Патогенез атеросклероза артерий нижних конечностей: гены кандидаты и их полиморфизм
- Авторы: Катина М.Н.1,2, Гайфуллина Р.Ф.1, Валиуллин В.В.1, Ризванов А.А.2
-
Учреждения:
- Казанский государственный медицинский университет
- Казанский (Приволжский) федеральный университет
- Выпуск: Том 93, № 2 (2012)
- Страницы: 311-314
- Тип: Обзоры
- Статья получена: 28.03.2016
- Статья опубликована: 15.04.2012
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/2317
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2317
- ID: 2317
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Персонализированная медицина подразумевает использование врачом методов генетики для ранней диагностики, предсказания характера течения заболевания и выбора лекарственных средств и их доз, исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента. Достижения в исследовании генома человека позволяют выявить взаимосвязь между разновидностями аллелей генов человека (полиморфизм) и предрасположенностью к различным видам патологии. На сегодняшний день известно более 10 млн однонуклеотидных полиморфизмов в геноме человека, однако их биологическая роль остаётся малоизученной. На основании проведённого электронного поиска полнотекстовых и тезисных версий статей баз данных PUBMED, OMIM и GENE собрана информация о генетической предрасположенности к системному атеросклерозу. Обзор посвящён полиморфизмам основных генов, играющих роль в патофизиологии атеросклероза нижних конечностей.
Полный текст
Атеросклероз сосудов нижних конечностей - третья по частоте клиническая форма атеросклероза после ишемической болезни сердца (ИБС) и ишемического поражения мозга, ведущая причина окклюзии артерий нижних конечностей у людей старше 40 лет [7]. Помимо риска местных осложнений (4% больных проводят ампутацию, 7% - реваскуляризирующие операции) [25], у таких больных вероятность смерти от сердечно-сосудистой патологии почти в 6 раз выше, чем в целом в популяции, а у больных с манифестным течением - в 15 раз [5, 17, 20]. Принято выделять модифицируемые (гиподинамия, дислипидемия, высокое артериальное давление, курение, ожирение, психоэмоциональная нагрузка) и немодифицируемые (возраст, национальность, наследственность, пол) факторы риска прогрессирования атеросклероза [2, 3]. В последние годы появилась возможность детального исследования роли наследственного фактора, что открывает широкие перспективы для раннего прогнозирования атеросклеротических поражений сосудов нижних конечностей. Полиморфные гены - гены, представленные в популяции несколькими разновидностями (аллелями). Полиморфизм выражается в замене одного нуклеотида, его выпадении, вставке, изменении количества повторяющихся фрагментов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), которые могут встречаться во всех структурных частях гена - промоторе, энхансере, интронах, экзонах. Полиморфизм гена отвечает за вариабельность функций кодируемого этим геном белка и разнообразие соответствующего признака в популяции. Чаще всего мутантные аллели генов существенно влияют на риск заболевания только в присутствии определённых факторов внешней среды, модифицировав или исключив которые, можно существенно снизить вероятность развития патологии. Цель настоящей работы - сбор и систематизация данных о генах, ответственных за развитие атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей. Основными источниками информации для сбора данного материала были базы данных PUBMED, OMIM и GENE. Использовали как рефераты, так и полнотекстовые версии статей, найденных по следующим основным ключевым словам: «peripheral arterial disease», «PAD», «peripheral arterial occlusive disease», «lower extremity arterial disease», «atherosclerosis», «limb ischemia», «gene polymorphism», «mutation». Также были использованы поисковые системы Google.com и Google Scholar. Множество генов, продукты которых играют роль в патогенезе атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей, для наглядности мы разделили на следующие группы: (1) кодирующие белки липопротеинов крови; (2) кодирующие структурные белки сосудов; (3) кодирующие белки, которые отвечают за развитие воспалительных