Спорные вопросы в патогенезе острых гепатитов

Аннотация

Вопрос о патогенезе острых гепатитов не сходит с порядка дня.

Полный текст

Вопрос о патогенезе острых гепатитов не сходит с порядка дня. Принципиальная важность этого вопроса вытекает из того, что острый гепатит, как в настоящее время уже не подлежит сомнению, предстагляет одно из основных звеньев в длинной цепи родственных, тесно связанных между собой общностью патогенеза, заболеваний печеночной паренхимы; из того или другого воззрения на патогенез острого гепатита вытекает понимание и ряда других острых и хронических заболеваний печени. Между тем, острый гепатит остается еще до сих пор заболеванием, недостаточно изученным как в отношении этиологии, так и патогенеза.

В эволюции идей, касающихся представлений о патогенезе острого гепатита, мы переживаем за последние годы, если не новый этап, то во всяком случае, новое течение, — попытку включить этот процесс в рамки учения о „серозном воспалении." Этот взгляд, принадлежащий в основном Эппингеру, опирающемуся на учение Рессле о серозном воспалении и на собственные экспериментальные исследования с отравлением животных гистамином и аллильформиатом, нашел отклик и у некоторых наших советских авторов (недавняя работа Ратйер и Кононяченко).

Вопрос о значении и месте серозного воспаления в патологии вообще нельзя считать еще окончательно и единодушно разрешенным. Серозное воспаление, как процесс, начинающийся с повреждения капилляров, повышения их проницаемости и выпотевания богатой белком жидкости в перикапиллярные щели, хотя и не является воспалением в обычном смысле этого слова, но представляет, согласно Фару, явление очень распространенное. Последствия этого процесса для всего организма различны. В первой острой стадии серозное воспаление может закончиться быстрым выздоровлением, причем в тканях не остается никаких структурных изменений; лишь при локализации процесса в каких-нибудь жизненно-важных центрах, напр., в области дыхательного центра, в этой стадии может наступить и быстрая смерть. Тяжелые последствия для всего организма, вплоть до смертельного исхода, могут наступить в этой первой острой стадии и в тех случаях, когда местное повреждение, как например при обширных ожогах, становится источником накопления большого количества продуктов белкового распада, вызывающих в свою очередь отравление всего организма.

Наконец, в некоторых случаях, остро начавшееся серозное воспаление может возникнуть, как первый акт развития патологического процесса в самом органе. Сюда по Эппингеру относится и острый гепатит: через поврежденные внутрипеченочные капилляры, ставшие вследствие этого проницаемыми не только для воды и солей, как в норме, но и для белковой части плазмы, выпотевает в перикапиллярные пространства Диссе богатая белком жидкость, что ведет к диссоциации печеночных клеток, тесная связь которых с кровеносными капиллярами таким образом прерывается; это приводит к нарушению процессов нормального дыхания и обмена печеночных клеток, что в свою очередь влечет за собой дегенеративные изменения в них. В тяжелых случаях и в дальнейших стадиях процесса присоединяется также нарушение целости капиллярных стенок.

Таким образом, первой, по крайней мере, стадией болезни является, согласно изложенным взглядам, острый серозный интерстициальный гепатит. По мнению Рессле и Эппингера серозное воспаление в паренхиматозных органах становится исходным пунктом для развития и хронических процессов: выпотевающая через измененные капилляры плазма дает начало образованию фибрилл, что приводит к развитию стойких изменений структуры в виде склерозирования. В этом именно развитии склероза из серозного воспаления Рессле и Эппин- гер усматривают связующее звено между острым гепатитом и циррозами.

Эти представления о патогенезе острого гепатита значительно отличаются, таким образом, от взглядов, защищаемых преимущественно французской школой Фиссанже и Альбо, согласно которым при острых гепатитах имеется первичное поражение печеночных клеток, как определенный тип реакции их на инфекцию или интоксикацию. Именно в этом смысле мы будем в дальнейшем условно применять термин „острый гепатит,⁰ то есть, понимая под ним эпителиальный дегене ративный процесс.

