Serum apelin-12 in bronchial asthma

Full Text

Апелин - недавно открытый адипокин, один более чем из 50 гормонов, синтезируемых жировой тканью, значение которых в патогенезе заболеваний, в том числе при хронических бронхолёгочных заболеваниях, до конца не изучено [4]. В доступной литературе не найдено сообщений о возможной связи апелинергической системы и бронхиальной астмы у взрослых пациентов. Целью настоящего исследования была оценка уровня апелина-12 в плазме крови у больных бронхиальной астмой. Обследованы 11 практически здоровых человек и 29 больных бронхиальной астмой (БА). Из 29 пациентов с БА у 19 была выявлена атопическая БА (АБА), у 10 - неатопическая БА (НАБА). Достоверных различий по полу и возрасту в обследованных группах не выявлено. Пациенты с БА находились на лечении в клинике госпитальной терапии им. М.В. Черноруцкого ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Диагноз БА устанавливали в соответствии с классификацией и критериями международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА. Пациенты получали медикаментозную терапию в соответствии со стандартами лечения [1]. Выделяли подгруппы в зависимости от индекса массы тела (ИМТ): среди практически здоровых ИМТ <25 кг/м2 был у 4 человек, ИМТ ≥25 кг/м2 - у 7 человек. В группе пациентов с АБА ИМТ <25 кг/м2 зарегистрирован у 11, ИМТ ≥25 кг/м2 - у 8 человек, среди пациентов с НАБА ИМТ <25 кг/м2 установлен у 6, ИМТ ≥25 кг/м2 - у 4 человек. Содержание апелина-12 в плазме крови определяли с помощью иммуноферментного метода (ELISA, «MyBioSource», USA). Статистическую обработку материала выполняли с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа SPSS for Windows (Statistical Package for the Social Science, версия 13). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Уровень апелина-12 в плазме крови у практически здоровых лиц и у больных БА отражён в табл. 1. Минимальный уровень апелина-12 зарегистрирован у больных АБА как в целом по группе, так и у больных АБА с ИМТ ≥25 кг/м2. Сразу же отметим, что аналогичное распределение уровней гормона лептина при АБА нами было выявлено ранее [5]. Иными словами, нами обнаружено практически «зеркальное» отображение содержания этих адипокинов при исследовании в группах практически здоровых людей и пациентов с АБА в зависимости от ИМТ. Ещё одно интересное наблюдение, связанное с концентрацией апелина-12 в зависимости от массы тела. Если в группе практически здоровых уровень апелина-12 был почти в 2,5 раза выше у лиц с ИМТ ≥25 кг/м2 по сравнению с подгруппой лиц с ИМТ <25 кг/м2, то при АБА эти соотношения прямо противоположны («инверсия» значений), уровень апелина-12 при ИМТ ≥25 кг/м2 в 1,4 раза ниже, чем у пациентов с ИМТ <25 кг/м2. Любопытно, что при корреляционном анализе связи содержания апелина-12 и ИМТ в группе практически здоровых людей выявлена прямая (положительная) зависимость (r=+0,306). С другой стороны, при АБА подобная связь характеризовалась обратной (отрицательной) зависимостью (r=-0,128). Как указанный тренд, хотя и не существенный статистически, так и выявленный нами феномен снижения уровня апелина при АБА ставят целый ряд вопросов, один из важнейших - патогенетическое или протективное значение гипоапелинемии при АБА. У больных НАБА концентрация апелина-12 несколько ниже по сравнению с уровнем у практически здоровых людей, но эти различия статистически не существенны. Также при НАБА не отмечено «инверсии» уровней апелина-12 при нарастании массы тела. Обсуждая выявленный нами феномен снижения концентрации апелина-12 при АБА, следует, во-первых, указать на то, что в единственной найденной нами публикации по исследованию апелина-12 у детей с БА [13] выявлено повышение уровня этого адипокина, что связано, вероятно, с клиническими особенностями обследованных детей. Это, прежде всего, тот факт, что больные дети обследованы в фазе ремиссии заболевания (рис. 1). Второе, что требует объяснения, - это уменьшение (в 1,4 раза) содержания апелина-12 у больных с АБА и большей массой тела по сравнению с пациентами с меньшей массой, что не наблюдается ни в группе практически здоровых, ни в группе больных НАБА. В связи с этим нами был рассчитан интегральный индекс, характеризующий соотношение уровней апелина-12 у больных с ИМТ <25 кг/м2 и с ИМТ ≥25 кг/м2. Этот индекс составил в группе практически здоровых 0,41, в группе больных АБА - 1,36, в группе больных НАБА - 0,83. Как видно, только при АБА значение этого индекса выше единицы и превышает показатель в группе практически здоровых более чем в 3 раза (3,3 раза). Объяснение подобному наблюдению может лежать в области особенностей мембранно-рецепторных нарушений, свойственных атопии в целом и аллергической БА в частности [2]. АБА характеризуется первичностью, универсальностью и наследственной обусловленностью мембранно-рецепторных изменений. При этом для АБА характерно так называемое «извращение, или