Quinoline No. 31 in the treatment of malaria in children

Abstract

In 1931, the Central Tropical Institute first began testing quinoline-type antimalarial drugs, among which plasmacide is the most widespread. Plasmacid contains 30% quinoline base. Over the past 8-9 years, many clinical observations have been published regarding the action of plasmacid.

Full Text

В 1931 г. Центральный тропический институт впервые начал испытание противомалярийных препаратов хинолинового ряда, среди которых наибольшее распространение имеет плазмоцид. Плазмоцид содержит 30% хинолинового основания. За последние 8—9 лет относительно действия плазмоцида опубликовано много клинических наблюдений.

По литературным данным (.Тареев, Краснов, Первушин, Рифман, Чекалин и др.) известно, что плазмоцид дает побочные действия, выражающиеся главным оброзом в эпигастралгии, головных болях, общей слабости, рвоте. Описываются случаи и более серьезных плазмоцидовых интоксикаций, которые характеризуются в основном изменениями со стороны центральной нервной системы.

С точки .зрения возможности полного устранения тяжелых плазмоцидовых интоксикаций большой интерес представляет перспектива внедрения других хинолиновых препаратов, в частности хинолина №31,

Хинолин № 31, синтезированный Магидсоном и Бобышевым в Химикофармацевтическом институте, представляет собой по химической структуре метиленбиссалициловую соль и занимает промежуточное положение между плазмохином и плазмоцидом. По химиотерапевтическому индексу хинолин № 31 близок к плазмоциду. Индекс хинолина № 31— 25, плазмоцида—27, плазмохина—40. Содержание хинолинового основания в хинолине № 31 равно 29—30°/о.

Хинолин № 31 светло-желтый порошок, нерастворимый в воде.

Впервые испытание хинолина № 31 было проведено доктором Эпштейн Е. Г. на больных—маляриках в клиническом отделении Центрального тропического института: в 1933 году на 13 больных, в 1934 году—на 32 и в 1935—36 гг.—на 29. Всего на 74 больных, из которых детей было 9.

Больных с трехдневной малярией было всего 55, с четырехдневной—3, с тропической—15 и один с хронической малярией без плазмодиев в периферической крови. В 1933 г. хинолин № 31 взрослым больным применялся в дозе 0,04 пять раз в день, 3 дня подряд, с последующим четырехдневным перерывом.

Два—три таких трехдневных цикла больные получали в клинике, а затем 4—6 циклов амбулаторно. В 1934 г. доза хинолина № 31 была снижена до 0,03—четыре раза в день по той же схеме. Таким образом, суточная доза хинолина № 31 в 1933 г. была 0,2, в 1934 г,—0,15, а в 1935 г.—0,12 и в 1936 г.—0,09. Эпштейн в своих наблюдениях пришла к следующему выводу: при трехдневной мдлярии (55 больных) и четырехдневной малярии (3 больных) трехдневная дача хинолина № 31 купировала приступы во всех случаях в первые же дни лечения (100%), в среднем через 2,2 дня от начала лечения. Исчезновение плазмодиев Отмечено в 98% ^ПР^И трехдневцой малярии и во всех трех случаях четырехдневной, в среднем через 4,5 дня от начала лечения. При тропической малярии (всего 15 случаев) шизонтолитический эффект и купирующее приступ действие хинолина № 31 слабы, гаметоцидное действие выражено сильнее. Ввиду недостаточности количества случаев Эпштейн не пришла к окончательному выводу.

Что касается побочных действий, то зарегистрировано 4 случая нерезко выраженных болей в животе продолжительностью в 2—3 дня.

Тареев указывает, что хинолин № 31 применялся в дозе, одинаковой с плазмоцидом. По сообщениям 'Гареева хинолин № 31 был испытан на 186 больных. При трехдневной малярии купирование приступов отмечается в 100% случаев. Шизонты из периферической крови исчезли в 98,1%, в среднем через 4,5 дня, а гаметоциты — через 3—5 дней. При четырехдневной малярии получен также хороший результат. При тропической малярии был получен более слабый эффект, и у трех из 7 больных, спустя 3—5 дней после прекращения лихорадки, снова начались высокие подъемы температуры. Из 6 больных у 4 в периферической крови продолжали оставаться кольца. Гаметоциты исчезли у всех 11 больных между 4-м и 9-м днями от начала лечения.

