Clinical characteristics of chronic hepatitis C in children with natural course of the disease

Full Text

Хронический гепатит С (ХГС) является одной из актуальной проблем в педиатрической практике. В этологической структуре хронических гепатитов у детей отмечают рост удельного веса ХГС. Так, его доля возросла с 25% в 1995 г. до 61% в 2011 г. [1, 2]. Известно, что течение ХГС в детском возрасте имеет свои особенности. К примеру, у детей и подростков хронический вирусный гепатит формируется в 3 раза чаще, чем у взрослых. Кроме того, по сравнению с взрослыми у детей чаще наблюдается спонтанный клиренс виремии, достигающий, по данным литературы, от 8% за период наблюдения 10 лет до 35-45% в случаях острого посттрансфузионного гепатита [2-4]. В то же время у детей в отсутствие спонтанного клиренса вируса гепатита С (HCV) часто приобретает прогрессирующее течение поражение печени, хотя среди педиатров широко распространено представление о «мягком» течении ХГС у детей [5]. В настоящее время в существующей литературе информация о естественном течении HCV-инфекции у детей скудная. Цель настоящего исследования - выявление клинических особенностей ХГС у детей при естественном течении заболевания. Нами проведён анализ клинико-лабораторных показателей у детей с ХГС. За период с 2000 по 2013 гг. в консультативно-диагностическом отделении ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. А.Ф. Агафонова» и ГАУЗ «Набережночелнинская инфекционная больница» обследованы 168 детей с ХГС в возрасте от 0 до 17 лет (средний возраст 10,5±6,7 года), мальчиков было 89, девочек - 79. На основании эпидемиологического анамнеза определены возможный путь и предполагаемая дата инфицирования у 87,5% детей с ХГС. Отметим, что ни у одного из наблюдаемых нами больных ХГС установить данные о перенесённом остром гепатите С не удалось. Вероятно, острая фаза инфекции, обусловленной HCV, у этих детей протекала в атипичной, латентной форме (безжелтушной или субклинической) и осталась незарегистрированной. Длительность инфицирования до 5 лет отмечали в 28,6% случаев, от 5 до 10 лет - в 25,0%, 10 лет и более - в 46,4%. Среди наблюдаемых детей c ХГС в возрасте до 3 лет (26 человек) в 3 случаях произошла спонтанная элиминация HCV: у одного ребёнка - через 1 год 9 мес, у второго - через 2 года 2 мес, у третьего - через 3 года 8 мес. Все они были инфицированы перинатальным путём от матерей, больных ХГС, имевших высокую вирусную нагрузку. Обращало на себя внимание, что эти дети с рождения имели «раннюю» гиперферментемию, то есть постоянные высокие показатели активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 5-10 норм и более в течение периода наблюдения, и генотип СС в полиморфном локусе rs12979860 гена IL28В. Все больные ХГС были распределены на две группы: первую группу составил 121 ребёнок с бессимптомным течением HCV-инфекции, вторую группу - 47 детей с манифестным течением HCV-инфекции. При бессимптомном течении ХГС за время наблюдения дети не предъявляли каких-либо жалоб, и при объективном осмотре не выявлялись признаки поражения печени. Диагноз ХГС был установлен обнаружением серологических, вирусологических и биохимических маркёров HCV при скрининговом обследовании у 63 (52,1%) детей, при целенаправленном обследовании как контактного в семье по ХГС у матери - у 25 (20,6%), при обследовании по поводу оперативного вмешательства - у 33 (27,3%). Средняя продолжительность инфицирования HCV детей в этой группе составила 6,26±5,1 года (до манифестации HCV-инфекции). При объективном осмотре пальпаторно было выявлено незначительное увеличение размеров печени у 9 (7,4%) детей, увеличение размеров селезёнки на 1-4 см - у 5 (4,1%) детей. У большинства пациентов с бессимптомным течением ХГС (43,0%, 52 ребёнка) наблюдалось волнообразное изменение уровня АЛТ. Так, у 44 (36,4%) больных