Рессле, основоположник учения о серозном воспалении, все же является в этом вопросе дуалистом, считая, что в одних случаях мы имеем дело с первично-дегенеративными процессами (как например острая атрофия печени) — гепатозами. по терминологии Рессле, в других — с первичным поражением сосудов — гепатитом. Эппингер же в настоящее время держится того взгляда, что чистого гепатоза нет и что любой форме гепатита всегда предшествует острый капиллярит.

Эппингер приписывает процессу серозного воспаления почти универсальное значение в патологии. Нет почти такого заболевания, где он не усматривал бы серозного воспаления. На стр. 258 своей книги о серозном воспалении он говорит: „Возможно, что все хронические воспалительные процессы начинаются с серозного воспаления, т. е. с перехода белка в ткань“. Если еще учесть, что к серозному воспалению Эппингер причисляет и некоторые „пограничные формы/ как напр., застойные отеки, то очевидно, что в трактовке Эппингера область, где играет роль серозное воспаление, становится безбрежной.

Реакцию против такого распространенного толкования серозного воспаления мы встречаем у Ашоффа, который считает нужным сузить это понятие: он находит, что следует отграничить от серозного воспаления все те процессы, при которых имеются изменения паренхимы, как напр., циррозы печени. С другой стороны, он указал на то, что нельзя считать серозным воспалением застойные отеки, также вызывающие увеличение количества интерстициальной волокнистой ткани.

Если исключить эти две большие группы, то к серозному воспалению остается причислить лишь очень мало достоверных случаев, которые по количеству играют не такую большую роль, как это считают вышеуказанные авторы.

Не вдаваясь в дальнейшие подробности спора о роли серозного воспаления в патологии, остановимся лишь на более узком вопросе о значении серозного воспаления в патогенезе острого гепатита, в частности, на некоторых клинических критериях, которые позволяют об этом вопросе судить.

Каковы же клинические данные, которые Эппингер считает важным доказательством того, что острый гепатит вначале, по крайней мере, представляет собой серозное воспаление? Как для’серозного воспаления вообще, основными критериями являются: 1) первоначальное сгущение крови, не сопровождающееся увеличением количества белка, вследствие того, что белки крови вместе с жидкостью пропотевают через капиллярную стенку; 2) изменение альбумино-глобулинового коэффициента со сдвигом в сторону глобулинов в результате того, что альбумины, как мелко дисперсные белки, первые переходят сквозь капиллярные стенки; наконец, 3) изменение коэффициента  в моче, указывающее на задержку натрия вследствие вызванной серозным воспалением трансминерализации.

Наши клинические наблюдения, проводившиеся моими сотрудниками на больных с острым гепатитом с целью изучения различных функциональных проб, и сопоставление полученных результатов с литературными данными, позволяют высказать сомнение относительно значения некоторых из вышеуказанных критериев. Все эти явления не доказательны для решения вопроса о наличии процесса серозного воспаления в печени, так как их можно объяснить и с точки зрения одного только поражения печеночных клеток.

Начнем с вопроса о сгущении крови с последующим ее разжижением. Мы вовсе не хотим отрицать наличия сгущения крови в некоторых стадиях острого гепатита, но считаем важным остановиться на возможных причинах этого сгущения. Является ли сгущение крови, о котором судят по увеличению количества эритроцитов и уменьшению массы циркулирующей крови, прямым результатом перехода плазмы через внутрипеченочные капилляры в пространства Диссе? Не могут ли другие причины играть роль как в сгущении крови, так и в появлении самого эритроцитоза? Этот вопрос совершенно законен, если вспомнить о вполне доказанной в настоящее время важной функции печени в отношении обмена воды; известно, что эта роль печени связана и с регуляторным механизмом печеночных шлюзов, и с ее гормональными влияниями (Арей и Симондс, Маутнер, Молитор и Пик, Ламсон и Рока, Алиас и Феллер, Роже, Лампе, Поппер, Адлерсберг и Готсеген, Ерзин и др.). Изучению нарушений водного обмена при болезнях печени и печеночных отеках, на которые указывал еще Гано, посвящены работы, главным образом, французской школы (Ле-Дамани, Видаль, Абрами, Валлиш, Лепер, Лемер и Варей, Брюле и Котте, Ольме и др.) У нас в Союзе к этому вопросу привлек внимание П. Н. Николаев. Эти нарушения изучены лучше при хронических процессах и в меньшей степени при остром гепатите (Егоров, Гаркина, Штейнберг, Тареев, Тарганская и др.)

