Свойства и роль фактора некроза опухолей альфа в патогенезе ВИЧ-инфекции

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

В обзоре представлены современные представления о факторе некроза опухолей альфа: его происхождении, рецепторах, основных свойствах, а также роли в патогенезе ВИЧ-инфекции (инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека). Фактор некроза опухолей альфа индуцирует репликацию вируса в T-лимфоцитах CD4+, моноцитах и макрофагах, способствует гибели неинфицированных Т-лимфоцитов CD4+, а также CD8+ по механизму апоптоза, что обеспечивает прогрессирование иммунодефицита. Фактор некроза опухолей альфа поддерживает жизнеспособность инфицированных Т-лимфоцитов CD4+, способствуя формированию в организме больного резервуара вируса. Повышение содержания фактора некроза опухолей альфа в плазме крови ВИЧ-инфицированных следует рассматривать в качестве маркёра прогрессирования заболевания.

Полный текст

Фактор некроза опухолей альфа (ФНОα, в англоязычной литературе TNFα - от tumor necrosis factor alfa) описан в 1975 г. Он был выделен из сыворотки крови лабораторных мышей и индуцировал некроз опухоли (фибросаркомы) у этих животных (отсюда и получил своё название) [10]. ФНОα - гликопротеин с молекулярной массой 17,4 кДа. Структура данной молекулы гомологична ФНОβ, фактору роста нервов, Fas-лиганду, мембранным молекулам CD30 и CD40, что объединяет их в общее суперсемейство белков TNF (Tumour Necrosis Factor superfamily) [7, 29]. Клетками-продуцентами ФНОα служат: (1) лейкоциты, включая моноциты/макрофаги, базофилы, нейтрофилы, Т-лимфоциты (Т-Лф) - активированные CD4+ и CD8+, а также NK-клетки (естественные киллеры, от англ. Natural Killer), LAK-клетки (активированные цитокинами NK-клетки) [4, 16]; (2) другие типы клеток - эндотелиальные, тучные, дендритные клетки, фибробласты, кардиомиоциты, стромальные клетки красного костного мозга, клетки нейроглии, клетки жировой ткани (адипоциты) [4, 41]. Следует отметить, что преимущественными продуцентами данного цитокина служат активированные макрофаги и Т-Лф [26]. Известно две разновидности рецепторов ФНОα: 1-го типа (TNF-R1, p55, CD120a) и 2-го типа (TNF-R2, p75, CD120b). Преобладает TNF-R1, посредством которого ФНОα осуществляет большую часть своих биологических эффектов [18]. Взаимодействие ФНОα с TNF-R1 или TNF-R2 на поверхности клетки-мишени может приводить к разным последствиям. Во-первых, возможна индукция апоптоза клетки-мишени. Показано, что в цитоплазматической части молекулы рецептора TNF-R1 присутствует «домен гибели» TRADD (TNFR-Associated Death Domen), присутствующий также в составе Fas-рецептора. Домен TRADD передаёт сигнал с TNF-R1 в клетку-мишень. Для запуска программы апоптоза сигнал с данного домена должен поступить на молекулы FADD (Fas-Associated Death Domain) и RIP (Receptor Interacting Protein). Эти белки активируют специфические ферменты каспазы-протеазы FLICE (FADD-Like IL-1b-Converting protein) и эндонуклеазы (ДНКазы I и II), что приводит к расщеплению дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и последующей гибели клетки-мишени [7, 19]. Показано, что связывание ФНОα с мембранным рецептором TNF-R2 клетки-мишени также способно индуцировать её апоптоз [17]. При этом происходит инактивация молекул TRAF2 (TNFR-Associated Factor). Молекулы TRAF2 поддерживают активность белков-ингибиторов апоптоза cIAP (cellular Inhibitor of Apoptosis Proteins) [18]. Во-вторых, возможна обратная ситуация - индукция каскада ферментативных реакций (с участием ядерного транскрипционного фактора NF-κβ, белка AP-1, протеин-киназы MAPK и других белков), приводящих к активации клетки и блокированию развития апоптоза его ингибиторами Bcl-2 и c-FLIP [19]. Факторы, определяющие ответ клетки на ФНОα, остаются дискуссионными. Важную роль играет микроокружение клетки. В частности, при ВИЧ-инфекции вирусные