Клиническая значимость маркёров острого воспаления при инфекционной патологии

Полный текст

Воспалительный процесс - защитная реакция организма, он может иметь как инфекционную, так и неинфекционную этиологию. Одним из ранних и первых клинических проявлений воспаления становится лихорадка. В ряде случаев она может быть единственным проявлением, что осложняет раннюю диагностику заболевания. Наиболее часто клиницист встречается с ситуацией, когда необходимо дифференцировать бактериальную инфекцию от других возможных причин повышения температуры тела, в частности от вирусной инфекции. Постановка диагноза бактериальной инфекции в ряде случаев возможна только после получения результатов бактериального посева. Это ключевой момент, так как раннее назначение антибактериальных препаратов имеет решающее значение в течении и исходе заболевания бактериальной этиологии. Температура тела, частота сердечных сокращений, частота дыхания и лейкоцитарная формула могут быть сопоставимыми при бактериальных и вирусных инфекциях, что приводит в ряде случаев к неоправданному назначению антибиотиков и способствует развитию резистентности к антибактериальным препаратам. В связи с этим активно ведётся поиск лабораторных маркёров бактериальной инфекции, которые позволили бы на ранних этапах заболевания дифференцировать причины лихорадки и минимизировать количество случаев необоснованного назначения антибиотиков. В настоящее время это особенно актуально при гриппе. Следствием генетической изменчивости вируса является схожесть клинических проявлений пандемического гриппа с клинической симптоматикой других острых заболеваний, что не позволяет без проведения лабораторных исследований клинически диагностировать грипп А(H1N1)pdm09. В связи с этим в эпидемический сезон гриппа врачи вынуждены назначать противовирусные препараты при наличии катарального синдрома всем больным в ранние сроки от начала заболевания с целью предотвращения неблагоприятных исходов. Однако неоправданное назначение противовирусной и антибактериальной терапии при гриппе в недалеком будущем может привести к развитию резистентности ко всему спектру ныне разработанных противовирусных и антибактериальных препаратов. Особую роль в диагностическом алгоритме при подозрении на грипп отводят выделению маркёров присоединения бактериальной инфекции, поскольку это в ряде случаев диктует необходимость двунаправленной терапии - антибактериальной и противовирусной. Традиционные лабораторные маркёры бактериальной инфекции, такие как количество лейкоцитов, сдвиг лейкоцитарной формулы, скорость оседания эритроцитов, рост бактериальной флоры в биологических средах организма, не всегда информативны ввиду их позднего проявления. Кроме того, иногда рост микрофлоры и изменения в общем анализе крови не выявляются. В первые часы воспаления в патологический очаг мигрируют клетки иммунной системы. Взаимодействие между ними осуществляется с помощью медиаторов, спектр которых зависит от вида инфекционного агента. Высвобождаемые медиаторы (в основном интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон γ и фактор некроза опухоли альфа) вызывают системную острофазную реакцию, достигающую своего максимума на 2-3-й день воспалительного процесса [4]. Неадекватная реакция организма на инфекционный агент у некоторых больных связана с дисбалансом в развитии иммунного ответа, а также с действием нескольких видов патогенов, поэтому с клинической точки зрения целесообразно одновременное определение нескольких маркёров воспаления. В клинической практике доступно выявление таких маркёров воспаления, как С-реактивный белок, прокальцитонин и неоптерин. С-реактивный белок и прокальцитонин традиционно используют для мониторирования острой бактериальной инфекции. Неоптерин - маркёр вирусной инфекции, что позволяет рассматривать его в качестве дополнительного маркёра для разграничения бактериальной инфекции. Концентрации указанных медиаторов существенно меняются в зависимости от массивности патологического очага, что позволяет контролировать течение заболевания и эффективность проводимой терапии. С-реактивный белок, один из основных белков острой фазы воспаления, преципитирует С-полисахарид клеточной стенки пневмококка, активирует связывание комплемента, усиливает подвижность лейкоцитов и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами. Уровень этого белка возрастает при воспалении в первые 6-12 ч в 100-1000 раз [3, 4]. В норме концентрация С-реактивного белка в плазме крови не превышает 8 мг/л. При воспалительном процессе уровень С-реактивного белка в плазме крови остаётся повышенным в течение