В нашей клинике по моему заданию асе. Денисова изучала водный обмен у печеночных больных в связи с другими нарушениями обмена. Исследования эти, проведенные на значительном клиническом материале, показали наличие выраженных расстройств водного обмена при остром гепатите. Наряду с известными фактами падения суточного диуреза (мы наблюдали падение диуреза до 400 и даже 200 см³ при 2000 см³ выпитой жидкости) мы могли также видеть при специальных пробах с нагрузкой извращение нормального ритма выделения воды; у одних больных это выражалось в растянутой кривой выделения, у других — в полном торпоре выделения в течение многих часов, несмотря на прием воды. Одновременные наблюдения над гидрофилией тканей при помощи внутрикожной пробы Мак Клюра позволили установить во многих случаях более или менее выраженное ускорение всасывания волдыря (до 30,20 и даже 12'), идущее параллельно тяжести заболевания и стадии болезни. В период выздоровления проба Мак Клюра приближалась снова к норме. Такое же ускоренное течение внутрикожной пробы при болезнях печени описывают Егоров, Пиайд при клинических наблюдениях и Адлерс- берг и Пауль, Фрелих и Зак в эксперименте. Динамические наблю- ния, проведенные у нас, говорят о тесной связи между указанными двумя тестами (нагрузочной пробой и пробой Мак Клюра) и свидетельствуют о том, что задержка в выделении воды при остром гепатите идет в ногу с общими изменениями регуляции воды в организме. Нарушения всего водного обмена выступают в этих наблюдениях очень отчетливо. Падение общего диуреза не стоит в причинной связи со сгущением крови, но является результатом общих изменений регуляции в >ды, отражающихся также на течении пробы Мак Клюра. Об этом свидетельствуют и нарушения ритма водовы- деления, а также тот факт, что даже длительная гидремия, наступающая при большо^м однократном приеме воды у печеночных больных, все же не сопровождается увеличением диуреза (на этом факте основана известная функциональная проба печени, предложенная Адлером).

Из всего сказанного вытекает, что разжижение и сгущение крови при остром гепатите не может трактоваться вне связи с водорегулирующей функцией печени и что объяснять сгущение крови только повышенной проницаемостью внутрипеченочных капилляров и переходом жидкости в пространства Диссе, — это значит совершенно скидывать со счетов эту сложную функцию.

Что касается эритроцитоза, то прежде всего необходимо указать на то, что этот симптом встречается далеко не всегда. У наших больных с острым гепатитом, поступавших в клинику через самые разнообразные сроки после начала заболевания, мы наблюдали как анемию (обычно не ниже 3000000 эритроцитов), так и нормальные количества эритроцитов и только в очень редких случаях до 5900000 эр. в 1 мм³. В отдельных случаях и мы наблюдали (исследования д-ра Шифриной) в течение болезни небольшие колебания в количестве эритроцитов с тенденцией к уменьшению к концу болезни, а в некоторых случаях с новым небольшим подъемом. Казалось бы, что эти колебания можно истолковать, как результат первоначального относительного сгущения с последующим разжижением крови. Если бы даже остановиться на таком объяснении, то это все же еще конечно не решает, как мы видели, вопроса о причинах сгущения.