белки способствуют ФНОα-опосредованному апоптозу T-Лф CD4+ и CD8+ (см. ниже). Участие в реализации воспалительной реакции ФНОα синтезируется в очаге острого воспаления Т-Лф и В-Лф, NK-клетками, моноцитами/макрофагами [4, 41]. Он индуцирует активацию нейтрофилов и макрофагов, а также их хемотаксис [31, 39]. В макрофагах под влиянием ФНОα повышается синтез факторов роста (колониестимулирующего фактора гранулоцитов и моноцитов, колониестимулирующего фактора моноцитов), интерферона γ, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-8), простагландинов (PGЕ2) [12]. Совместно с ИЛ-1 и ИЛ-6 ФНОα индуцирует синтез клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы печени белков острой фазы (таких, как С-реактивный белок, фибриноген, церулоплазмин и др.) [21]. Описанные эффекты ФНОα оказывают защитное действие, так как способствуют фагоцитозу патогенных микроорганизмов активированными нейтрофилами и макрофагами. Кроме того, С-реактивный белок способен связывать и нейтрализовать бактериальные эндотоксины и иммунные комплексы, а также, являясь опсонином, облегчает фагоцитоз бактерий [21]. ФНОα, ИЛ-1 и ИЛ-6 - вторичные (лейкоцитарные) пирогены. Они с током крови проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с нейронами центра терморегуляции гипоталамуса, что приводит к развитию лихорадки [45]. ФНОα в физиологической концентрации способен повышать проницаемость сосудистой стенки, что способствует повреждению эндотелиальных клеток, тромбозу, формированию геморрагических некрозов [27]. Некоторые авторы приводят данные об участии ФНОα в формировании хронического воспалительного процесса. В частности, продемонстрировано, что в лёгких крысы повышенная концентрация ФНОα вызывает тяжёлый воспалительный процесс с развитием интерстициального фиброза [40]. Инактивация ФНОα предложена в качестве патогенетической терапии больных идиопатическим фиброзом лёгких [22]. Участие в иммунном ответе ФНОα индуцирует миграцию дендритных клеток, захвативших антигенный материал, в лимфатические узлы и их дальнейшее созревание. В процессе созревания у этих клеток появляются специфические мембранные костимулирующие молекулы CD80/86, которые позволяют им выполнять основную функцию - представлять захваченные антигены в соединении с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC - от англ. Major Histocompatibility Complex) I или II класса лимфоцитам (Т и В) и инициировать развитие иммунного ответа [21]. ФНОα способен индуцировать активацию и пролиферацию Т-Лф [30]. Кроме того, ФНОα вызывает гибель опухолевых, а также других морфологически изменённых клеток (инфицированных вирусами, паразитами) [8]. Противоопухолевый иммунитет и элиминацию морфологически изменённых клеток обеспечивают клетки иммунной системы, обладающие цитотоксическими свойствами. Показано, что такие клетки (в частности, Т-Лф CD8+, NK-клетки и LАК-клетки), выполняя свои функции, выделяют ряд цитокинов, в том числе и ФНОα [36]. Механизмы действия ФНОα различны. Во-первых, ФНОα вызывает апоптоз клетки-мишени, связавшись со своими рецепторами на её мембране. Во-вторых, ФНОα вызывает гибель клеток по механизму некроза. В частности, ФНОα индуцирует образование активных форм кислорода, которые вызывают деструкцию мембран и гибель клетки-мишени [37]. В то же время, работы последних лет показывают, что ФНОα способен оказывать и противоположный эффект - индуцировать развитие опухоли, способствовать пролиферации и ангиогенезу [20, 28, 34]. Рецепторы ФНОα экспрессируют клетки рака желудка, печени и поджелудочной железы, колоректального рака, меланомы, карциномы лёгкого и др. [28]. Повышение экспрессии рецепторов ФНОα у опухолевых клеток в большинстве случаев бывает неблагоприятным прогностическим признаком [32]. В связи с этим применение для лечения злокачественных опухолей моноклональных антител против ФНОα и его рецепторов можно