процессов; (4) гены, продукты экспрессии которых отвечают за изменения в свёртывающей системе крови и тромбообразование; (5) гены, кодирующие белки ренин-ангиотензин-альдостероновой системы; (6) другие гены. APOB (OMIM 107730) - ген, кодирующий аполипопротеин В, основной аполипопротеин хиломикронов, липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП). Некоторые аллели данного гена связаны с повышенным содержанием проатерогенных липидов в крови, тем не менее, связь с атеросклерозом сосудов нижних конечностей не подтвердилась [15]. LIPC (OMIM 151670) - ген, ответственный за синтез печёночной липазы, отвечающей за ремоделирование ЛПНП и липопротеинов высокой плотности. Редкие случаи недостаточности этого фермента ведут к развитию гиперхолестеринемии. Аллель А полиморфизма 250 G/A характеризуется сниженным синтезом печёночной липазы и способствует прогрессированию атеросклероза нижних конечностей у больных сахарным диабетом 2-го типа [24]. LPA (OMIM 152200) - ген, кодирующий липопротеин А, высокомолекулярный гликопротеин плазмы крови, являющийся проатерогенным фактором. Неблагоприятный вариант С полиморфизма 93 C/T, связанный с высоким содержанием липопротеина А в плазме крови, - независимый фактор риска развития атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [4, 24]. MTP (OMIM 157147) - ген, кодирующий микросомальный белок-переносчик триглицеридов. Этот белок синтезируется в кишечнике и печени, необходим для формирования хиломикронов, ЛПНП и ЛПОНП. Несмотря на то, что носительство аллеля Т полиморфизма 493G/T ассоциировано со снижением содержания ЛПНП, генотип ТТ характеризуется повышенным риском атеросклероза сосудов нижних конечностей, механизм которого в данном случае не совсем ясен [14, 19]. PCSK9 (OMIM 607786) - ген, кодирующий субтилизин/кексин пропротеин конвертазу 9, утилизирующую рецептор к ЛПНП, повышая их содержание в крови. Полиморфизмы 142 Y/X (вариант Х) и 679 C/X (вариант Х) у представителей негроидной расы и 46 R/L (вариант L) у европеоидов ассоциированы с более низким содержанием ЛПНП в плазме крови и меньшей частотой атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [9]. SCARB1 (OMIM 601040) - ген, кодирующий мембранный рецептор к липопротеинам высокой плотности. Генотип интрон 5/экзон 8, ассоциируясь с ростом количества холестерина в плазме крови, служит независимым предиктором атеросклероза сосудов нижних конечностей [16]. Гены белков, влияющих на структуру и функции сосудов ENPP1 (OMIM 173335) - ген, кодирующий нуклеотид пирофосфат фосфодиэстеразу 1. Этот фермент отвечает за гидролиз фосфатов, а также принимает участие в процессах кальцификации и способен модулировать чувствительность тканей к инсулину. Носительство аллеля Q полиморфизма 121 K/Q связано со снижением степени фосфорилирования инсулиновых рецепторов, ростом концентрации глюкозы и инсулина в крови, повышением содержания гликозилированного гемоглобина. Полиморфизм 121 K/Q не влияет на заболеваемость атеросклерозом нижних конечностей в общей популяции, однако выявлена связь с ранним развитием поражений у некурящих лиц, страдающих сахарным диабетом 2-го типа [6]. MMP1 (OMIM 120353) - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 1, участвующую в разрушении коллагена I, II и III типов. Наличие аллеля 2G полиморфизма 1607 1G/2G гена MMP1 связано с повышенной активностью данного фермента, особенно в присутствии цитокинов и факторов роста. Усиленное разрушение коллагена в атеросклеротической бляшке ведёт к её раннему разрыву. Аллель 2G2G ассоциирован с повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [8]. MMP3 (OMIM 185250) - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 3, участвующую в деградации коллагенов II, III, IV, IX и X типов, протеогликанов, фибронектина, ламинина и эластина, а также в активации других матриксных металлопротеиназ (типов 1, 7 и 9), служит ключевым звеном в процессе ремоделирования соединительной ткани. У носителей аллеля 5А полиморфизма 1171 5А/6А синтезируется большее количество матриксной металлопротеиназы 3, что провоцирует разрыв атеросклеротической бляшки, вариант 5А5А связывают с повышенным риском атеросклероза сосудов нижних конечностей [8]. MMP9 (OMIM 120361) - ген, кодирующий матриксную металлопротеиназу 9, разрушающую коллагены IV и V типов. Flex и соавт., исследовав полиморфизм 1562 С/Т, Т-аллель которого ассоциируется с повышенным синтезом соответствующего фермента, пришли к выводу, что данный полиморфизм не оказывает существенного влияния на риск поражения сосудов нижних конечностей [8]. MTHFR (OMIM 607093) - ген, кодирующий метилентетрагидрофолатредуктазу, внутриклеточный фермент, играющий ключевую роль в метаболизме фолата и метионина. Фермент необратимо преобразует 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат. Дефекты MTHFR ведут к понижению содержания фолиевой кислоты и гипергомоцистеинемии. Гомоцистеин оказывает токсический эффект на эндотелиоциты, в которых усиливаются процессы перекисного окисления липидов и происходит угнетение синтеза оксида азота (II). Носительство аллеля Т полиморфизма 677 C/T ассоциировано с пониженной активностью фермента, ростом количества гомоцистеина в крови и повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей [11, 12, 18, 21]. MTRR (OMIM 602568) - ген, кодирующий митохондриальную редуктазу метионинсинта-зы, которая участвует в восстановлении активности метионинсинтазы (фермента, осуществляющего синтез метионина из гомоцистеина). Кленкова и соавт. исследовали полиморфизм 66 A/G и пришли к выводу, что вариант GG ассоциирован с гипергомоцистеинемией и, следовательно, повышенным риском атеросклеротического поражения сосудов нижних конечностей. При исследовании полиморфизма MTHFR 1298 A/C, метионинсинтазы MS 2756 A/G и метилентетрагидрофолатдегидрогеназы MTHFD 1958 G/A влияния данных полиморфизмов на риск атеросклероза артерий нижних конечностей не обнаружено [1]. NOS3 (OMIM 163729) - ген, кодирующий кальций-зависимую NO-синтетазу. Kullo и соавт., исследовав 14 аллелей NOS3, обнаружили связь двух из них (rs891512 и rs1808593) с артериальным давлением на верхних и нижних конечностях [13, 22]. PAOD1 (OMIM 606787) - локус хромосомы 1р31, так называемый ген атеросклероза сосудов нижних конечностей, чётко связан с плечелодыжечным индексом. Роль данного гена до конца не изучена [10]. ВЫВОД Широкомасштабный генетический скрининг позволит с самого рождения определять предрасположенность к развитию атеросклероза и его осложнений, давать рекомендации по диете, образу жизни и выбору лекарственных препаратов, а также своевременно начинать терапию, что благоприятно скажется на продолжительности жизни населения. Благодарности. Работа частично финансировалась грантами Российского фонда фундаментальных исследований, государственным контрактом ФЦП Министерства образования и науки Российской Федерации 16.552.11.7008 и Научно-образовательным центром фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета.×
Об авторах
Маргарита Николаевна Катина
Казанский государственный медицинский университет; Казанский (Приволжский) федеральный университет
Раушания Фаритовна Гайфуллина
Казанский государственный медицинский университет
Email: raushania13@rambler.ru
Виктор Владимирович Валиуллин
Казанский государственный медицинский университет
Альберт Анатольевич Ризванов
Казанский (Приволжский) федеральный университет
Список литературы
- Кленкова Н.А., Салтыкова Н.Б., Шмелёва В.М., Блинов М.Н. Особенности аллельного полиморфизма генов метаболизма гомоцистеина и фолатов у больных с атеросклерозом аретрий нижних конечностей // Вестн. хир. им. И.И. Грекова. - 2009. - Т. 168, №6. - С. 41-44.
- Лилли Л. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы / Пер. с англ. под ред. Д.М. Аронова. - Москва: БИНОМ, 2003. - 598 с.
- Торшин И.Ю., Громова О.А. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Часть 1. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний // Трудный пациент. - 2008. - №2. - С. 15-18.
- Catalano M., Cortelazzo A., Yilmaz Y. et al. The LPA gene C93T polymorphism influences plasma lipoprotein(a) levels and is independently associated with susceptibility to peripheral arterial disease // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol. 387. - P. 109-112.
- Criqui M.H., Langer R.D., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol. 326. - P. 381-386.