Необходимо однако указать на то, что и здесь приходится считаться с более сложными явлениями, а именно—с взаимной связью между печенью и кроветворной деятельностью костного мозга, не говоря уже о влиянии самой инфекции или интоксикации. Известно, что глубокие поражения печеночной паренхимы, напр., острая и подострая атрофия (дистрофия) печени, часто осложняются развитием тяжелых анемий, но в начале процесса может наблюдаться и эритроцитоз. Вместе с тем наблюдается увеличение количества ретикулоцитов, а на вскрытиях находят активный красный костный мозг в длинных костях; Лихтвиц высказывает мысль, что при распаде печеночных клеток вначале, повидимому, освобождаются в большом количестве вещества, имеющие гематопоетическое действие (анти- анемический фактор). Регенераторные кризы с увеличением количества ретикулоцитов описывает Руссо и при циррозах.

Эти данные побудили нас заинтересоваться вопросом о ретикуло- цитозе при остром гепатите. Исследования д-ра Шифриной в нашей лаборатории показали, что в тех случаях, где наблюдались колебания в количестве эритроцитов, имелся и подъем количества ретикулоцитов. Мы наблюдали повышение ретикулоцитов до 30°/о, в отдельных случаях. Эти наблюдения заставляют думать, что колебания в количестве эритроцитов нельзя объяснять только первоначальным сгущением и последующим разжижением крови и что необходимо и здесь искать более глубокие причины, лежащие в измененных условиях кроветворения при остром гипатите.

Переходим к вопросу о том, насколько измененная белковая формула крови и отсутствие процентного увеличения количества белка, несмотря на сгущение крови, доказательны для наличия серозного воспаления при остром гепатите. Такое толкование этих явлений при поражениях печени в высшей степени уязвимо. Сдвиги в количест венном и качественном составе белков при заболеваниях печени отмечены многими авторами, причем большинство исследователей указывает на тенденцию к уменьшению общего количества белка крови и снижение или даже извращение альбуминово-глобулинового ко- эфициента как у больных, так и при экспериментальном повреждении печени (Пеллегрини, Абрами, Валит, Мейер и Кифер, Н. Винер и Р„ Винер, Стражеско, Иванов, Червяковский и др.); имеются однако указания и на гиперпротеинемию при остром гепатите (Тареев и Ровинская).

Изменения белка и белковых фракций крови при острых и хронических гепатитах изучены в нашей клинике работающей над этим вопросом М. Г. Денисовой. Исследования показали, что при остром гепатите встречаются как нормальные, так иногда и повышенные количества белка крови и лищь редко — пониженные; но особенно многозначительны результаты динамических наблюдений, показавших, что в случаях с неблагоприятным исходом имеется прогрессивное падение белка крови, особенно в поздних стадиях процесса; что касается изменений альбуминово-глобулинового коэффициента, то сдвиг в сторону глобулинов наблюдается почти во всех случаях острого Гепатита и обычно тем больший, тем тяжелее протекает процесс; еще более выражены изменения в белках крови по наблюдениям нашей клиники у больных с подострой и хронической дистрофией и с циррозом печени; в этой группе наичаще встречается как снижение общего количества белка крови, так и стойкое извращение альбуминово-глобулинового коэффициента со сдвигом в сторону глобулинов,