нескольких дней, даже если устранён инфекционный агент. При вирусных инфекциях он повышается, как правило, не более 20 мг/л. Наиболее высокие уровни С-реактивного белка наблюдаются при бактериальной инфекции и достигают значений более 100 мг/л. Однако и низкие его концентрации не исключают бактериальной инфекции. При уровне С-реактивного белка более 40 мг/л маловероятно отсутствие бактериальной инфекции [28, 39]. Содержание данного маркёра также повышается при воспалительных процессах неинфекционной этиологии, таких как аутоиммунные и ревматические заболевания, злокачественные опухоли, при отторжении трансплантата, а также после операций на кишечнике [21, 22, 36, 37]. С-реактивный белок показал значимую положительную корреляцию с ожирением. При отсутствии лихорадки повышенные уровни С-реактивного белка могут свидетельствовать о наличии сердечно-сосудистой патологии, в частности атеросклероза, в развитии которого доказана роль воспаления. Согласно рекомендациям Американского центра по контролю и профилактике заболеваний и Американской ассоциации сердца, среди маркёров воспаления в клинической практике прогностическая ценность С-реактивного белка выше, чем всех остальных маркёров воспаления [2, 15, 42, 43]. В последнее время большое внимание в качестве биомаркёра воспаления уделяют прокальцитонину - предшественнику гормона кальцитонина, представляющему собой гликопротеин, состоящий из 116 аминокислот. Прокальцитонин является маркёром системной бактериальной инфекции, обладает большей специфичностью и чувствительностью, чем С-реактивный белок. При развитии воспалительного процесса уровни прокальцитонина увеличиваются быстрее, чем С-реактивного белка, и повышаются уже через 3-4 ч [50, 59]. Выброс прокальцитонина бывает отсроченным при воспалительном ответе по сравнению с цитокинами [13]. Концентрации прокальцитонина повышаются вслед за уровнем провоспалительных цитокинов (таких, как фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6). Главными стимуляторами его синтеза являются фактор некроза опухоли альфа совместно с эндотоксинами [5]. Высокая диагностическая точность прокальцитонина показана для различных инфекционных заболеваний (например, сепсис, инфекции дыхательных путей, менингит, острый инфекционный эндокардит, панкреатит). При вирусных инфекциях концентрации прокальцитонина не меняются либо незначительно повышены в случае тяжёлого течения. В первую очередь прокальцитонин служит диагностическим маркёром сепсиса [18, 51]. Ещё в 1993 г. было предложено использовать концентрацию прокальцитонина в сыворотке крови в качестве специфического маркёра бактериальной инфекции. Она значимо была увеличена у детей с тяжёлыми бактериальными инфекциями (до 53 нг/мл) по сравнению с детьми с вирусной инфекцией (1,5 нг/мл) [7]. Концентрация прокальцитонина быстро увеличивается у пациентов с нейтропенической лихорадкой, обусловленной инфекционным заболеванием, однако в этом плане прокальцитонин показал себя как специфический, но не чувствительный маркёр [53]. В работах, посвящённых биомаркёрам активности воспалительного процесса у взрослых пациентов с инфекцией нижних отделов дыхательных путей различной этиологии, показана корреляция уровня прокальцитонина в сыворотке крови с тяжестью бактериальной пневмонии [34, 38]. Как у пациентов с внебольничной пневмонией, так и у больных инфекциями мочевыводящих путей уровни прокальцитонина имеют очень высокую чувствительность для исключения бактериемии [57]. Согласно рекомендациям Общества инфекционных болезней Америки и Американского колледжа реаниматологов, уровень прокальцитонина рассматривают в качестве дополнительного диагностического маркёра для дифференциальной диагностики сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции неинфекционного происхождения [40]. Противоречивы данные о корреляции концентрации прокальцитонина при системных микозах. Одни авторы показали ассоциацию его уровня с тяжестью и исходом системной грибковой инфекции [19, 54]. В других работах показана низкая чувствительность и специфичность уровня прокальцитонина в диагностике системного микоза. Не всегда при грибковом сепсисе существенно увеличивались его сывороточные уровни [17, 20]. Окончательный вывод относительно прогностического значения содержания прокальцитонина при грибковых инфекциях можно будет сделать после исследований с участием большого количества пациентов. В качестве дополнительного маркёра системного воспаления может быть использован неоптерин. В отличие от цитокинов, имеющих короткий период полужизни, неоптерин является стабильным метаболитом, участвующим в активации