считать перспективным направлением [28]. Метаболические эффекты ФНОα подавляет активность липопротеиновой липазы в клетках жировой ткани (адипоцитах), что приводит к нарушению отложения в них жиров (липогенеза). Этот эффект может способствовать истощению организма - кахексии (ФНОα ранее называли кахексином) [42]. Роль ФНОα в патогенезе ВИЧ-инфекции Синтез и секреция ФНОα инфицированными T-Лф CD4+, моноцитами и макрофагами повышается по мере прогрессирования ВИЧ-инфекции [11, 13, 23, 24, 44]. Индуцируют синтез ФНОα белки вируса (например, поверхностный гликопротеин gp120) [25]. По мере снижения в плазме крови больного количества T-Лф CD4+ содержание ФНОα увеличивается, что обратно коррелирует с содержанием в плазме вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК) [43]. По этой причине повышение концентрации ФНОα в плазме ВИЧ-инфицированных рассматривают в качестве маркёра прогрессирования заболевания [16, 38]. ФНОα индуцирует репликацию ВИЧ-1 в T-Лф CD4+ за счёт их активации. При активации на мембране T-Лф CD4+ повышается экспрессия молекул CXCR4, что способствует проникновению вируса в данные клетки [9]. Далее, используя ядерные факторы транскрипции (в частности, NF-κβ), активность которых повышается, вирус осуществляет свою репликацию [33, 35]. ФНОα, связавшись с TNF-R1, индуцирует репликацию ВИЧ-1 в инфицированных моноцитах и макрофагах [6, 14]. Механизм репликации также связан с активацией данных клеток под влиянием ФНОα [35]. ФНОα после связывания с любым из своих рецепторов вызывает апоптоз неинфицированных T-Лф CD4+, а также CD8+ у ВИЧ-инфицированных [5, 11]. Продемонстрировано, что гликопротеин поверхностной оболочки ВИЧ-1 gp120, связываясь с корецептором CXCR4 на поверхности T-Лф CD8+, индуцирует у них повышенную экспрессию рецепторов TNF-R2. Это повышает чувствительность данных клеток к ФНОα-опосредованному апоптозу. Запуск программы апоптоза происходит после контактного взаимодействия CD8+ с макрофагами, на мембране которых фиксированы молекулы ФНОα [17]. Кроме того, вирусный gp120 сам способен запускать программированную гибель T-Лф CD8+, связываясь с TNF-R1 на их мембране [18]. Показано, что по сходным механизмам осуществляется ФНОα-опосредованный апоптоз и неинфицированных T-Лф CD4+ [3, 18]. Наши собственные исследования показали, что в присутствии данного цитокина по механизму апоптоза погибают преимущественно неинфицированные T-Лф CD4+, тогда как инфицированные клетки остаются жизнеспособными в культуре [1, 2]. Литературные данные свидетельствуют, что жизнеспособность инфицированных CD4+ обеспечивают белки ВИЧ-1. Белок вируса Nef инактивирует внутриклеточный белок-индуктор апоптоза Вax [46]. Вирусный белок Tat повышает в клетке активность белка-ингибитора апоптоза с-FLIP [15]. В то же время, как продемонстрировали наши исследования, в данном процессе участвует и сам ФНОα. Действуя совместно с вирусными белками, он обусловливает оптимальный для жизнедеятельности инфицированных T-Лф CD4+ уровень активации (клетки с вирусной репликацией обладают, в отличие от неинфицированных CD4+, минимальной экспрессией активационных маркёров) [1, 2]. Перечисленные особенности препятствуют развитию активационного апоптоза ВИЧ-инфицированных T-Лф CD4+. Таким образом, можно заключить, что ФНОα играет отрицательную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции. Он способствует дальнейшему инфицированию иммунокомпетентных клеток, а также вирусной репликации. ФНОα индуцирует гибель неинфицированных Т-Лф CD4+ и CD8+ по механизму апоптоза, что обеспечивает прогрессирование иммунодефицита. ФНОα поддерживает жизнеспособность инфицированных T-Лф CD4+, тем самым способствуя формированию в организме больного резервуара ВИЧ-1. Следовательно, повышение содержания ФНОα в плазме ВИЧ-инфицированных следует рассматривать в качестве маркёра прогрессирования заболевания.
×