Центральный тропический институт предоставил нашей клинике некоторое количество хинолина № 31 для испытания при малярии у детей.

Всего под наблюдением было 55 больных; из них 53 с трехдневной малярией и 2 с тропической.

Время испытания охватывает период от марта по ноябрь 1938 года и от марта по август 1939 года. В 1938 г. хинолин № 31 был испытан на 29 больных, в 1939 г.—на 26 больных. Из 55 больных мальчиков было 34, девочек 21. Возраст: до 1 года—4, от 1 года до 3 лет,—6, от 3 до 5 лет—10, от 5 до 10 лет—19, от 10 до 15 лет—17 чел..

Хинолин № 31 давался больным по инструкции Центрального тропического института в дозе, одинаковой с плазмоцидом, по следующей схеме:

В возрасте до 1 года—суточная доза 0,005, от 1 до 2 лет—суточная доза 0,01—0,015, от 2 до 4 лет —0,015—0,02, от 4 до 8 лет—0,02—0,03, от 8 до 12 лет—0,03—0,045, от 12 до 16 лет—0,045—0,06.

Во всех наших случаях хинолин № 31 применялся в комбинации с акрихином. Суточная доза акрихина: в возрасте до 1 года—0,05, от 1 до 4 лег—0,1, от 4 до 8 лет—0,15, от 9 до 15 лет—0,2 и свыше 15 лет—0,3.

Больные получали хинолин № 31 с акрихином 5 дней подряд, с последующим 10 дневным перерывом, затем два трехдневных цикла с 10-дневным перерывом. Первые два цикла лечения больные обычно получали в клинике, последний цикл—по выписке из клиники амбулаторно. Купирование приступов имело место во всех наших случаях (100%.)

Температура приходила к норме через 1 — 3 дня от начала лечения, в среднем через 2—3 дня.

У подавляющего большинства больных (40 ч.) с трехдневной малярией последний приступ был перед самым началом лечения: за день до лечения у 8 больных, за 2—5 дней—у 3 больных и за 10 дней—у 1 больного.

Лечение полностью купировало приступы у 30 больных, у 18 больных после начала лечения отмечен один приступ и у 5 больных—2 приступа.

У всех больных с трехдневной малярией к началу лечения были найдены в периферической крови плазмодии малярии (шизонты). Исчезновение плазмодиев отмечено во всех наших случаях (100%.) Время исчезновения паразитов видно из табл. 1.

Табл. 1

	Дни от начала лечения
	1	2	3	4	5	6	7	8
Число больных, у которых шизонты исчезли	—	5	15	18	и	3	1	—

В среднем исчезновение шизонтов имело место через 3,9 дня от начала лечения.

Гаметоциты к началу лечения были отмечены у 9 больных. В одном случае они исчезли во 2-й день, в 3 случаях—на 3-й день, в 5 случаях на 4-й день.

Из 2 случаев тропической малярии после начала лечения в одном случае был 1 приступ, в другом—2 приступа. Температура пришла к норме через 2—5 дней от начала лечения. Гаметоциты исчезли у одного больного на 3-й день, а у другого—на 5-й день; кольца—на 3—4-й день от начала лечения.

Побочных явлений мы не наблюдали. Больные принимали хинолин № 31 и акрихин охотно, и переносили их хорошо, за исключением одной больной, у которой каждый прием хинолина № 31 и акрихина вызывал упорную рвоту. Остановимся подробнее на этом случае.

Больная Алевтина К., 13 лет, поступила в клинику 30/IV 39 г. Заболела накануне поступления в клинику сразу. Жалобы на высокую температуру, озноб, боли в животе и тошноту. Отмечает изменение цвета мочи—моча цвета „мясных помоев". Объективно, температура 39^э. Состояние тяжелое. Резкое беспокойство. В органах дыхания отклонений от нормы нет. Границы сердца нормальны, тоны глуховаты. Плотная селезенка выступает из-под реберного края на 2 см. Кровяное давление 120/65. НЬ—63%, эритроцитов — 4120000, цв. показ—0,7 и лейкоцитов —3000, РОЭ—44 мм. в 1ч ио Панченкову. В мазках крови обнаружены в большом количестве плазмодии трехдневной малярии — —шизонты. Исследование мочи: моча желтого цвета, кислой реакции, следы белка, в осадке 4 —5 эритроцитов, единичные лейкоциты и единичные зернистые цилиндры в каждом поле зрения.