иммунокомпетентных клеток. Главный его источник - моноциты/макрофаги, стимуляцию синтеза обеспечивает интерферон γ. Повышение уровня неоптерина происходит при заболеваниях, где в патогенез вовлечена клеточная иммунная система, и, как правило, это отражает прогрессирование заболевания (в основном это относится к вирусным инфекциям). Скорость нарастания концентрации неоптерина меньше, чем у С-реактивного белка и прокальцитонина. Пиковые концентрации отмечают только на 9-12-й день от начала воспалительного процесса [49]. При инфекционных заболеваниях концентрации неоптерина обычно коррелируют с тяжестью симптомов и прогнозом течения болезни. Это было показано многими исследователями [8, 6, 10, 16]. Мониторирование концентраций неоптерина в биологических средах организма в ходе инфекционного процесса может быть полезным для контроля активности заболевания и влияния на проводимую терапию. Оценка уровня неоптерина у тяжелобольных в отделениях интенсивной терапии служит инструментом, позволяющим различать пациентов с синдромом системного воспалительного ответа при заболеваниях инфекционной и неинфекционной этиологии. Установлено, что специфичность уровней неоптерина для распознавания ургентных заболеваний инфекционной и неинфекционной этиологии составила 78% [52]. В научной литературе ряд работ посвящён изучению клинического значения сочетанного определения С-реактивного белка, прокальцитонина и/или неоптерина. Некоторые исследования подтверждают определённую роль С-реактивного белка и неоптерина в дифференцировке бактериальной от вирусной этиологии острых респираторных инфекций. В 2009 г. опубликована работа T.Н. Rainer и соавт., посвящённая исследованию роли соотношения С-реактивный белок/неоптерин в дифференциальной диагностике острого респираторного заболевания бактериальной и вирусной этиологии у 561 пациента отделения интенсивной терапии. У пациентов с острым респираторным заболеванием среднее отношение C-реактивный белок/неоптерин было в 10 раз выше при бактериальной этиологии, чем при вирусной (12,5 против 1,2 мг/нмоль, р <0,0001), и в 42 раза выше, чем у здоровых людей (12,5 против 0,3 мг/нмоль, р <0,0001) [47]. Показано, что у детей с инфекциями нижних дыхательных путей статистически значимо выше концентрация неоптерина в крови по сравнению со здоровыми. Причём содержание неоптерина не коррелирует с обычно оцениваемыми маркёрами воспаления, что может быть использовано в качестве маркёра вирусной инфекции [35]. У пациентов с подтверждённым тяжёлым острым респираторным синдромом уже в 1-й день появления клинических симптомов регистрировали рост концентрации неоптерина с достижением максимального уровня на 3-й день от начала заболевания (до 45 нмоль/л). Все пациенты имели повышенные уровни неоптерина (>10 нмоль/л) в первые 9 дней от начала заболевания. Напротив, средние концентрации С-реактивного белка в крови в остром периоде и в фазе выздоровления были в пределах нормы. Сывороточный уровень неоптерина у пациентов с тяжёлым острым респираторным синдромом коррелировал с длительностью лихорадки и клиническим прогрессированием заболевания, тогда как не выявлено зависимости между уровнем С-реактивного белка и длительностью лихорадки. Таким образом, уровень неоптерина можно использовать для ранней оценки степени тяжести острого респираторного синдрома [60]. Одновременное повышение концентрации С-реактивного белка и неоптерина в остром периоде болезни и её снижение на фоне проводимой терапии показано при бруцеллёзе [14] и при сепсисе на фоне гемобластозов [31]. У больных тропической малярией уровни С-реактивного белка и неоптерина в плазме крови значительно выше при тяжёлом течении заболевания, чем при неосложнённой малярии, а высокие их концентрации в течение острой фазы заболевания значимо коррелировала с медленным выздоровлением на фоне терапии [29]. Неоптерин и С-реактивный белок участвуют в развитии защитных реакций организма в ответ на повреждение миокарда у пациентов с острым коронарным синдромом, и их уровни являются независимыми предикторами осложнений. У пациентов с острым коронарным синдромом выраженная активация секреции неоптерина в первые часы от начала - благоприятный признак [1]. Кроме того, повышенные концентрации неоптерина и С-реактивного белка выявлены у пациентов с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемией [23, 52, 56]. Неоптерин наряду с известными биомаркёрами (С-реактивным белком и холестерином) может служить независимым маркёром сердечно-сосудистых заболеваний и предиктором их осложнений. Сочетанное определение двух биомаркёров проводили у пациенток с