Об авторах

Павел Дмитриевич Дунаев

Казанский государственный медицинский университет

Email: dunaevpavel@mail.ru

Сергей Васильевич Бойчук

Казанский государственный медицинский университет

Ильшат Ганиевич Мустафин

Казанский государственный медицинский университет

Список литературы

  1. Дунаев П.Д., Иванкова А.В., Бойчук С.В., Мустафин И.Г. Влияние цитокинов на репликацию ВИЧ-1 и регуляцию апоптоза лимфоцитов при ВИЧ-инфекции in vitro // Астрахан. мед. ж. - 2010. - Т. 5, №1 (приложение). - С. 100-102.
  2. Дунаев П.Д., Иванкова А.В., Бойчук С.В., Мустафин И.Г. Исследование роли цитокинов в патогенезе ВИЧ-инфекции // ВИЧ-инфек. и иммуносупрес. - 2010. - Т. 2, №3. - С. 55-57.
  3. Accornero P., Radrizzani M., Delia D. et al. Differential susceptibility to HIV-GP 120-sensitized apoptosis in CD4+ T-cell clones with different T-helper phenotypes: role of CD95/CD95L interactions // Blood. - 1997. - Vol. 89. - P. 558-569.
  4. Alfano M., Poli G. Role of cytokines and chemokines in the regulation of innate immunity and HIV-infection // Mol. Immunol. - 2005. - Vol. 42. - P. 161-182.
  5. Badley A.D., Dockrell D., Simpson M. et al. Macrophage-dependent apoptosis of CD4+ T-lymphocytes from HIV-infected individuals is mediated dy FasL and tumor necrosis factor // J. Exp. Med. - 1997. - Vol. 185. - P. 55-64.
  6. Baqui A.A., Jabra-Rizk M.A., Kelley J.I. et al. Enhanced interleukin-1beta, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha production by LPS stimulated human monocytes isolated from HIV+ patients // Immunopharm. and immunotox. - 2000. - Vol. 22. - P. 401-421.
  7. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1717-1725.
  8. Beutler B., Cerami A. Cachectin. More than a tumor necrosis factor // N. Engl. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 379-385.
  9. Biswas P., Mantelli B., Delfanti F. et al. TNF-α drives HIV-1 replication in U937 cell clones and upregulates CXCR4 // Cytokine. - 2001. - Vol. 13. - P. 55-59.
  10. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1975. - Vol. 72. - P. 3666-3670.
  11. De Oliveira Pinto L.M., Garcia S., Lecoeur H. et al. Increased sensitivity of T lymphocytes to tumor necrosis factor receptor 1 (TNFR1)- and TNFR2-mediated apoptosis in HIV infection: relation to expression of Bcl-2 and active caspase-8 and caspase-3 // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 1666-1675.
  12. Esparza I., Männel D., Ruppel A. et al. Interferon gamma and lymphotoxin or tumor necrosis factor act synergistically to induce macrophage killing of tumor cells and shistosomula of Shistosoma mansoni // J. Exp. Med. - 1987. - Vol. 166. - P. 589-594.
  13. Esser R., Glienke W., Andreesen R. et al. Individual cell analysis of the cytokine repertoire in human immunodeficiency virus-1-infected monocytes/macrophages by a combination of immunocytochemistry and in situ hybridization // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 4752-4760.
  14. Foli A., Saville M.W., May L.T. et al. Effects of human immunodeficiency virus and colony-stimulating factors on the production of interleukin 6 and tumor necrosis factor alpha by monocytes/macrophages // AIDS Res. and Hum. Retroviruses. - 1997. - Vol. 13. - P. 829-839.
