Lipid peroxidation and its significance in the pathology of internal organs

Abstract

Lipid peroxidation is a chain free-radical oxidation reaction of lipids by molecular oxygen, the product of which is lipid hydroperoxide. The most important effect of lipid peroxidation products on cell membrane permeability. Peroxidation or a mechanism close to it is involved in the regulation of the transport of substances across membranes in normally metabolizing cells.

Full Text

Перекисное окисление липидов — цепная свободно-радикальная реакция окисления липидов молекулярным кислородом, продуктом которой является гидроперекись липидов. Наиболее важно воздействие продуктов перекисного окисления липидов на проницаемость мембран клетки. Перекисное окисление или близкий к нему механизм принимает участие в регуляции транспорта веществ через мембраны в нормально метаболизирующих клетках [14]. Окисление идет со значительной скоростью, но стационарная концентрация перекисей мала вследствие наличия сложной системы взаимодействующих путей ее регуляции [10]. Перекисное окисление липидов — часть общего адаптационного механизма организма, и нарушения его лежат в основе ряда патологических процессов.

Патология, вызываемая продуктами неферментного перекисного окисления, составляет синдром пероксидации [17, 44]. Процесс пероксидации липидов осуществляется в основном в мембранах субклеточных структур: в микросомах, митохондриях, лизосомах, эндоплазматическом ретикулуме. Он оказывает значительное влияние на их проницаемость, ионные градиенты и связанные с мембранами биохимические и физиологические процессы [15 6, 46].

Перекиси липидов, образовавшиеся ферментативно, являются активными промежуточными продуктами в клеточном метаболизме. Установлено, что липоперекиси — необходимые промежуточные продукты при биосинтезе простагландина Е и прогестерона: кроме того, они участвуют в гидроксилировании стероидного ядра холестерина [28, 32]. В образовании липидных перекисей принимают участие три каталитические системы: небелковая, гемопротеиновая, липоксигеназная [17].

Перекиси липидов представляют собой высокотоксичные соединения: они вызывают окисление тиоловых соединений и SH-групп белков, денатурацию белков, подавляют активность ферментов и изменяют их субстратную специфичность, окисляют цитохром С, тормозят гликолиз и цикл трикарбоновых кислот и разобщают окислительное фосфорилирование. Кроме того, они нарушают активный транспорт ионов и внутриклеточную компартментализацию, в частности распад лизосом с выходом лизосомальных ферментов в клетку, что ведет к ее самоперевариванию, разрушению клеточной оболочки и митохондрий, к гемолизу, торможению клеточного деления [11] и гемопоэза, расщепляют дезоксирибонуклеопротеиды, аминокислоты, АТФ и витамины, способствуют накоплению биологически инертных полимеров [17, 18] и гибели одноклеточных и многоклеточных организмов [61].

В клетках и тканях организма реализуются различные пути защиты от токсического воздействия перекисей липидов, включающие как системы дезактивации кислорода (супероксидоксидазу) и ингибирования процессов свободно-радикального превращения липидов (антиоксиданты), так и разрушение уже образовавшихся липопепеки- ссй с помощью глутатион-пероксидазы, редуктазы, каталазы, пероксидазы [22] до стабильных продуктов и их вовлечение в клеточный метаболизм.

Перекисное окисление липидов и атеросклероз. Впервые Глевинд обнаружил перекиси липидов в атеросклеротически измененных сосудах человека, причем их концентрация коррелировала с распространенностью поражения [60]. Фукузуми определил в аорте человека продукты окисления ненасыщенных жирных кислот [59].

Установлено угнетение активности глутатипипероксидазы и супероксиддисмутазы у больных атеросклерозом в крови и аорте [33], что свидетельствует о снижении ферментативной утилизации синглетного кислорода и гипероксидов.

Нарушение липидного обмена при атеросклерозе характеризуется наряду с изменением состава липидов усилением их перекисного окисления и снижением антиоксидантной активности [22]. Имеются данные о важной роли активизации перекисного окисления в развитии ишемических повреждений сердца [10, 36]. Активизация перекисного окисления и разрушение липидного бислоя мембран сердечной мышцы реализуются у человека при остром инфаркте миокарда [28, 34, 46].

У больных ишемической болезнью мозга атеросклеротического происхождения наблюдалось снижение каталазного индекса крови, что способствует накоплению в крови перекисей липидов [12].

Обратная зависимость между} содержанием продуктов перекисного окисления и уровнем антпокислительной активности липидов — показателем защитных сил организма — обосновывает применение антиоксидантов в профилактике и терапии атеросклероза.

Перекисное окисление липидов и воспаление. Современные представления о развитии и исходах воспалительных реакций в организме основываются на ведущей роли мембранодеструктивных процессов [1]. Наиболее существенная роль в механизмах мембранодеструкции принадлежит процессам свободно-радикального окисления липидов клеточных мембран [15 а, 38].

Активизация перекисного окисления липидов является фактором, способствующим лабилизации лизосом, деградации омертвевших клеточных структур, очищению очага деструкции от некротизированных тканей. Чрезмерное образование перекисей способствует распространению зоны некроза [16]. Фагоциты — источник активных форм кислорода [53, 64]. Эти клетки восстанавливают кислород до супероксида и высвобождают супероксид и перекись водорода в окружающую среду. Возможно, что перекиси липидов вовлекаются в воспаление как медиаторы [53].

Имеются данные о противовоспалительной активности антиоксидантов — токоферола, пропилгаллата, хелатора железа о-фенантролияа и ингибитора липоксигеназы и циклооксигеназы — фенидона [53]. Отмечен благоприятный эффект лечения ран местным применением антиоксидантов [55].

Перекисное окисление липидов и заболевания легких. Воспалительный процесс в легких сопровождается активизацией свободно-радикального окисления [5, 13, 19, 32, 45]. Стимуляция процессов перекисного окисления липидов у больных острой пневмонией обусловлена, вероятно, с одной стороны, комплексом факторов, одним из которых следует считать развитие первичной и вторичной гипоксии, и с другой — резким снижением в организме пула антиоксидантов. Поэтому у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких целесообразна антиоксидантная терапия [30].

При бронхиальной астме у больных в крови увеличено содержание перекисей липидов, количество которых коррелирует с тяжестью состояния. Содержание токоферола и фосфолипидов у больных ниже, чем в норме. В первые два года заболевания уровень токоферола и активной супероксид дисмутазы в крови, как правило, высоки, затем наступает фаза истощения антирадикальной зашиты [1]. В приступном периоде при среднетяжелом течении бронхиальной астмы у детей в сыворотке крови увеличивается содержание продуктов перекисного окисления липидов, что не всегда наблюдается при тяжелой форме течения и статусе [42].

Свободно-радикальные процессы в легких значительно усиливаются при пневмокониозе, что сопровождается снижением антиокислительной активности липидов легких и крови [8]. Отмечен благоприятный эффект лечения а-токоферолом хронической пневмонии в комплексе с другими средствами у больных пневмокониозами [25].

Перекисное окисление липидов и заболевания желудочно-кишечного тракта. Имеются данные об активизации перекисного окисления липидов в развитии язвенного повреждения слизистой оболочки желудка [31, 35], которое связано с депрессией антиоксидантных систем, в частности с уменьшением содержания SH-групп. Улучшение заживления язвы наблюдалось при лечении больных токоферолом, метионином и аскорбиновой кислотой [31].

При острой печеночной недостаточности в эксперименте показано увеличение количества перекисей, а на поздних сроках — возвращение к исходным показателям. Отмечен благоприятный эффект ингибиторов свободно-радикальных процессов при экспериментальной механической желтухе. При холециститах в печени больных нарушаются процессы перекисного окисления липидов, выраженность этих расстройств зависит от тяжести заболевания [48]. Активизация перекисного окисления констатирована при экспериментальном панкреатите [24].

Современные подходы к лечению заболеваний печени должны включать поиски веществ — стабилизаторов 'мембран среди соединений, обладающих антиоксидантными свойствами [9].

Перекисное окисление липидов и действие токсических и физических факторов. Четыреххлористый углерод метаболизируется ферментами, локализованными в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, приводя к образованию высокотоксичных продуктов [67, 68]. Перекисное окисление липидов печени стимулируется при введении четыреххлористого углерода как in vivo [54], так и in vitro [55, 66]. При отравлении этим веществом в эксперименте выявлено защитное действие антиоксидантов [65. 66]. Этанол обладает способностью изменять антиоксидантный баланс печени [57]. Антиоксиданты предотвращают свободно-радикальную атаку, вызванную этанолом [62].

Перекисное окисление липидов усиливается после введения оротовой кислоты [70], диэтилнитрозамина [50], ДДТ и бензола [52], гидразина [6].

Антиокислительная активность при облучении ионизирующей радиацией уменьшается [4, 49, 63]. Отмечен защитный эффект антиоксидантов при радиационном облучении [4, 20, 27, 29]. Ультрафиолетовое облучение и солнечный свет вызывают перекисное окисление липидов в липосомальной мембране [64].

Выявлена роль активизации перекисного окисления в повреждении организма под воздействием гипербарической оксигенации [37, 43]. Применение антиоксидантов приводит к снижению свободно-радикальной активности и увеличению выживаемости подопытных животных при гипербарической оксигенации [65, 71]. Использование антиоксидантов улучшает переносимость гипоксии [23, 40].

Отмечено увеличение количества перекисей липидов после ожоговой травмы в эксперименте. Рост липидной пероксидации можно предотвратить или устранить введением антиоксидантов в эксперименте [3, 39, 47] и в клинике [38].

Воздействие низких температур приводит к активизации в организме животных реакций свободно-радикального окисления в тканях печени и легких, при этом увеличивается концентрация природного антиоксиданта токоферола. При длительном воздействии холода концентрация токоферола постепенно увеличивается в тканях легкого и уменьшается в печени [31].

Перекисное окисление липидов и злокачественный рост. Выдвинута свободно-радикальная гипотеза канцерогенеза, согласно которой из канцерогенных агентов или при их действии на биохимические компоненты клеток образуются свободные радикалы, инициирующие процессы малигнизации [21, 26, 61]. В стадии предрака отмечается увеличение количества свободных радикалов [51]. Суммарная ингибирующая активность опухолевой ткани растет с увеличением веса опухоли, в то время как ингибирующая активность тканей печени и селезенки уменьшается. Это связано с миграцией антиокислителей из печени к месту роста опухоли.

На разных стадиях роста опухоли следует использовать препараты, характер влияния которых неодинаков. Наиболее эффективным является их введение в тот промежуток времени, когда антиокислительная активность опухоли находится на пониженном уровне, а органов опухоленосителя — на повышенном [7, 41].

Выдвинуто предположение, что распространенность опухоли желудка в Исландии [58] и Японии [69] может быть связана с большим потреблением полиненасыщенных жирных кислот.

Важными являются, на наш взгляд, исследования коррекции нарушений перекисного окисления в лечении как острых, так и хронических патологических процессов.