гинекологической патологией. Повышенные концентрации С-реактивного белка и неоптерина были установлены у женщин с преждевременными родами, обусловленными инфекционными процессами [41], при преэклампсии [30], а также при синдроме поликистозных яичников по сравнению с женщинами, имевшими регулярный менструальный цикл [9], что подтверждает участие клеточно-опосредованного иммунного ответа в патогенезе ряда заболеваний женских половых органов. Описан клинический случай развития синдрома Стивенса-Джонсона после 12-дневного лечения ламотриджином пациента с депрессивным синдромом. Показана хорошая корреляция уровня неоптерина с течением заболевания, а увеличение концентрации С-реактивного белка следовало с задержкой на 4 дня. Этот пример демонстрирует клиническую значимость неоптерина при гиперергическом типе иммунного ответа [11]. Ряд работ посвящён изучению клинической значимости концентраций неоптерина и прокальцитонина. Их содержание варьирует в зависимости от возраста пациента, этиологии и тяжести пневмонии. Исследование двух биомаркёров у больных внебольничной пневмонией бактериальной этиологии подтвердило клиническую значимость прокальцитонина, концентрации которого были повышены в этой группе. Содержание прокальцитонина и неоптерина регистрировали на более высоком уровне при тяжёлом течении пневмонии, неблагоприятном её прогнозе и развитии осложнений. Оба параметра показали значимую корреляцию с рентгенографической картиной и молодым возрастом пациента. У пациентов с пневмококковой пневмонией были увеличены концентрации прокальцитонина и неоптерина, будучи выше у пациентов с бактериемией, чем без бактериемии. У больных легионеллёзной пневмонией выявлен повышенный уровень неоптерина на фоне незначительного увеличения содержания прокальцитонина. При туберкулёзе лёгких и пневмоцистной пневмонии обнаруживали повышенный уровень неоптерина и низкий или не определяемый уровень прокальцитонина [32, 45]. Полученные результаты демонстрируют, что комплексный анализ концентраций биомаркёров в сопоставлении с клиническими и микробиологическими данными может помочь выявить больных, которым необходимо своевременное назначение дополнительных методов лечения. Сочетанное увеличение уровней прокальцитонина и неоптерина регистрируют при сепсисе, и они были значимо выше у умерших больных [48, 58]. В другом исследовании у больных сепсисом с летальным исходом были статистически значимо выше концентрации неоптерина в крови (медиана 15 нг/мл, диапазон 2-69 нг/мл) по сравнению с выжившими пациентами (медиана 5 нг/мл, диапазон 2-130 нг/мл). Напротив, уровень прокальцитонина в двух группах значимо не различался [55]. Другими авторами показано преимущество прокальцитонина в качестве прогностического маркёра перед неоптерином и количеством нейтрофилов при сепсисе [44]. В ряде исследований проведено одновременное определение содержания С-реактивного белка, прокальцитонина и неоптерина. Диагностическую значимость комбинации трёх воспалительных маркёров продемонстрировали при коронарной патологии. Так, на фоне подтверждённого атеросклероза у пациентов с острым коронарным синдромом достоверно выше были концентрации неоптерина, С-реактивного белка и прокальцитонина по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией (неоптерин - 22,47±2,93 и 12,26±0,61 нмоль/л, С-реактивный белок - 30,40±8,05 и 5,26±0,64 мг/л, прокальцитонин - 0,40±0,04 и 0,19±0,02 нг/мл соответственно, р <0,001) [26]. Одновременное определение концентрации трёх биомаркёров в крови способно обеспечить точную раннюю диагностику внутриутробной инфекции, что может предотвратить возникновение преждевременных родов [24]. У больных гемобластозами развитие нейтропении становится одной из основных причин заболеваемости и смертности. Её клинические признаки неспецифичны, а лихорадка, как одно из проявлений, может быть причиной и других расстройств. Анализ концентраций трёх маркёров показал, что С-реактивный белок и неоптерин не позволили разграничить причины возникновения лихорадки при нейтропении у детей с острым лимфобластным лейкозом. Напротив, прокальцитонин оказался специфичным и чувствительным воспалительным маркёром бактериальной инфекции у данной категории больных: повышение его концентрации при развитии острой бактериальной инфекции регистрировали в течение первых 24 ч от начала лихорадки [25]. Исследование C. Prat (2008) показало, что на момент постановки диагноза в начале развития нейтропении у пациентов с гемобластозами уровни воспалительных биомаркёров прокальцитонина и неоптерина не превышали нормальных значений, однако умеренно повышенной была концентрация