  15. Gibellini D., Re M.C., Ponti C. et al. HIV-1 Tat protein concomitantly downregulates apical caspase-10 and up-regulates c-FLIP in lymphoid T cells: a potential molecular mechanism to escape TRAIL cytotoxicy // J. Cell. Physiol. - 2005. - Vol. 203. - P. 547-556.
  16. Godfried M.H., van der Poll T., Weverling G.J. et al. Soluble receptors for TNF as predictors of progression to AIDS in asymptomaatic HIV type 1 infection // J. Infect. Dis. - 1994. - Vol. 169. - P. 739-745.
  17. Herbein G., Mahlknecht U., Batliwalla F. et al. Apoptosis of CD8+ T-cells is mediated by macrophages through interaction of HIV gp120 with chemokine receptor CXCR4 // Nature. - 1998. - Vol. 395. - P. 189-194.
  18. Herbein G., Khan K.A. Is HIV-infection a TNF receptor signaling-driven disease? // Trends Immunol. - 2008. - Vol. 2. - P. 61-67.
  19. Hsu H., Xiong J., Goeddel D.V. The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kB activation // Cell. - 1995. - Vol. 81. - P. 495-504.
  20. Hussain S.P., Hofseth L.J., Harris C.C. Radical causes of cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2003. - Vol. 3. - P. 276-285.
  21. Janeway C.A., Travers P., Walport M., Shlomchik M.J. Immunobiology: the immune system in health and disease. - New York: Garland Publishing, 2001. - 732 p.
  22. Keane M.P., Strieter R.M. The importance of balanced pro-inflammatory and anti-inflammatory mechanisms in diffuse lung disease // Respir. Res. - 2002. - Vol. 3. - P. 5.
  23. Kedzierska K., Crowe S.M. Cytokines and HIV-1: interactions and clinical implications // Antivir. Chem. Chemother. - 2001. - Vol. 12. - P. 133-150.
  24. Kedzierska K., Crowe S.M., Turville S., Cunningham A.L. The influence of cytokines, chemokines and their receptors on HIV-1 replication in monocytes and macrophages // Rev. Med. Virol. - 2003. - Vol. 13. - P. 39-56.
  25. Lee C., Tomkowicz B., Freedman B.D., Collman R.G. HIV-1 gp120-induced TNF-α production by primary human macrophages is mediated by phosphatidyllinositol-3 (PI-3) kinase and mitogen-activated protein (MAP) kinase pathways // J. Leucoc. Biol. - 2005. - Vol. 78. - P. 1016-1023.
  26. Legler D.F., Micheau O., Doucey M.A. et al. Recruitment of TNF receptor 1 to lipid rafts is essential for TNFα-mediated NF-κB activation // Immunity. - 2003. - Vol. 18. - P. 655-664.
  27. Lin W.J., Yeh W.C. Implication of Toll-like receptor and tumor necrosis factor alpha signaling in septic shock // Shock. - 2005. - Vol. 24. - P. 206-209.
  28. Lin W.-W., Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 1175-1183.
  29. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology // Cell. - 2001. - Vol. 104. - P. 487-501.
  30. McDermott M.F. TNF and TNFR biology in health and disease // Cell. Mol. Biol. - 2001. - Vol. 47. - P. 619-635.
  31. Ming W.J., Bersani L., Mantovani A. Tumor necrosis factor is chemotactic for monocytes and polymorphonuclear leukocytes // J. Immunol. - 1987. - Vol. 138. - P. 1469-1474.
  32. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P., Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - P. 35-53.
