J. 2023;480(1):1–23. doi: 10.1042/BCJ20220234 EDN: PAWLRR
  25. Nyíri K, Koppány G, Vértessy BG. Structure-based inhibitor design of mutant RAS proteins-a paradigm shift. Cancer Metastasis Rev. 2020;39(4):1091–1105. doi: 10.1007/s10555-020-09914-6 EDN: ZRWGXP
  26. Simanshu DK, Nissley DV, McCormick F. RAS Proteins and Their Regulators in Human Disease. Cell. 2017;170(1):17–33. doi: 10.1016/j.cell.2017.06.009 EDN: YGGUTW
  27. Mori T, Sukeda A, Sekine S, et al. SOX10 Expression as Well as BRAF and GNAQ/11 Mutations Distinguish Pigmented Ciliary Epithelium Neoplasms From Uveal Melanomas. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(12):5445–5451. doi: 10.1167/iovs.17-22362
  28. Burd CE, Liu W, Huynh MV, et al. Mutation-specific RAS oncogenicity explains NRAS codon 61 selection in melanoma. Cancer Discov. 2014;4(12):1418–1429. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0729
  29. Jakob JA, Bassett RL Jr, Ng CS, et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma. Cancer. 2012;118(16):4014–4023. doi: 10.1002/cncr.26724
  30. Cai YJ, Ke LF, Zhang WW, et al. Recurrent KRAS, KIT and SF3B1 mutations in melanoma of the female genital tract. BMC Cancer. 2021;21(1):677. doi: 10.1186/s12885-021-08427-x EDN: RXYPTL
  31. Vanni I, Tanda ET, Dalmasso B, et al. Non-BRAF Mutant Melanoma: Molecular Features and Therapeutical Implications. Front Mol Biosci. 2020;7:172. doi: 10.3389/fmolb.2020.00172 EDN: BLYJHS
  32. Cheng TW, Ahern MC, Giubellino A. The Spectrum of Spitz Melanocytic Lesions: From Morphologic Diagnosis to Molecular Classification. Front Oncol. 2022;12:889223. doi: 10.3389/fonc.2022.889223 EDN: XGDRBE
  33. Deribe YL, Shi Y, Rai K, et al. Truncating PREX2 mutations activate its GEF activity and alter gene expression regulation in NRAS-mutant melanoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(9):E1296–E1305. doi: 10.1073/pnas.1513801113
  34. Hofmann MH, Gmachl M, Ramharter J, et al. BI-3406, a Potent and Selective SOS1-KRAS Interaction Inhibitor, Is Effective in KRAS-Driven Cancers through Combined MEK Inhibition. Cancer Discov. 2021;11(1):142–157. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0142 EDN: OHULTE
  35. Bery N, Legg S, Debreczeni J, et al. KRAS-specific inhibition using a DARPin binding to a site in the allosteric lobe. Nat Commun. 2019;10(1):2607. doi: 10.1038/s41467-019-10419-2 EDN: FLDJAY
  36. Quevedo CE, Cruz-Migoni A, Bery N, et al. Small molecule inhibitors of RAS-effector protein interactions derived using an intracellular antibody fragment. Nat Commun. 2018;9(1):3169. doi: 10.1038/s41467-018-05707-2 EDN: FVZQYI
  37. Maloney RC, Zhang M, Jang H, Nussinov R. The mechanism of activation of monomeric B-Raf V600E. Comput Struct Biotechnol J. 2021;19:3349–3363. doi: 10.1016/j.csbj.2021.06.007 EDN: BXLJRZ
  38. Maloney RC, Zhang M, Liu Y, et al. The mechanism of activation of MEK1 by B-Raf and KSR1. Cell Mol Life Sci. 2022;79(5):281. doi: 10.1007/s00018-022-04296-0 EDN: RGFZTD
  39. Cope N, Candelora C, Wong K, et al. Mechanism of BRAF Activation through Biochemical Characterization of the Recombinant Full-Length Protein. Chembiochem. 2018;19(18):1988–1997. doi: 10.1002/cbic.201800359 EDN: YKRRUD
  40. Proietti I, Skroza N, Michelini S, et al. BRAF Inhibitors: Molecular Targeting and Immunomodulatory Actions. Cancers. 2020;12(7):1823. doi: 10.3390/cancers12071823 EDN: CBKPIX
  41. Savoia P, Fava P, Casoni F, Cremona O. Targeting the ERK Signaling Pathway in Melanoma. Int J Mol Sci. 2019;20(6):1483. doi: 10.3390/ijms20061483 EDN: VXXWED
  42. Koelblinger P, Thuerigen O, Dummer R. Development of encorafenib for BRAF-mutated advanced melanoma. Curr Opin Oncol. 2018;30(2):125–133. doi: 10.1097/CCO.0000000000000426 EDN: YEQEBN
  43. Lelliott EJ, McArthur GA, Oliaro J, Sheppard KE. Immunomodulatory Effects of BRAF, MEK, and CDK4/6 Inhibitors: Implications for Combining Targeted Therapy and Immune Checkpoint Blockade for the Treatment of Melanoma. Front Immunol. 2021;12:661737. doi: 10.3389/fimmu.2021.661737 EDN: FCQSRN
  44. Griffin M, Scotto D, Josephs DH, et al. BRAF inhibitors: resistance and the promise of combination treatments for melanoma. Oncotarget. 2017;8(44):78174–78192. doi: 10.18632/oncotarget.19836 EDN: VREMZF
  45. Nakae S, Kitamura M, Fujiwara D, et al. Structure of mitogen-activated protein kinase kinase 1 in the DFG-out conformation. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2021;77(Pt 12):459–464. doi: 10.1107/S2053230X21011687 EDN: ITSLMT
  46. Wu PK, Park JI. MEK1/2 Inhibitors: Molecular Activity and Resistance Mechanisms. Semin Oncol. 2015;42(6):849–62. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.023
  47. Kubota Y, Fujioka Y, Patil A, et al. Qualitative differences in disease-associated MEK mutants reveal molecular signatures and aberrant signaling-crosstalk in cancer. Nat Commun. 2022;13(1):4063. doi: 10.1038/s41467-022-31690-w EDN: BVVDOE
  48. Patil K, Wang Y, Chen Z, et al. Activating mutations drive human MEK1 kinase using a gear-shifting mechanism. Biochem J. 2023;480(21):1733–1751. doi: 10.1042/BCJ20230281 EDN: XZXOQY
  49. Fleischmann J, Feichtner A, DeFalco L, et al. Allosteric Kinase Inhibitors Reshape MEK1 Kinase Activity Conformations in Cells and In Silico. Biomolecules. 2021;11(4):518. doi: 10.3390/biom11040518 EDN: WBTGOG
  50. Procaccia S, Ordan M, Cohen I, et al. Direct binding of MEK1 and MEK2 to AKT induces Foxo1 phosphorylation, cellular migration and metastasis. Sci Rep. 2017;7:43078. doi: 10.1038/srep43078 EDN: LBGQUN
  51. Algarra SM, Soriano V, Fernández-Morales L, et al. Dabrafenib plus trametinib for compassionate use in metastatic melanoma: A STROBE-compliant retrospective observational postauthorization study. Medicine. 2017;96(52):e9523. doi: 10.1097/MD.0000000000009523 EDN: YEYALR
  52. Tran B, Cohen MS. The discovery and development of binimetinib for the treatment of melanoma. Expert Opin Drug Discov. 2020;15(7):745–754. doi: 10.1080/17460441.2020.1746265 EDN: NQVCJF
  53. Narita Y, Okamoto K, Kawada MI, et al. Novel ATP-competitive MEK inhibitor E6201 is effective against vemurafenib-resistant melanoma harboring the MEK1-C121S mutation in a preclinical model. Mol Cancer Ther. 2014;13(4):823–832. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0667
  54. Goetz EM, Ghandi M, Treacy DJ, et al. ERK mutations confer resistance to mitogen-activated protein kinase pathway inhibitors. Cancer Res. 2014;74(23):7079–7089. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2073 EDN: UUIOJD
  55. Torres Robles J, Stiegler AL, Boggon TJ, Turk BE. Cancer hotspot mutations rewire ERK2 specificity by selective exclusion of docking interactions. J Biol Chem. 2025;301(4):108348. doi: 10.1016/j.jbc.2025.108348
  56. Leung GP, Feng T, Sigoillot FD, et al. Hyperactivation of MAPK Signaling Is Deleterious to RAS/RAF-mutant Melanoma. Mol Cancer Res. 2019;17(1):199–211. doi: 10.1158/1541-7786.MCR-18-0327 EDN: LJDHCX
  57. Johnson H, Narayan S, Sharma AK. Altering phosphorylation in cancer through PP2A modifiers. Cancer Cell Int. 2024;24(1):11. doi: 10.1186/s12935-023-03193-1 EDN: ITRRHG
  58. Arafeh R, Flores K, Keren-Paz A, et al. Combined inhibition of MEK and nuclear ERK translocation has synergistic antitumor activity in melanoma cells. Sci Rep. 2017;7(1):16345. doi: 10.1038/s41598-017-16558-0 EDN: YIAWPI
  59. Wong DJ, Robert L, Atefi MS, et al. Erratum to: Antitumor activity of the ERK inhibitor SCH722984 against BRAF mutant, NRAS mutant and wild-type melanoma. Mol Cancer. 2015;14:128. doi: 10.1186/s12943-015-0393-2
  60. Qin J, Xin H, Nickoloff BJ. Specifically targeting ERK1 or ERK2 kills melanoma cells. J Transl Med. 2012;10:15. doi: 10.1186/1479-5876-10-15 EDN: VUELLO
  61. Milella M, Falcone I, Conciatori F, et al. PTEN: Multiple Functions in Human Malignant Tumors. Front Oncol. 2015;5:24. doi: 10.3389/fonc.2015.00024 EDN: UQPDSR
  62. Cao Z, Liao Q, Su M, et al. AKT and ERK dual inhibitors: The way forward? Cancer Lett. 2019;459:30–40. doi: 10.1016/j.canlet.2019.05.025 EDN: FURSPZ

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML

© Эко-Вектор, 2025


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 75008 от 01.02.2019.