постоянно регистрировались нормальные значения АЛТ или не превышающие 1,5 нормы, у 25 (20,6%) была выявлена «поздняя» гиперферментемия. Последняя была зарегистрирована у детей, у которых на фоне нормальных показателей АЛТ в течение 6-7-летнего наблюдения с момента инфицирования происходило постепенное повышение активности сывороточных аминотрансфераз, достигая к пубертатному периоду 3 норм и более. Среди детей этой группы, имевших длительно повышенные показатели АЛТ в динамике наблюдения и/или «позднюю» гиперферментемию, у 48 (39,8%) человек через 6,0±2,7 года появлялся астеновегетативный синдром, у 23,1% - диспептический синдром, у 28,9% - внепечёночные проявления HCV-инфекции, у 18,5% - «малые» печёночные знаки. Астеновегетативный и диспептический синдромы выражались в виде «субсимптомов», клинические проявления начинались исподволь. «Субастеновегетативный» синдром включал умеренную непостоянную слабость, утомляемость к концу дня, дневную сонливость. «Субдиспептический» синдром проявлялся в виде тяжести, дискомфорта в эпигастральной области и/или правом подреберье, периодической тошноты после нарушения в диете. На эти симптомы больные дети или их родители не обращали внимания, они были выявлены лишь при целенаправленном осмотре врача. Важная особенность HCV - его внепечёночная тропность, что обусловливает возможность многочисленных внепечёночных проявлений в клинической картине ХГС. Так, у 58 (47,9%) обследуемых детей первой группы через 6-7 лет были выявлены соматические заболевания со стороны желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, кожные и аллергические поражения, заболевания ЛОР-органов, артралгии. Присоединение интеркуррентных заболеваний к бессимптомному течению ХГС было прогностически неблагоприятным и означало прогрессирование ХГС у 27 (22,3%) детей. В связи с этим появление неспецифических, но стойких жалоб у детей с ХГС, требует проведения более глубокого обследования методами эластометрии, постоянного наблюдения и консультации узких специалистов по профилю сопутствующих заболеваний. Таким образом, ХГС у детей, вероятно, носит системный характер. Следует отметить, что у детей с ХГС, инфицированных в раннем детском возрасте (1-3 года), HCV-инфекция сопровождалась отставанием в физическом развитии, более частыми срыгиваниями, вялостью при сосании (в 23,1% случаев), затяжной желтухой новорождённых (31,4%), частыми рецидивирующими вирусными и бактериальными заболеваниями (29,6%), анемиями (27,5%) в этот период. Жалобы предъявляли лишь дети с ХГС старшей возрастной группы (6-17 лет). Большинство детей с перинатальным путём инфицирования (72,0%, 18 детей) при рождении и в течение первого года жизни имели высокий уровень АЛТ, более 3 норм («ранняя» гиперферментемия), который в динамике к 4-5 годам жизни имел тенденцию к снижению. Основным методом диагностики HCV-инфекции служит полимеразная цепная реакция с определением рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV. В группе детей с бессимптомным течением ХГС (121 пациент) РНК HCV определялась неоднократно за период диспансерного наблюдения в течение 1-13 лет с периодичностью 1 раз в 6 мес. У 74 (61,2%) детей РНК HCV выявлялась постоянно за весь период наблюдения, у 47 (38,8%) - с минимальной или умеренной вирусной нагрузкой. В группе детей с бессимптомным течением ХГС за период 2000-2013 гг. доля пациентов с волнообразным уровнем вирусной нагрузки составила 38,8%, с постоянно минимальной или умеренной вирусной нагрузкой - 42,2%, с постоянно высокой вирусной нагрузкой - 19,0%. У пациентов с бессимптомным течением ХГС преобладал 1-й генотип HCV (51,2%, 62 ребёнка). Всем детям с ХГС проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. В группе детей с бессимптомным течением ХГС увеличение печени по данным УЗИ было выявлено у 62 (51,3%) человек, у 12 (9,9%) детей было отмечено увеличение селезёнки. У 77 (63,6%) пациентов первой группы была обнаружена дискинезия желчевыводящих путей по данным УЗИ (увеличение размеров жёлчного пузыря и жёлчных путей, деформации жёлчного пузыря). Эластометрия печени проведена у 12 больных с бессимптомным течением ХГС: преобладали дети, имеющие фиброз печени, - 7 (58,3%) детей (F1 - 33,3%, F2 - 16,8%, F3 - 8,4%), без фиброза (F0) были 5 (41,7%) детей. В группу больных с манифестным течением ХГС (вторая группа) вошли 47 (28%) пациентов. Наблюдение за ними проводили в течение 2000-2013 гг. Средняя продолжительность инфицирования HCV детей в этой группе была больше, чем в первой, и составила 10,54±6,5 года. Течение HCV-инфекции во второй группе имело свои особенности, носило чаще субклинический характер, с присутствием неспецифических клинических симптомов. Диагноз ХГС был установлен обнаружением специфических маркёров HCV при обследовании детей по поводу жалоб самих детей или их родителей у 20 (42,6%) человек, при скрининговом обследовании - у 15 (31,9%), при обследовании при подготовке к плановому оперативному вмешательству - у 12 (25,5%). Сопутствующая патология у детей второй группы, страдающих ХГС, была выявлена более чем в половине случаев - 64,3% (108 человек), в структуре доминировали заболевания желудочно-кишечного тракта. Клиническая картина ХГС во второй группе детей характеризовалась наличием симптомов малой интенсивности. У 6 (12,8%) больных симптоматика появилась остро. У 41 (87,2%) пациента имело место постепенное появление симптомов болезни, начиная с признаков интоксикации. Астеновегетативный синдром был умеренно выраженным и отмечался у 26 (55,3%) больных, он проявлялся в виде вялости, слабости, частых головных болей, головокружений, манифестации колебаний артериального давления. Диспептический синдром присутствовал у 26 (55,3%) больных и проявлялся в виде тошноты, отрыжки, рвоты, нарушения аппетита (табл. 1). Гепатомегалию чаще выявляли у пациентов с манифестным течением ХГС (27,6%, 13 детей), чем в первой группе. Увеличение печени у 9 (19,1%) пациентов второй группы было умеренным, не более чем на 2-3 см превышающим возрастную норму, и только в единичных случаях (у 8,5%, 4 больных) оно было значительным. Болезненность печени при пальпации отмечена у 3 детей, имевших сопутствующую патологию со стороны желчевыводящих путей (дискинезия желчевыводящих путей, холецистит, холангит, аномалии развития жёлчного пузыря). Стойкое увеличение размеров селезёнки (на 1-2 см из-под края рёберной дуги) у больных второй группы встречалось статистически значимо чаще (р <0,01), чем в первой (12,8%), и было связано с прогрессированием заболевания и наличием сопутствующей патологии (железодефицитная анемия I-III степени). Такие печёночные знаки, как телеангиэктазии (12,8%), капиллярит на груди, спине, лице (25,5%), расширенная венозная сеть на груди, животе, над областью печени (27,7%), пальмарная эритема (4,3%), встречались в 2 раза чаще в первой группе пациентов. У 2 (1,7%) детей из второй группы в возрасте 4 и 12 лет была выявлена артралгия. Оба ребёнка жаловались на периодические боли в коленных, меньше в локтевых суставах, умеренную скованность по утрам. При объективном осмотре изменений со стороны поражённых суставов не выявлено. Из лабораторных показателей у обоих больных было обнаружено повышение сывороточного уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот в 4,5 раза, ревматоидного фактора в 2,5 раза. Общеклинической симптоматике манифестного течения HCV-инфекции не соответствовала частота поражений кожных покровов (см. табл. 1). На ранних сроках частота кожных поражений во второй группе детей была минимальной. Однако уже на сроке инфицирования 7-10 лет, особенно в пубертатный период, частота вирусных и бактериальных поражений кожи была высокой: у 9 (19,1%) детей наблюдались рецидивирующие бактериальные кожные проявления в виде пиодермии, акне (acne vulgaris), у 6 (12,8%) детей отмечалось присоединение герпетической инфекции, у 5 (10,6%) - грибковые поражения кожи и слизистых оболочек, у 8 (17,0%) детей встречался аллергический дерматит (крапивница, экзема, нейродермит, псориаз). Скорее всего, это связано с особенностями иммунной системы в данной возрастной группе. Сравнительный анализ активности АЛТ у больных с манифестным и бессимптомным течением HCV-инфекции представлен в табл. 2. При манифестном течении HCV-инфекции повышение активности АЛТ было значимо выше, чем при бессимптомном течении (р <0,01). При первичном осмотре у 23,4% детей с манифестной формой ХГС активность АЛТ была минимальной и не превышала 1,5 нормы, у 40,4% детей показатели активности АЛТ были в пределах 2-5 норм и лишь у 15,3% детей уровень АЛТ был выше 5 норм. Динамическое наблюдение за активностью АЛТ указывало на тот факт, что у 11 (23,4%) больных она была постоянно нормальной, у 17 (36,2%) детей отмечена волнообразная динамика АЛТ, а у 40,4% - постепенно повышающаяся до 3-5 норм и более (см. табл. 2, рис. 1). Обращало на себя внимание, что во второй группе больных встречалась только так называемая «поздняя» гиперферментемия, которая носила стойкий характер, и ни у одного больного не была зарегистрирована «ранняя» гиперферментемия. РНК HCV определяли у всех детей с ХГС во время диспансерного наблюдения (с 2005 по 2013 гг.) с периодичностью 1 раз в 6 мес. В группе детей с манифестным течением ХГС (табл. 3) доля пациентов с волнообразным уровнем вирусной нагрузки составила 34,0%, с постоянно умеренной и высокой вирусной нагрузкой - 51,1%, с постоянно минимальной вирусной нагрузкой - 14,9%. В второй группе пациентов преобладал 1-й генотип HCV (53,2%, 25 детей). В отличие от первой группы постоянно высокие показатели вирусной нагрузки за весь период наблюдения у детей с манифестной формой ХГС регистрировались значимо чаще (р <0,05). Частота постоянно минимальной, умеренной и волнообразной вирусной нагрузки (по уровню РНК HCV) во второй группе значимо не отличалась от показателей детей первой группы (см. табл. 3). Всем детям с манифестным течением ХГС проводили УЗИ органов брюшной полости. В данной группе увеличение печени по данным УЗИ было выявлено у 32 (68,1%) детей. Размер правой доли печени в среднем составил 113,2±36,0 мм, левой - 73,4±3,9 мм. У 21 (44,7%) определялось увеличение только правой доли печени, у 9 (19,1%) - двух долей. У 8 (17,0%) детей отмечено увеличение селезёнки (продольного её размера до 125,3±6,5 мм), у 2 детей - продольного и поперечного размеров (среднее значение 73,6 мм). Признаки портальной гипертензии выявлены у 2 больных: были увеличены диаметр воротной (среднее значение 10,8 мм) и селезёночной (среднее значение 8,7 мм) вен. Визуализированы гиперэхогенные утолщённые тяжи вдоль ветвей воротной вены. Печёночные вены были сужены. Обнаружены лимфатические узлы в области ворот печени. У этих детей наблюдалось увеличение селезёнки по продольному размеру (среднее значение 122,4 мм) и по поперечному размеру (среднее значение 75,0 мм). У 32 (68,1%) детей с манифестным течением ХГС обнаружены ультразвуковые признаки дискинезии желчевыводящих путей (увеличение размеров жёлчного пузыря и жёлчных путей, деформации жёлчного пузыря). У 11 детей с ХГС в возрасте от 8 до 16 лет (с длительностью инфицирования до 5 лет - 2 ребёнка, от 5 до 10 лет - 4 ребёнка, более 10 лет - 5 детей) была проведена пункционная биопсия печени с оценкой индекса гистологической активности по Knodell и фиброза. Результаты гистологического исследования биоптатов печени показали лёгкую степень активности хронического гепатита у 3 (27,3%) детей, среднетяжёлую - у 6 (54,5%), тяжёлую - у 2 (18,2%). У 6 (54,5%) обнаружен фиброз и оценен в 1 балл - у 3 (27,3%), в 2 балла - у 2 (18,2%), в 3 балла - у 1 (9,1%) ребёнка. Таким образом, при увеличении индекса гистологической активности увеличиваются степень и частота обнаружения фиброза (33,3% → 50% → 100%). У 11 больных с манифестным течением ХГС была проведена эластометрия печени. Результаты исследований показали, что преобладали дети с фиброзом: F1 (6,1±0,5 кПа) - 5 (45,5%) человек, F2 (8,5±1,0 кПа) - 2 (18,2%), F3 (10,8 кПа) - 1 (9,1%) ребёнок. Без фиброза (-4,9±0,9 кПа) были выявлены 3 (27,3%) ребёнка. ВЫВОДЫ 1. Хронический гепатит С у детей в 72% случаев имеет бессимптомное течение, которое, характеризуется лишь у 36,4% пациентов нормальными значениями активности аланинаминотрансферазы и у 38,8% минимальной вирусной нагрузкой. 2. У детей бессимптомное течение хронического гепатита С не является свидетельством отсутствия прогрессирования заболевания. Более чем у половины детей (58,2%), не имеющих клинических признаков болезни, по данным эластометрии был выявлен фиброз печени (у 33,3% - F1, у 16,8% - F2, у 8,4% - F3). 3. Бессимптомное течение хронического гепатита С у детей на 6-7-м году инфицирования характеризуется повышением активности аланинаминотрансферазы (20,6%), появлением жалоб, клиническим проявлением астеновегетативного (39,8%), диспептического (23,1%) синдромов и присоединением интеркуррентных заболеваний. 4. Спонтанная элиминация вируса гепатита С произошла в раннем детском возрасте (1-3 года) у 3 детей, инфицированных перинатальным путём, имеющих «раннюю» гиперферментемию и генотип СС в полиморфном локусе rs12979860 гена IL28В. 5. Манифестное течение хронического гепатита С отличается от бессимптомного более быстрыми темпами прогрессирования заболевания. По данным эластометрии и биопсии печени у 54,6% детей обнаружен фиброз и оценен в 1 балл у 27,3%, в 2 балла - у 18,2%, в 3 балла - у 9,1% детей. Таблица 1 Клинические проявления хронического вирусного гепатита С у детей Клинические проявления Течение Бессимптомное (n=121) Манифестное (n=47) Абс. % Абс. % Астеновегетативный синдром 0 0 26 55,3 Диспептический синдром 0 0 26 55,3 Гепатомегалия 9 7,4 13 27,6 Спленомегалия 5 4,1 6 12,8 Печёночные знаки Телеангиэктазии 4 3,3 6 12,8 Капиллярит 8 6,6 12 25,5 Расширенная венозная сеть 6 4,9 13 27,7 Пальмарная эритема 0 0 2 4,3 Поражение кожи и слизистых оболочек Бактериальное 3 2,5 9 19,1 Вирусное 3 2,5 6 12,8 Грибковое 5 4,1 5 10,6 Аллергический дерматит 11 9,1 8 17 Эндокринная патология (сахарный диабет, гипотиреоз, ожирение) 4 3,3 8 17 Патология мочевыводящей системы 10 8,3 12 25,5 Артралгии 0 0 2 4,3 Патология желудочно-кишечного тракта 47 38,8 42 89,4 Патология ЛОР-органов 18 14,9 24 51,1 Патология нервной системы 15 12,4 28 59,6 Отсутствие жалоб 121 100 47 100 Таблица 2 Показатели активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) у детей с хроническим гепатитом С за период 2000-2013 гг. (%) Активность АЛТ Распределение детей р Бессимптомное течение (n=121) Манифестное течение (n=47) Постоянно нормальная 36,4 23,4 <0,01 Постепенно повышающаяся 20,6 40,4 <0,001 Волнообразная 43 36,2 <0,05 Рис. 1. Средние показатели активности аланинаминотрансферазы (МЕ/л) у детей с хроническим гепатитом С в динамике. Леонова.jpg Таблица 3 Динамика вирусной нагрузки у детей с хроническим гепатитом С за период 2000-2013 гг. Концентрация РНК HCV Бессимптомное течение (n=121) Манифестное течение (n=47) Абс. % Абс. % Постоянно минимальная 21 17,4 7 14,9 Постоянно умеренная 30 24,8 11 23,4 Постоянно высокая 23 19 13 27,7* Волнообразная 47 38,8 16 34 Примечание: *статистическая значимость различий (р <0,05); РНК HCV - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С.

About the authors

G F Leonova

Kazan State Medical Academy, Kazan, Russia

Email: gul-mir@mail.ru

References

Supplementary files