  33. Muñoz-Fernández M.A., Navarro J., Garcia A. et al. Replication of human immunodeficiency virus-1 in primary human T cells is dependent on the autocrine secretion of tumor necrosis factor though the control of nuclear factor-kappa B activation // J. Allergy Clin. Immunol. - 1997. - Vol. 100. - P. 838-845.
  34. Nabors L.B., Suswam E., Huang Y. et al. Tumor necrosis factor alpha induces angiogenic factor up-regulation in malignant glioma cells: a role for RNA stabilization and HuR // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 4181-4187.
  35. Naif H., Ho-Shon M., Chang J., Cunningham A.L. Molecular mechanisms of IL-4 effect on HIV expression in promonocytic cell lines and primary human monocyte // J. Leukoc. Biol. - 1994. - Vol. 56. - P. 335-339.
  36. Prévost-Blondel A., Roth E., Rosenthal F.M., Pircher H. Crucial role of TNF-alpha in CD8 T cell-mediated elimination of 3LL-A9 Lewis lung carcinoma cells in vivo // J. Immunol. - 2000. - Vol. 164. - P. 3645-3651.
  37. Rampart M., De Smet W., Fiers W., Herman A.G. Inflammatory properties of recombinant tumor necrosis factor in rabbit skin in vivo // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 169. - P. 2227-2232.
  38. Rizzardi G.P., Marriott J.B., Cookson S. et al. Tumour necrosis factor (TNF) and TNF-related molecules in HIV-1+ individuals: relationship with in vitro Th1/Th2-type response // Clin. and Exp. Immunol. - 1998. - Vol. 114. - P. 61-65.
  39. Sedgwick J.D., Riminton D.S., Cyster J.G., Körner H. Tumor necrosis factor: a master-regulator of leukocyte movement // Immunol. Today. - 2000. - Vol. 21. - P. 110-113.
  40. Sime P.J., Marr R.A., Gauldie D. et al. Transfer of tumor necrosis factor-alpha to rat lung induces severe pulmonary inflammation and patchy interstitial fibrogenesis with induction of transforming growth factor-beta1 and myofibroblasts // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 153. - P. 825-832.
  41. Spriggs D.R., Deutsch S., Kufe D.W. Genomic structure, induction, and production of TNF-alpha // Immunol. Ser. - 1992. - Vol. 56. - P. 3-34.
  42. Torti F.M., Dieckmann B., Beutler B. et al. A macrophage factor inhibits adipocyte gene expression: an in vitro model of cachexia // Science. - 1985. - Vol. 229. - P. 867-869.
  43. Valdez H., Lederman M. Cytokines and cytokine therapies in HIV infection // AIDS Clin. Rev. - 1997-1998. - P. 187-228.
  44. Vyakarnam A., McKeating J., Meager A., Beverley P.C. Tumour necrosis factors (alfa, beta) induced by HIV-1 in peripheral biood mononuclear cells potentiate virus replication // AIDS. - 1990. - Vol. 4. - P. 21-27.
  45. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant // Cell Death Differ. - 2003. - Vol. 10. - P. 45-65.
  46. Wolf D., Witte V., Laffert B. et al. HIV-1 Nef associated PAK and PI3-kinases stimulate Akt-independent Bad-phosphorylation to induce anti-apoptotic signals // Nat. Med. - 2001. - Vol. 7. - P. 1217-1224.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© 2012 Дунаев П.Д., Бойчук С.В., Мустафин И.Г.

Creative Commons License

Эта статья доступна по лицензии
Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: ЭЛ № ФС 77 - 75008 от 01.02.2019.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах