Диагностика и лечение фенобарбиталом больных с синдромом Жильбера

Аннотация

Диагностика неконъюгированных гипербилирубинемий до настоящего времени представляет определенные трудности, что связано в известной степени с недостаточной информированностью врачей широкой лечебной сети [1, 2, 4, 8].

Полный текст

Диагностика неконъюгированных гипербилирубинемий до настоящего времени представляет определенные трудности, что связано в известной степени с недостаточной информированностью врачей широкой лечебной сети [1, 2, 4, 8]. В связи с этим мы хотим поделиться своим опытом выявления и лечения, больных с гипербилирубинемией Жильбера. Патогенез синдрома Жильбера обусловлен нарушением функции захвата или переноса свободного билирубина из плазмы в гепатоциты либо рас/стройством процесса связывания билирубина с глюкуроновой кислотой [8].

Нами было обследовано 32 пациента (14 мужчин,; 18 женщин) в возрасте от 15 до 54 лет, причем до, 30 лет было 23 человека. Желтуха появилась  у больных впервые в раннем или юношеском возрасте, в среднем в 22,5 года. Продолжительность болезни колебалась от 2 мес до 16 лет. Анамнестические указания на инфекционный гепатит имелись у 3 пациентов. У 6 лиц, ранее считавших себя здоровыми, при обследовании были выявлены желтушность и гипербилирубинемия.

Больным проводили клинико-лабораторное и инструментальное обследование, включающее холецистографию и дуоденальное зондирование. 12 больным была произведена гастродуоденоскопия, 2 — пункционная биопсия печени. Определяли активность трансаминаз и щелочной фосфатазы в крови; общий уровень протеинов сывороткй крови рефрактометрически и их фракций методом электрофореза; концентрацию фибриногена, протромбиновый индекс по одноступенчатому методу Квика. Проводили пробы Вельтмана и сулемовую. Липопротеиды сыворотки и их фракции исследовали турбидиметрически, содержание холестерина сыворотки — по методу Илька, уровень билирубина — по Иендрашику и др., толерантность к глюкозе с нагрузкой галактозой или глюкозой и уровень глюкозы в сыворотке — по Хагедорну— Йенсену. Изучали морфологию эритроцитов й их осмотическую резистентность, число ретикулоцитов в периферической крови и уровень сывороточного железа ортофенантралиновым методом. Стеркобилин кала, уробилин и билирубин мочи определяли качественно.

Объективным признаком заболевания была желтизна склер, реже — кожных покровов. Интенсивность желтухи усиливалась при интеркуррентных заболеваниях, переутомлении, физической нагрузке, употреблении алкоголя, погрешностях в диете. Кожный зГуд, изменения окраски кала и мочи не были отмечены. .

У 24 больных наблюдались астеноневротические нарушения. Мы разделяем мнение Ю. И. Лорие (1961) об известной роли ятрогении в происхождении их при синдроме Жильбера. Ошибочная оценка врачами иктеричности как проявления гепатита, цирро-за печени и анемии вызывает у больных тревожные размышления о своей якобы тяжелой болезни. В ряде случаев причиной, заставившей обратиться к врачу, явилась желтуха как косметический дефект.

27 пациентов жаловались на умеренные боли, чувство тяжести в области правого подреберья, тошноту, отрыжку. При обследовании у них были выявлены гипомоторная дискинезия желчевывюдящих путей (у 12), гастрит и гастродуоденит (6). У 9 больных при наличии жалоб диспептического характера функциональных и органических поражений пищеварительного тракта не установлено. Незначительное (не более 2 см) и непостоянное увеличение печени констатировано у 11 человек. После терапии фенобарбиталом размеры печени сократились до нормальных. Консистенция органа была эластичной, пальпация безболезненной или умеренно болезненной. Селезенка не пальпировалась ни у одногоиз обследованных. Кожных «печеночных» знаков не наблюдалось, что соответствовало литературным данным [8].

Показатели красной крови, число лейкоцитов и лейкоцитарная формула, количество тромбоцитов не были изменены. Количество ретикулоцитов в периферической крови составляло в среднем 5%о. Показатели осмотической резистентности эритроцитов былК нормальными. У всех больных отмечены положительные реакции кала на стеркобилин, отсутствие желчных пигментов в моче. Не выявлено существенного нарушения функции печени, кроме участия в пигментном обмене.

При исследовании активности! щелочной фосфатазы у 14 из 21 человека установлено превышение верхней границы нормы (средний показатель — 9,0±1,3 ед.). У 23 был снижен уровень сывороточного (негемоглобинового) железа до 12,7± ±0,9 мкмоль/л, что считается характерным для синдрома Жильбера. Проба с введением уевиридина проведена у 7 больных. Полупериод поглощения красителя составлял в среднем 4,3±0,1 мин; нарушение установлено у 2 человек (полупериод поглощения — 8,4 и 6,4 мин), у (остальных этот показатель колебался от 1,8 до 3,6 мин. На аналогичные изменения перечисленных показателей указывают и другие авторы 11, 5, 6].

Уровень билирубина сыворотки крови составлял 19,0—67,4 мкмоль/л (в среднем 39,9±2,3 мкмоль/л), при этом у 20 больных он был в пределах 34,2 мкмоль/л. Повышение (отмечалось почти исключительно за счет неконъюгированной фракции (в среднем 31,6±1,4 мкмоль/л); количество конъюгированного (прямого) билирубина ни в одном случае не превышало' 5,1 мкмоль/л.

Особого внимания заслуживает проба Бергманна — Эйльботта с нагрузкой билирубином. Наш опыт [За, б] позволяет рассматривать эту пробу как один из наиболее адекватных при данном заболевании тестов, что совпадает с мнением Ловизетто и др. (1976) и И. Горанова (1980). Помимо очевидной физио логичности, проба вполне безопасна: при ее выполнении более чем у 220 больных с различными заболеваниями мы не наблюдали каких-либо побочных проявлений.

Пробу Бергманна—Эйльботта проводили всем больным по общепринятой методике 111, 13]. Патологическими считали показатели задержки билирубина свыше 15%^ что согласуется с литературными данными и результатами собственных наблюдений L36, 121. При синдроме Жильбера, показатели пробы были неизменно нарушенными. Задержка билирубина колебалась от 19 до 92%, у 13 больных — до 39%, у 14— от 40 до 59%, у 5—свыше 60%.

Аргументированные предположения о функциональной гипербилирубинемии Жильбера нередко выдвигались уже в начальном периоде обследования, дальнейший дифференциально-диагностический поиск проводился по принципу исключения. Гемолитическая желтуха отвергалась на основании таких признаков, как нормальные осмотическая резистентность эритроцитов и их морфология, отсутствие регикулоцитоза и спленомегалий. Важным признаком, противоречащим версии о гемолизе, считали снижение уровня сывороточного железа. Парциальное нарушение пигментного обмена при неизменных других показателях функции печени, отсутствие грубых органических изменений, выявляемых методом холецистографии и дуоденального зондирования, позволяли исключать ряд заболеваний гепатобилиарной системы. Как и некоторые исследователи [7, 8], мы рассматриваем отчетливый терапевтический эффект барбитуратов как тест, дополнительно подтверждающий диагноз и позволяющий отказаться при данном варианте желтухи от пункционной биопсии печени.

Для лечения больных с синдромом Жильбера в последние годы стали применяться индукторы ферментов, в частности фенобарбитал [1, 7, 8, 14]. В процессе лечения могут возникать нежелательные, присущие группе барбитуратов эффекты — вялость, сонливость, головная боль, атаксия, что ограничивает возможности амбулаторного лечения. В этой связи предпочтительно применение минимальных количеств препарата. Лечебными считаются дозы фенорбарбитала от 0,03 до 0,3 г в сутки, однако рекомендаций по определению дозы препарата в конкретных (ситуациях в доступной литературе не было найдено.

Проба Бергманна—Эйльботта, высоко оцениваемая как диагностический тест, рассматривалась нами также как метод, позволяющий устанавливать количественно выраженность нарушения пигментного обмена. Показатели пробы использовались в качестве критерия для определения дозы фенобарбитала. Было установлено, что при задержке билирубина свыше 60% оптимальной является доза 0,2—0,15, г в сутки, от 60 до 40% —0,15—0,1 г, менее 40%—до 0,1 г. В наших наблюдениях положительный лечебный эффект достигался при минимальной выраженности или отстутствии, побочных проявлений. Продолжительность курса лечения составляла 6—14 дней в зависимости от быстроты и значительности эффекта. Улучшение наступало в первые дни после начала приема препарата — исчезали или становились менее выраженными желтушность кожных покровов, вегетативные й диспептичесюие нарушения. Контрольные исследования в конце курса лечения фенобарбиталом’ показывали снижение уровня общего билирубина сыворотки до 3,4—18,8 мкмоль/л (в среднем до 11,6±1,3 мкмоль/л).

Таким образом, проведение комплекса современных клинико-лабораторных исследований при характерной клинической картине заболевания, а также положительный эффект лечения фенобарбиталом позволяют диагностировать синдром Жильбера

Выводы

1. Проба Бергманна—Эйльботта с нагрузкой билирубином является высокоин. «формативным и безопасным методом лабораторной диагностики синдрома Жильбера.
2. Диагностика синдрома Жильбера возможна при характерной клинической картине заболевания nd основании комплекса исследований функционального состояния печени и желчевыводящих путей с учетом положительного. эффекта лечения фенобарбиталом ex juvantibus.
3. Показатели пробы Бергманна—Эйльботта могут рассматриваться как критерий для определения лечебной дозы фенобарбитала у больных с синдромом Жильбера.