Диагноз: малярия (tertiana), малярийный нефрит.

Назначение хинолина № 31 по 0,01 три раза в день и акрихин 0,1 два раза в день После каждого приема хинолина № 31 и акрихина отмечалась упорная рво.та. Температура не снижалась, общее состояние оставалось тяжелым. Плазмодии из периферической крови не исчезали, изменения со стороны мочи держались. Хинолин № 31 и акрихин были отменены: перешли к внутримышечным инъекциям хинопирина. Состояние больной быстро улучшилось, температура спала до нормы, плазмодии исчезли, изменения со стороны мочи прошли. Больная выписалась в хорошем состоянии.

У всех наших больных мы отмечали увеличение селезенки. Селезенка выступала из-под реберного края в 5 случаях на 1 см, в 12 случаях—на 2 см, в 15 случаях—на 3 см, в 11 случаях на 4 см, в остальных случаях на 5-6 см. Сокращение размеров селезенки и печени отмечалось, как правило, во всех наших случаях после прекращения приступов.

Динамическое наблюдение за картиной крови обнаружило у всех наших больных увеличение НЬ на 15—18%, а в отдельных случаях до 20%> отмечалось* также соответственное увеличение количества эритроцитов и лейкоцитов в большинстве случаев уже в первые 6—7 дней после начала лечения. До начала лечения у всех больных обнаружено резкое ускорение реакции оседания эритроцитов. Колебание от 25 до 70 мм в 1 час по Панченкову.

При повторном исследовании у тех же больных отмечалось, как правило, значительное замедление РОЭ уже через 5—6 дней после начала лечения (см. табл. 2).

Таблица 2

Средние цифры замедления оседания эритроцитов за шестидневку.

Число случаев	РОЭ (в мм за час)	Замедление РОЭ после 6-дневного лечения (в мм за час).
5	25—30	7
18	31—50	16
26	51—70	22
1	78	35

Больные выписывались из клиники в хорошем состоянии, с нормальной температурой и с прибавкой веса в среднем на Р/а — 2 кг. Для иллюстрации приводим два примера: выписки из историй болезни одного ребенка грудного возраста и другого—старшего.

1. Больной Юрий П„ 5 месяцев, поступил в клинику с диагнозом малярии, не поддающейся амбулаторному лечению. Болен в течение 3 месяцев. Рожден за 2 месяца до срока с весом 1,7 кг. Кормится грудью. Объективно—вес тела 3,8 кг. Резкая бледность кожи и слизистых. В легких выслушиваются рассеянные сухие хрипы. Селезенка плотная до уровня пупка. Температура 38,5°. Исследование крови: НЬ —35%, эритроцитов-2 360 000, цв. показ.—0,7, анизоцитоз, пойкилоцитоз; лейкоцитов—7 300; из них лимфоцитов 77%, моноцитов—9%, эозинофилов —1,5%, сегментоядерных -9,5%, палочкоядерных— 3%, РОЭ— 70 мм в 1 ч. по Панченкову. В мазках крови найдены в большом количестве плазмодии малярии—шизонты и гаметы. Даны: хинолин № 31 по 0,001 и акрихин по 0,01 три раза в день в течение 5 дней. На 4-й день исчезли гаметы, на 5-й день—шизонты. Температура спала до нормы. На 5-й день резко сократилась селезенка. Через 5 дней лечения отмечается снижение РОЭ на 20 мм за 1 час и увеличение НЬ на 8%. Затем проведены еще два цикла дачи хинблина № 31 и акрихина по 3 дня с перерывами по 10 дней. В результате проведенного лечения наступило значительное улучшение общего состояния. Больной выписан из клиники в удовлетворительном состоянии с прибавкой вега на 1 кг.

Исследование крови при выписке из клиники дало следующие результаты: НЬ — 55%. эритроцитов — 3 890 (100, лейкоцитов — 11 000, РОЭ — 30 мм в 1 ч. Больной находится под наблюдением больше года. Рецидива не было.