Итак, мы видим, что при остром гепатите количество общего белка крови может давать отклонения в разных направлениях, что нет параллелизма между изменениями общего количества белка и сдвигом в альбуминово-глобулиновом коэффициенте, чего следовало бы ожидать, исходя из представлений о пропотевании альбуминов через измененные капилляры; мы убеждаемся также в том, что наибольшее падение общего количества белка и наиболее выраженные сдвиги в белковых фракциях наблюдаются в нашем материале при хронических процессах, т. е. именно в той стадии, которая, согласно учению о серозном воспалении, соответствует уже не острому отеку, а периоду организации и склероза. Следовательно, эти сдвиги трудно связать с уходом белка в щели Диесе. Гораздо легче объясняются все эти факты, если рассматривать их, как следствие функциональных изменений больной печеночной клетки. Можно считать установленным, что печени принадлежит важная роль не только в межуточном обмене белка, но и в образовании белков крови; печень является органом, формирующим белки крови и, следовательно, регулирующим количественный и качественный состав крови в этом отношении. Вот почему наибольшее обеднение крови белком наступает не при быстро протекающем остром процессе, а в случаях глубоких и длительно текущих изменений печеночных клеток. Точно так же и сдвиги в альбуминово-глобулиновом коэффициенте могут быть совершенно независимы от наличия серозного воспаления. Эти сдвиги вполне понятны в свете исследований Моравица и Вайпля с сотрудниками, показавших, что регенерация глобулинов печенью происходит быстрее и легче, чем альбуминов; нет, следовательно, ничего удивительного в том, что при поражениях печени, формирующей белки крови, мы находим преобладание тех белков, образование которых требует от нее наименьшего функционального напряжения.

Ведущее значение функции печени в изменениях белковой формулы крови находит отражение также в колебаниях третьей белковой фракции крови — фибриногена. Исследования фибриногена крови, проведенные моими сотрудниками Шифриной и Боберковой, подтвердили снижение его в большинстве случаев острого гепатита. Особый интерес представляет динамика этой белковой фракции крови в наших случаях, а именно: нарастание фибриногена в стадии улучшения процесса при благоприятном течении болезни и замедленная регене рация его при тяжелых формах.

В том же направлении (влияние печени на белковый состав крови) должна трактоваться и реакция флокуляции по Таката-Ара при заболеваниях печени, прослеженная на большом материале в нашей клинике асе. Н. С. Валеевым. Указывая на более глубокие изменения в печеночной паренхиме (как в острых, так и в хронических случаях), эта реакция стоит повидимому в связи не столько с количественными сдвигами в белковых фракциях, сколько с качественными изменениями структуры белковых коллоидов.

Из всего сказанного ясно, что стремление объяснить количественные и качественные изменения в белках крови при остром гепатите, главным образом, повышенной проницаемостью капилляров значило бы искусственно упрощать физиологические явления. Учитывая необходимость считаться с функциональными нарушениями печени, Эппингер сам оговаривается, что вопрос о причинах изменений белковой формулы крови при остром гепатите (так наз. „катаральная желтуха") — это „уравнение с двумя, по меньшей мере, неизвестными".

Таким образом, согласно нашим данным, ряд клинических фактов, долженствующих доказать, что острый гепатит есть серозное воспаление, теряет свое значение, так как указанные факты можно объяснить как результат функциональных расстройств со стороны печеночных клеток.

В связи с разбираемым вопросом о серозном воспалении считаю интересным остановиться на одной новой реакции, изученной доц. Д. Е. Потехиным в нашей клинике на обширном материале разнообразных больных, в том числе и при болезнях печени. Я имею в виду реакцию коагуляции сыворотки или „коагуляционную ленту" по Вельтману. Реакция указывает на изменения физико-химических свойств белковых коллоидов крови, отражающие воспалительно-эк- судативные процессы, с одной стороны, и фиброзные, а также диффузные заболевания печеночной паренхимы — с другой. Она основана на способности разведенной, уже не свертывающейся от кипячения сыворотки снова свертываться в присутствии определенного количества электролитов (при данной методике при прибавлении СаС1₂ в определенной концентрации). Для воспалительных процессов характерно укорочение „коагуляционной ленты" (сдвиг влево по Вельтману), т. е. свертывание сыворотки при более концентрированных растворах хлористого кальция, чем в норме. Между тем как фиброзные процессы, а также и диффузные дегенеративные заболевания печеночной паренхимы типа гепатопатий характеризуются расшире нием „коагуляционной ленты* (сдвиг вправо), т. е. коагуляцией при более низких концентрациях СаС1₂. Наблюдения доц. Потехина на большом материале нашей клиники показывают, что сдвиг „коагуля ционной ленты" вправо встречается и при остром и при хроническом гепатите, как явление в высшей степени закономерное и выраженное тем сильнее, чем тяжелее процесс. В тяжелых случаях острого гепатита мы наблюдаем растянутую ленту до 10-й пробирки.

Эти данные приобретают особое значение для разбираемого нами вопроса, так как их можно сопоставить с течением той же реакции Вельтмана при такой форме заболевания печени, где наличие серозного отека печени можно считать действительно доказанным. Такой формой заболевания является желчный спирохетоз или болезнь Вайля. Как подчеркивает Фар, при болезни Вайля серозное воспаление печени выражено гораздо сильнее: отек печени, расширение про странств Диссе, наполнение их серозной жидкостью, высокая степень диссоциации печеночных клеток, — все это установлено многими патолого-анатомическими исследованиями. Из литературных данных известно, что при болезни Вайля „коагуляционная лента" сильно укорочена, т. е. реакция протекает так же, как и при других эксу- дативных и воспалительных процессах. Следовательно, при типичного серозном гепатите (болезни Вайля) и при обсуждавшемся выше остром гепатите другой.этиологии реакция Вельтмана протекает в совершенно противоположных друг другу направлениях. Такое расхождение в течении реакции коагуляции вполне гармонирует и с другими заслуживающими внимания контрастами в клинике этих двух болезненных форм. Действительно, несмотря на выраженные явления серозного воспаления печени при болезни Вайля они не влекут или редко влекут за собой те последствия, которые должны были бы наступить согласно учению о серозном воспалении. Наоборот, дегенеративные изменения печеночных клеток в большинстве случаев невелики, часто совсем незначительны, функциональные расстройства со стороны печени гораздо менее выражены, чем при других острых гепатитах; гораздо реже также наблюдаются исходы в острые и подострые дистрофии печени, т. е. в те формы тяжелых дегенеративных процессов, в которые выливается неблагоприятно текущий острый гепатит. В приведенных сопоставлениях между болезнью Вайля (тип серозного гепатита) и острым инфекционным гепатитом другой этиологии мы считаем возможным усматривать еще один аргумент в пользу того, что при последней форме острого гепатита серозное воспаление едва ли играет ведущую роль.

Размеры настоящей статьи не позволяют мне. к сожалению, остановиться на ряде других вопросов, связанных с учением о роли серозного воспаления в патологии печени, как вопрос о механизме желтухи при остром гепатите, о связи между острым и хроническим гепатитом. Замечу лишь попутно, что те хронические склерозирующие процессы, которые Эппингеру удалось вызвать в эксперименте, как дальнейший этап серозного воспаления, не соответствуют, по признанию самого автора, более широкому пониманию цирроза как процесса, связанного с перестройкой печеночной паренхимы.

Разбираемый вопрос о роли серозного воспаления печени при остром гепатите имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, ибо наши терапевтические мероприятия особенно эффективны тогда, когда они построены на правильном понимании патогенеза болезни. Учение о серозном воспалении, сводящее целый ряд явлений при остром гепатите к повышенной проницаемости вну- трипеченочных капилляров, отодвигает на задний план значение дегенеративного процесса. Мы считали поэтому важным, основываясь на наших наблюдениях, показать, что ряд фактов, выдвигаемых в качестве основных критериев серозного воспаления, не является достаточным доказательством ведущей роли этого процесса при остром гепатите и что эти факты могут получить объяснение в связи с наличием дегенеративного процесса печени со свойственными этому процессу функциональными расстройствами. Пути развития гепатита, ближайшие и отдаленные осложнения, прогноз и, следовательно, в конечном итоге, судьба больного, определяются в основном этим дегенеративным процессом. Терапия также дает, как показывает опыт, наибольшие успехи тогда, когда она направлена именно против дегенеративного процесса.