- Eller P., Schgoer W., Mueller T. et al. The K121Q polymorphism of ENPP1 and peripheral arterial disease // Heart Vess. - 2008. - Vol. 23. - P. 104-107.
- Eller P., Schgoer W., Mueller T. et al. Hepatic lipase polymorphism and increased risk of peripheral arterial disease // J. Intern. Med. - 2005. - Vol. 258. - P. 344-348.
- Flex A., Gaetani E., Angelini F. et al. Pro-inflammatory genetic profiles in subjects with peripheral arterial occlusive disease and critical limb ischemia // J. Intern. Med. - 2007. - Vol. 262. - P. 124-130.
- Folsom A.R., Peacock J.M., Boerwinkle E. Variation in PCSK9, low LDL cholesterol, and risk of peripheral arterial disease // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 202. - P. 211-215.
- Gudmundsson G., Matthiasson S.E., Arason H. et al. Localization of a gene for peripheral arterial occlusive disease to chromosome 1p31 // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 70. - P. 586-592.
- Khandanpour N., Willis G., Meyer F.J. et al. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: A case-control study and meta-analysis // J. Vasc. Surg. - 2009. - Vol. 49. - P. 711-718.
- Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies // Am. Heart J. - 2003. - Vol. 146. - P. 948-957.
- Kullo I.J., Greene M.T., Boerwinkle E. et al. Association of polymorphisms in NOS3 with the ankle-brachial index in hypertensive adults // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 196. - P. 905-912.
- Ledmyr H., McMahon A.D., Ehrenborg E. et al. The microsomal triglyceride transfer protein gene-493T variant lowers cholesterol but increases the risk of coronary heart disease // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2279-2284.
- Monsalve M.V., Young R., Jobsis J. et al. DNA polymorphisms of the gene for apolipoprotein B in patients with peripheral arterial disease // Atherosclerosis. - 1988. - Vol. 70. - P. 123-129.
- Ritsch A., Sonderegger G., Sandhofer A. et al. Scavenger receptor class B type I polymorphisms and peripheral arterial disease // Metabolism. - 2007. - Vol. 56. - P. 1135-1141.
- Rossi E., Biasucci L.M., Citterio F. et al. Risk of myocardial infarction and angina in patients with severe peripheral vascular disease: predictive role of C-reactive protein // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 800-803.
- Sabino A., Fernandes A.P., Lima L.M. et al. Polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (C677T) gene and homocysteine levels: a comparison in Brazilian patients with coronary arterial disease, ischemic stroke and peripheral arterial obstructive disease // J. Thromb. Thrombolysis. - 2009. - Vol. 27. - P. 82-87.
- Schgoer W., Eller P., Mueller T. et al. The MTP-493TT genotype is associated with peripheral arterial disease: results from the Linz Peripheral Arterial Disease (LIPAD) Study // Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 41. - P. 712-716.
- Shammas N.W., Dippel E.J. Evidence-based management of peripheral vascular disease // Curr. Atheroscler. Rep. - 2005. - Vol. 7. - P. 358-363.
- Sofi F., Lari B., Rogolino A. et al. Thrombophilic risk factors for symptomatic peripheral arterial disease // J. Vasc. Surg. - 2005. - Vol. 41. - P. 255-260.
- Sticchi E., Sofi F., Romagnuolo I. et al. eNOS and ACE genes influence peripheral arterial disease predisposition in smokers // J. Vasc. Surg. - 2010. - Vol. 52. - P. 97-102.
- Tseng C.H. Lipoprotein(a) is an independent risk factor for peripheral arterial disease in Chinese type 2 diabetic patients in Taiwan // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - P. 517-521.
- Valdivielso P., Ariza M.J., de la Vega-Roman C. et al. Association of the -250G/A promoter polymorphism of the hepatic lipase gene with the risk of peripheral arterial disease in type 2 diabetic patients // J. Diabet. Complic. - 2008. - Vol. 22. - P. 273-277.
- Weitz J.I., Byrne J., Clagett G.P. et al. Diagnosis and treatment of chronic arterial insufficiency of the lower extremities: a critical review // Circulation. - 1996. - Vol. 94. - P. 3026-3049.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)