2. Больной Ракип Б., 12 лет, поступил в клинику 3/Ш 38 г. Болеет полтора месяца, отмечает озноб и жар через день; лечился амбулаторно от малярии хинином и акрихином, но неаккуратно и улучшения не было. Объективно: резкая бледность кожи с желтоватым оттенком. Легкие и сердце без отклонений от нормы. Печень выступает из-под реберного края на 2 см; селезенка—на 3 см, плотная. Исследование крови: НЬ — 32%, эритроциты— 1780000, цв. показ.— 0,9. Картина красной крови: анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихромазия, нормобласты. Лейкоцитов 2730; из них лимфоцитов 40%, моноцитов — 5%. эозинофилов 2,5%, сегментоядерных 50%, палочкоядерных 2,5%, РОЭ — 39 мм в 1 ч. по Панченкову. В мазках крови найдены плазмодии трехдневной малярии, шизонты и гаметоциты почти в каждом поле зрения. Назначено: хинолин Ks 31 по 0,015 три раза в день и акрихин 0,1 три раза в день в течение 5 дней. На 3-й день приема хинолина № 31 с акрихином приступы малярии купировались;, температура все время оставалась в пределах нормы. Гаметоциты в перифериче-’ ской крови исчезли на 3-й день, шизонты на 4-й день после начала лечения. Повторное исследование крови после 5-дневного приема хинолина № 31 и акрихина дало следующее: НЬ—50%, эритроцитов 2780000, лейкоцитов—3970, РОЭ—15 мм в 1 час.

После 10-дневного перерыва больной получал вновь хинолин № 31 и акрихин в тех же дозах в течение 3 дней, был выписан из клиники в хорошем состоянии с прибавкой веса на 2 кг. Исследование крови при выписке из клиники дало следующие результаты: НЬ—61%, эритроцитов—3551000, лейкоцитов—5000, РОЭ—10 мм в1 час.

Последний цикл лечения в течение 3 дней больной получил амбулаторно под наблюдением нашей клиники. Больной оставался под наблюдением в течение полутора лет. Рецидива малярии не было.

Эпштейн из 17 больных, леченных плазмоцидом с прибавлением небольших доз хинина, в 8 случаях имела рецидив (47%). Она же указывает, что учет отдаленных результатов лечения маляриков различными средствами: хинином, препаратами № 14 и плазмоцидом, препаратами № 5 и 15 выявил наличие рецидивов в 38%, Николаев при учете отдаленных результатов лечения детей плазмоцидом с прибавлением небольших доз хинина наблюдал рецидив у 10 больных из 30, а при лечении акрихином у 21 из 50. Елигулашвили при комбинированном лечении плазмоцидом с хинином отмечает 30% рецидивов, при сочетании плазмоцида с акрихином 28,5% рецидивов.

По указанию Тареева при лечении малярии одним плазмоцидом рецидивы наблюдались не менее чем у 12 — 30% больных уже в ближайшие после лечения месяцы; акрихин, надежно купируя приступы, также дает значительный процент рецидивов. Сарикян отмечает, что лечение как акрихином, так и акрихином с плазмоцидом у детей до 15 лет дает меньший процент рецидивов, чем у взрослых.

По данным Эпштейн из 55 больных с трехдневной малярией при применении хинолина № 31 во время лечения зарегистрированы рецидивы у 5 больных (9%). У наших 53 больных с трехдневной малярией во время лечения не было ни одного случая рецидива.

Для учета отдаленных результатов лечения все наши больные были вызваны в клинику. Из 53 больных явилось 27. Срок наблюдения по выписке из клиники у 16 больных свыше полутора лет, у 11—8-9 месяцев. Из явившихся 27 больных с трехдневной малярией рецидивы отмечаются у 6 больных (22,2%). Из них 4 мальчика и 2 девочки. Возраст больных от 7 до 12 лет. В 2 случаях рецидив был через 2 месяца (в марте), у 2 других — через 4 месяца (в апреле), у 2 — через 8-9 месяцев (в конце августа и вначале сентября). В последних 2случаях, где рецидивы отмечены в конце лета и в начале осени, не исключена возможность реинфекции. Что касается двух больных с тропической малярией, то один из них находится под наблюдением свыше полутора лет, другой в течение 3 месяцев. Рецидивов не было.