С-реактивного белка. Уровень прокальцитонина стал значительно выше у пациентов с грамотрицательной бактериемией через 24-48 ч от начала лихорадки. У больных грибковой инфекцией повышенное содержание прокальцитонина регистрировали при длительности лихорадки более 4-5 дней. Уровень С-реактивного белка был более чувствительным показателем при бактериемии (как при грамположительной, так и при грамотрицательной флоре), но специфичность была низкой. Таким образом, у больных с нейтропенией на фоне гемобластоза клиническую значимость показал только уровень прокальцитонина в случае развития тяжёлой системной грамотрицательной инфекции [46]. При сравнении содержания воспалительных маркёров в крови у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких выявлены значимо более высокие концентрации прокальцитонина и С-реактивного белка у пациентов с пневмонией, чем у больных с обострением хронической патологии лёгких. Других значимых изменений концентраций трёх маркёров в крови не выявлено. Через 1 мес после начала обострения у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких уровни прокальцитонина и С-реактивного белка снизились, в то время как концентрация неоптерина увеличилась. Не выявлено существенных различий при сравнении уровней биомаркёров между заболеваниями, вызванными грамотрицательной и грамположительной флорой, в то же время средние значения прокальцитонина и С-реактивного белка были более высокими при росте пневмококка, золотистого стафилококка и энтеробактерий. Содержание всех биомаркёров было выше у пациентов, которые умерли в течение 1 мес от начала заболевания, чем у пациентов, которые умерли в более поздние сроки. Таким образом, уровни биомаркёров различаются в зависимости от клинического состояния. Высокие концентрации биомаркёров в период обострения хронической обструктивной болезни лёгких коррелируют с неблагоприятным краткосрочным прогнозом, что свидетельствует о целесообразности их определения для выбора тактики ведения данной категории больных [33]. У пациентов с инфекцией, обусловленной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в отличие от неоптерина уровни прокальцитонина и С-реактивного белка значимо не различались в группах пациентов, получающих и не получающих антиретровирусную терапию, не выявлено корреляции с уровнем Т-клеток CD4+ или вирусной нагрузкой ВИЧ. Уровень С-реактивного белка и неоптерина был статистически значимо выше у больных ВИЧ-инфекцией в сочетании с туберкулёзом лёгких (р <0,05) [12]. Преимущество комплексного определения нескольких биомаркёров воспаления подтверждает исследование M. Ip и соавт., которое показало, что сочетанное определение содержания прокальцитонина, С-реактивного белка и неоптерина для дифференциальной диагностики вирусной от бактериальной инфекции нижних дыхательных путей имеет большую диагностическую ценность [27]. Традиционные маркёры инфекции не всегда позволяют различить системную воспалительную реакцию инфекционной и неинфекционной этиологии в силу схожих клинических проявлений. Комплексная оценка концентрации воспалительных биомаркёров в сочетании с другими клиническими и лабораторными параметрами может быть полезна в мониторировании различных заболеваний, а также в разграничении возможных причин развития воспалительного процесса. Особенно это актуально у больных, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии. Выявление высокоспецифичных прогностических биомаркёров может привести к раннему выявлению больных высокого риска развития осложнённого и тяжёлого течения. Кроме того, выделение определённых активационных профилей гуморальных факторов, характерных для вирусной, вирусно-бактериальной и бактериальной инфекций у человека, позволит избежать необоснованного назначения антибактериальных препаратов. Работа выполнена в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ Российской Федерации (НШ-5855.2014.7).

Об авторах

Кристина Рубеновна Дудина

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Email: dudinakr@mail.ru

Марина Михайловна Кутателадзе

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Ольга Олеговна Знойко

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Наталья Олеговна Бокова

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Светлана Анатольевна Шутько

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Любовь Дмитриевна Филина

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Валерий Владимирович Огарев

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Николай Дмитриевич Ющук

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Список литературы

Дополнительные файлы