инверсия» конечных эффекторных событий как в адренергической, так и в инсулинореактивной и других рецепторных сигнальных системах. Так, «инверсия» конечного эффекта в адренергической сигнальной системе обусловлена целым рядом молекулярных механизмов, прежде всего на уровне рецепции (полиморфизм β2-адренорецепторов, различные механизмы десенситизации адренорецепторов: фосфорилирование β2-адренорецептора, его секвестрация и down-регуляция) [2]. Подчеркнём, что рецептор апелина (APJ) связан с G-белком, опосредующим проведение трансмембранного сигнала внутрь клетки. Связывание апелина с рецептором активирует сигнальные каскады после сопряжения либо с ингибирующими белками Gi, либо с Gq-белками [16]. Вероятно, именно эта неоднозначность сопрягающих путей при аллергической БА может обусловить выявленную нами «инверсию» уровней апелина при нарастании массы тела. Тем более что апелинергическая сигнализация даже в норме может иметь так называемый «смещённый» характер (или, как ещё называют авторы это явление, - «функциональная селективность»), что проявляется трансдукцией сигнала либо с помощью Gi-, либо с помощью Gq-белка [14]. Речь идёт о том, что секреция апелина, как и других адипокинов, контролируется паракринным путём. Существуют также данные и о роли аутокринного действия этого адипокина. Можно предположить, что рассматриваемые механизмы изменённой регуляции секреции апелина жировой тканью лежат в основе сниженного уровня этого адипокина при БА при обострении заболевания. Интересно, что аутокринный механизм лежит в основе нейропротективного действия апелина в отношении эксайтотоксичности [повреждение и гибель нейронов в результате избыточной активации постсинаптических N-метил-D-аспартат(NMDA)-рецепторов] - универсального механизма развития нейродегенеративных заболеваний [11]. Следует отметить, что при ряде патологических состояний (таких, как сердечно-сосудистая патология, ассоциированная с атеросклерозом, сахарный диабет и т.д.) уровень апелина повышается [7], с его повышением связывают протективные, в частности кардиопротективные, свойства адипокина. Тем не менее, при хронической сердечной недостаточности выявляют снижение концентрации апелина [3]. У 5 обследованных нами больных БА при эхокардиографическом исследовании выявлена прямая корреляция между уровнем апелина-12 и фракцией выброса по Teichholtz: τ=0,894, n=5, p <0,01. Для решения вопроса о патогенетическом или протективном характере изменений уровня этого адипокина нами проанализированы корреляционные связи содержания апелина-12 и ряда клинических, лабораторных и функциональных показателей, характеризующих патогенез БА. При корреляционном анализе выявлены статистически значимые обратные связи между уровнем апелина-12 и наличием положительных кожных проб при аллергологическом тестировании: τ=-0,502, n=20, p <0,01. Таким образом, низкие концентрации апелина-12 коррелируют с наличием аллергической сенсибилизации. С другой стороны, нами выявлена прямая статистически значимая связь между уровнем апелина-12 и количеством эозинофилов в периферической крови: τ=0,326, n=28, p <0,01. Кажущееся несоответствие между рассматриваемыми корреляционными парами показателей обусловлено тем фактом, что в фазе обострения эозинофилия снижается на фоне активной глюкокортикоидной терапии. Это иллюстрируется данными корреляционного анализа связей уровня апелина-12 с длительностью активной парентеральной терапии глюкокортикоидами к моменту нашего исследования (τ=-0,676, n=11, p <0,001), а также суммарной дозой глюкокортикоидов при парентеральной терапии к моменту нашего исследования (τ=-0,574, n=11, p <0,01). Вероятно, это отражает известный апоптотический эффект глюкокортикоидов в отношении эозинофилов [6]. Аналогичные по направленности корреляционные связи между содержанием апелина-12 и количеством лимфоцитов в периферической крови также, по-видимому, отражают апоптотический эффект глюкокортикоидов в отношении лимфоцитов [6]: τ=0,425, n=14, p <0,01. Вероятность высказанного предположения подтверждается противоположным характером связи между уровнем апелина-12 и содержанием нейтрофилов в периферической крови, в отношении которых показан антиапоптотический эффект глюкокортикоидов: τ=-0,456, n=14, p <0,01. По некоторым данным, сам апелин подавляет апоптоз гладкомышечных клеток человека [8], остеобластов человека [17], причём апелин оказывает протективный эффект в отношении апоптоза, индуцированного глюкокортикоидом дексаметазоном. Также важно, что апелинергическая система опосредует апоптоз опухолевых клеток в процессе ангиогенеза, и, как полагают, активация этой сигнальной системы может улучшать эффективность традиционной противоопухолевой терапии [11]. Если предположить, что апелин участвует в регуляции апоптоза клеток воспаления при БА, то низкий уровень этого адипокина, выявленный нами в фазе обострения заболевания, может свидетельствовать о его возможном протективном эффекте, учитывая торможение апоптоза клеток-мишеней при обострении БА [6]. Что касается роли сниженного уровня апелина при обострении БА, то представляют интерес корреляционные связи содержания апелина-12 и показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания (прежде всего, бронхиальное сопротивление), у пациентов с БА (табл. 2). Уровень апелина-12 значимо коррелировал с рядом показателей, характеризующих состояние бронхиальной проходимости, малое его содержание соответствовало низким показателям бронхиальной проходимости. Исходя из этих соотношений, можно предположить, что улучшение бронхиальной проходимости, наблюдаемое обычно у больных в фазе ремиссии, может коррелировать с повышением уровня этого адипокина. Полученные данные не позволяют однозначно ответить на вопрос о том, являются ли изменения уровня апелина-12 в течении патологического процесса при БА патогенетически значимыми, или их нужно считать лишь «свидетелями» динамики этого процесса. Представляют интерес данные, полученные B. Gurzu и соавт. [10], иллюстрирующие возможное влияние апелина на бронхиальную гиперреактивность. Авторы предполагают, что апелин в эксперименте выполняет протективную роль в отношении бронхоконстрикции, вызванной ацетилхолином, стимулируя синтез оксида азота (NO), главным образом за счёт активации конститутивной формы NO-синтазы в бронхах. Отметим, что предполагается роль NO [7] в качестве одного из ключевых медиаторов защитного действия апелина при ишемическом и реперфузионном повреждении. Если рассматривать выявленный нами феномен снижения уровня апелина-12 при обострении БА с точки зрения его вклада в сано/патогенез заболевания, то, если учесть, что это снижение коррелирует прежде всего со сниженными показателями бронхиальной проходимости, а более высокие цифры - с более высокими показателями бронхиальной проходимости, то вполне можно предположить в целом протективную роль этого адипокина в течении заболевания. Тем более что по данным литературы в фазе ремиссии БА у детей уровень апелина высокий - выше, чем у практически здоровых детей [13]. Роль апелина в ходе воспалительного процесса неясна [9, 12]. Противоречивость данных литературы в отношении роли апелина в любых патологических процессах связана, по-видимому, с рядом фактов: множеством вариантов (фенотипов, субфенотипов) болезней, фазностью, стадией болезни, высокой плейотропностью изучаемых эффектов апелина, множеством сигнальных путей, ведущих к конечному эффекту. В дальнейшем мы планируем провести оценку уровня апелина при бронхиальной астме в различные фазы заболевания, в том числе сравнить концентрацию различных изоформ апелина-12 и апелина-36 в плазме крови. ВЫВОДЫ 1. Анализ собственных данных и данных литературы позволяет предположить возможную протективную роль апелина-12 при обострении бронхиальной астмы. 2. Для более полного понимания необходимо дальнейшее изучение апелина-12 и других изоформ адипокина. Таблица 1 Содержание апелина-12 в плазме крови (нг/л, M±m) в обследованных группах Обследованные группы Уровень апелина-12 p Средний показатель, нг/л Лица с ИМТ <25 кг/м2 Лица с ИМТ ≥25 кг/м2 I II Практически здоровые, n=11 (1) 1290,1±311,6 676,4±243,2 1640,8±425,6 p1-2=0,039 p1-3 >0,05 p2-3 >0,05 n=4 n=7 pI-II=0,08 АБА, n=19 (2) 535,8±87,5 603,2±149,8 443,1±24,8 n=11 n=8 pI-II >0,05 НАБА, n=10 (3) 982,3±281,8 909,9±360,5 1090,8±514,0 n=6 n=4 pI-II >0,05 Примечание: ИМТ - индекс массы тела; АБА - атопическая бронхиальная астма; НАБА - неатопическая бронхиальная астма. Рис. 1. Возможное влияние уровня апелина-12 на течение бронхиальной астмы (БА). © 41. «Казанский мед. ж.», №5. Минеев - рис.jpg Таблица 2 Корреляционные связи уровня апелина-12 и показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания, у больных бронхиальной астмой (коэффициент корреляции Кендала τ) Показатель Коэффициент корреляции Кендала τ Индекс Тиффно (до ингаляции бронхолитиком) 0,297 n=29, p <0,01 Индекс Тиффно (% должного до ингаляции бронхолитиком) 0,292 n=29, p <0,01 ФЖЕЛ (% должной до ингаляции бронхолитиком) 0,272 n=29, p <0,01 ОФВ1 (% должного до ингаляции бронхолитиком) 0,277 n=29, p <0,01 Raw выдоха до ингаляции бронхолитиком (см вод.ст./л/с) -0,284 n=26, p <0,01 Примечание: ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость лёгких; ОФВ1 - объём форсированного выдоха за 1-ю секунду; Raw - аэродинамическое сопротивление воздухоносных путей.

About the authors

V N Mineev

1st State Medical University of Saint Petersburg named after academician I.P. Pavlov, Saint Petersburg, Russia

T M Lalaeva

1st State Medical University of Saint Petersburg named after academician I.P. Pavlov, Saint Petersburg, Russia

A A Kuzmina

1st State Medical University of Saint Petersburg named after academician I.P. Pavlov, Saint Petersburg, Russia

Email: anna_in_black@mail.ru

References

Supplementary files