Кроме вышеуказанных 55 больных, под нашим наблюдением находились еще 11 больных с трехдневной малярией, которые получали плазмоцид с акрихином. Плазмоцид давался в дозе одинаковой с хинолином № 31 по вышеприведенной схеме. Мальчиков 7, девочек 4. Возраст: от 1 года до 5 лет 5, от 5 до 10 лет — 3 и от 10 до 15 лет — 3 больных. Купирование приступов имело место во всех наших случаях (100%). После начала лечения не было приступов у 2 больных, 1 приступ был\у 4, 2 приступа у 3 и 3 приступа у 1. Температура приходила к норме через 1—4 дня, в среднем через 2,5 дня от начала лечения.

У всех больных до лечения в периферической крови были найдены плазмодии — шизонты. У четырех из них, кроме шизонтов, имелись и гематоциты трехдневной малярии. Исчезновение плазмодиев отмечено во всех наших случаях. У одного больного шизонты исчезли на 3-й день, у 2 — на 4-й день, у 3 — на 5-й день, у 2 —на 6-й и у 2 —на 7-й день, в среднем через 4,1 дня от начала лечения.

Гаметоциты исчезли между 4-м и 6-м днем. В одном случае (у больного 1 г. 3 мес.) из-за упорной рвоты после дачи плазмоцида и акрихина пришлось отменить их и перейти к внутримышечным инъекциям хинопирина. В 2 случаях мы имели жалобы на головную боль и тошноту на 4—5-й день лечения, но эти жалобы не послужили препятствием для продолжения лечения.

Тареев, сравнивая результаты, полученные при комбинированном лечении хинолином № 31 с акрихином, с результатами при комбинированном лечении плазмоцидом с акрихином, проведенном при одинаковых условиях, приводит следующие данные: при лечении хинолином № 31 с акрихином у 56 больных с трехдневной малярией купирование приступов происходило в среднем через 3,2 дня, исчезновение паразитов в среднем через 4,1 дня от начала лечения. У 27 больных с тропической малярией купирование приступов в среднем через 3,1 дня, исчезновение паразитов в среднем через 4,1 дня от начала лечения.

При применении плазмоцида с акрихином у 54 больных с 3-дневной малярией купирование приступов происходило в среднем через 3,1 дня и исчезновение паразитов в среднем через 4,4 дня от начала лечения. У 6 больных с тропической малярией купирование приступов происходило в среднем через 3,5 дня и исчезновение паразитов — в среднем через 4 дня от начала лечения.

Побочное действие было зарегистрировано Тареевым при лечении хинолином № 31 с акрихином у 13 больных из 94 (13,8%), при лечении плазмоцидом с акрихином—из 78 случаев у 13 (15,4%). Помимо меньшей частоты неприятных симптомов при лечении автор указывает на их более легкий характер, позволявший не прекращать применения этого препарата.

По нашим наблюдениям у 53 детей с трехдневной малярией при лечении хинолином № 31 с акрихином купирование приступов происходило, как указано выше, в среднем через 2,3 дня и исчезновение паразитов в среднем через 3,9 дня от начала лечения. При лечении плазмоцидом с акрихином у 10 больных с трехдневной малярией купирование приступов — в среднем через 2,5 дня, исчезновение паразитов — в среднем через 4,1 дня от начала лечения.

Выводы

1. В 53 случаях трехдневной малярии и в 2 случаях тропической комбинированное лечение хинолином № 31 с акрихином купировало приступы во всех случаях (100%), в среднем через 2—Здня от начала лечения.

2. Исчезновение плазмодиев отмечается в 100% случаев, в среднем через 3,9 дня от начала лечения.

3. Хинолин № 31 по своему тарапевтическому эффекту не уступает плазмоциду. В то же время по нашим данным хинолин № 31 не дает побочных явлений.

4. У 53 больных с трехдцевной малярией и у 2 больных с тропической во время лечения не было ни одного случая рецидива.

5. При учете отдаленных результатов лечения при наблюдении от 8 месяцев до полутора лет из 27 случаев трехдневной малярии зарегистрировано 6 случаев рецидива (22,2%).

6. Хи-нолин № 31 в комбинации с акрихином может быть рекомендован для лечения малярии у детей.