Efficacy of erythropoiesis-stimulating agents and their effect on quality of life in anemic patients with lymphoproliferative diseases

Full Text

Частым осложнением онкогематологических заболеваний бывает анемия, развивающаяся как вследствие опухолевого процесса, так и в результате проводимой цитостатической терапии. Анемия, возникающая у пациентов с гематологическими и солидными опухолями, получила название «анемии злокачественного новообразования». Частота и тяжесть анемии зависят от типа опухолевого процесса, стадии и длительности заболевания, характера терапии. Так, по результатам различных исследовательских центров, частота анемии при онкогематологических заболеваниях достигает 70% [1, 3, 8, 12]. Она проявляется различными симптомами, обусловленными развитием гипоксии в органах и тканях с последующим нарушением их функций. Выраженность этих симптомов определяется глубиной анемии, скоростью ее развития, сохранностью компенсаторных механизмов, основным заболеванием и сопутствующей патологией, функциями сердечнососудистой и дыхательной систем, а также физическим статусом пациента [2]. Анемия снижает общую выживаемость пациентов, эффективность химиотерапии, работоспособность, социальную и семейную адаптацию, приводя к снижению качества жизни (КЖ) больных [3, 4, 7, 9]. В некоторых исследованиях показано, что содержание гемоглобина напрямую коррелирует с изменением КЖ больных [7, 14]. В ходе коррекции анемии с помощью трансфузий эритроцитов (ТЭ) или препаратов, стимулирующих эритропоэз (ПСЭП), КЖ пациентов улучшается [6, 7, 11]. Цель настоящего исследования - изучить эффективность ПСЭП и оценить их влияние на КЖ пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ЛПЗ) и анемией. Под наблюдением находились 137 пациентов с ЛПЗ (неходжкинскими лимфомами, хроническим лимфолейкозом, множественной миеломой) и анемией (концентрация гемоглобина 39-100 г/л), которые были разделены на две группы. Медиана возраста пациентов составляла 66 лет (26-88 лет). В первую группу вошли 90 больных, в том числе 11 больных неходжкинскими лимфомами III-IV стадии по Ann Arbor, 21 - хроническим лимфолейкозом в стадии С по J. Binet, 58 - множественной миеломой II-III стадии по B.G.M. Durie и S.E. Salmon. Все больные этой группы получали различные ПСЭП: эпоэтин альфа (эральфон, эпрекс) по 40 000 МЕ 1 раз в неделю (n=41), эпоэтин бета (рекормон) - по 30 000 МЕ 1 раз в неделю (n=27), дарбэпоэтин альфа (аранесп) - по 500 мкг 1 раз в 3 нед (n=22). Длительность лечения колебалась от 4 до 20 нед (в среднем 9,3±4,1 нед) и зависела от исходного уровня гемоглобина и эффективности терапии (если в течение 2 мес не отмечали прирост гемоглобина на ≥10 г/л, терапию прекращали), но не превышала 20 нед. Перед применением ПСЭП все пациенты получали не менее 2-3 циклов специальной терапии. Во вторую (контрольную) группу вошли 47 пациентов с аналогичными клинико-гематологическими характеристиками, которые получали лишь химиопрепараты: больные неходжкинскими лимфомами (n=7), хроническим лимфолейкозом (n=10), множественной миеломой (n=30). Диагноз устанавливали на основании морфологических и иммуногистохимических исследований согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, по классификации опухолевых заболеваний гемопоэтической и лимфоидной тканей. В исследование не включали пациентов с дефицитом железа, витамина В12, гемолизом (с сывороточным содержанием билирубина более 30 мкмоль/л), активным инфекционным процессом. При выраженной или тяжелой анемии (концентрация гемоглобина <80 г/л) пациентам параллельно назначали ТЭ и доводили уровень гемоглобина до 80-100 г/л. Доля больных в исследуемой и контрольной группах, получавших ТЭ, практически не различалась и составляла 32,2% (29 из 90) и 29,8% (14 из 47) соответственно. Результаты лечения оценивали согласно рекомендациям Американского общества гематологов и Американского общества клинической онкологии. Положительным ответом на терапию ПСЭП считали увеличение содержания гемоглобина на 20 г/л, а также достижение его целевого уровня ≥110 г/л без ТЭ [10]. Одна из важнейших жалоб при анемии - слабость, которая нередко отражает степень анемии, что используют в опросниках по КЖ онкологических пациентов с анемией [14]. КЖ больных нами исследовано с помощью 4-й версии полного стандартного опросника FACT-An (шкала функциональной оценки терапии рака у больных с анемией - от англ. Functional Assessment of Cancer Therapy, Anemia scale), позволяющего оценить пять больших разделов повседневной жизни пациента, страдающего онкологическим заболеванием с анемией [4-6, 15]. Полная версия FACT-An состоит из следующих разделов: - «общей» шкалы - FACT-G (General), включающей подразделы «физическое благополучие» («ФБ»), «социальное/семейное благополучие» («ССБ»), «эмоциональное благополучие» («ЭБ») и «благополучие в повседневной жизни» («ПБ»), которые представлены 27 утверждениями; - раздела «анемия» (FACT-An Anemia), оценивающего саму анемию, представленного подразделами «слабость» (fatigue) - из 13 утверждений, «не слабость» (non fatigue) - из 7 утверждений [4-6, 14]. Пациентам предлагали оценить своё состояние, ответив на список утверждений, которые, по их мнению, являются существенными и отражают их ситуацию в течение последних 7 дней. Оценку шкалы FACT-An проводили по 5-балльной системе от 0 до 4 баллов: 0 баллов соответствовал полному отрицанию утверждения - «совсем нет», 4 балла - максимальной выраженности, то есть «очень сильно». Опросник больные заполняли самостоятельно через каждые 3-4 нед, первый раз - за 1-3 дня до начала введения ПСЭП, последний - при достижении целевого уровня гемоглобина или через 7-21 день с момента последнего введения ПСЭП. КЖ оценивали по сумме баллов каждого из подразделов, а раздел анемии (FACT-An Anemia) - по каждому показателю отдельно, сравнивая средние значения до и после терапии ПСЭП. Статистическая обработка данных проведена методами базовой и параметрической статистики (t-test Стьюдента) с использованием компьютерных программ Microsoft Office Excel 2003 и STATISTICA 5.5 в среде Windows 2007. Различия считали статистически значимыми при p <0,05. Исходное содержание гемоглобина у больных обеих групп существенно не различалось: 88,9±12,0 г/л в первой группе и 85,4±15,1 г/л в контроле (p >0,05). Уровень гемоглобина в первой группе больных на фоне использования ПСЭП отчётливо увеличился и составил 111,8±22,1 г/л (p <0,001). При этом положительного ответа (повышение количества гемоглобина на 20 г/л или достижение целевого уровня ≥ 110 г/л) удалось добиться у 62 (68,9%) из 90 больных. В этой группе пациентов содержание гемоглобина поднялось с 90,3±11,4 до 122,4±11,6 г/л (p <0,001, n=62). При сравнении эффективности различных ПСЭП статистически значимой разницы не уставновлено (p >0,1). Так, положительный ответ у пациентов, получавших эпоэтин альфа, констатирован у 28 (68,3%) из 41, эпоэтин бета - у 19 (70,4%) из 27, дарбэпоэтин альфа - у 15 (68,2%) из 22. Между тем, в контрольной группе больных положительный ответ зарегистрирован лишь у 14 (29,8%) из 47 больных, что значимо ниже, чем у больных первой группы (p <0,05). Причём в контрольной группе за время наблюдения, составившее 20 нед, в целом уровень гемоглобина увеличился с 85,4±15,1 до 104,8±11,9 г/л. Сравнительный анализ зависимости от ТЭ показал, что в группе, где использовали ПСЭП, из 29 больных, ранее получавших ТЭ, продолжали периодически получать переливания эритроцитной массы лишь 10 (34,5%) пациентов. При этом из 19 больных, которым на фоне ПСЭП прекратили ТЭ, у 17 (58,6%) отмечено повышение содержания гемоглобина более 110 г/л (без ТЭ). В то же время в контрольной группе из 14 пациентов продолжали получать ТЭ дольше 20 нед 8 (57,1%) человек, что более чем в 1,5 раза больше, чем в исследуемой. Зависимость от ТЭ на протяжении последующих 4-6 мес наблюдения на фоне химиотерапии у большинства пациентов обеих групп постепенно снижалась и сохранилась лишь у 11 больных (7 пациентов в первой группе и 4 - во второй) с резистентными формами заболеваний. При исследовании КЖ с помощью опросника FACT-An в общем разделе (FACT-G) динамика показателей КЖ существенно не различалась (рис. 1) и составила соответственно до и после терапии ПСЭП для «ФБ» - 11,9±5,5 и 11,0±5,8 балла (p=0,099), для «ССБ» - 13,0±4,4 и 13,3±4,2 балла (p=0,592), для «ЭБ» - 8,1±4,2 и 8,3±4,1 балла (p=0,633), для «ПБ» - 10,7±4,2 и 10,3±4,3 балла (p=0,290). В то же время при исследовании показателей КЖ в разделе «анемия» (FACT-An Anemia) установлены статистически значимые изменения. Так, в целом в разделе «анемия» выявлено уменьшение выраженности симптомов с 30,9±11,4 до 27,2±10,6 балла (p=0,0023), в подразделе «слабость» - с 22,3±9,0 до 19,1±8,3 балла (p=0,0005), в подразделе «не слабость» - с 9,5±4,4 до 8,1±3,6 балла (p=0,004). В ходе комплексной оценки полученных изменений КЖ с использованием полного опросника FACT-An на фоне терапии ПСЭП мы выявили, что разделы FACT-G «общий» и FACT-An «анемия» отличаются разной чувствительностью к динамике симптоматики анемии больных ЛПЗ. По этой причине для детального изучения пациентов с анемией мы сравнили динамику утверждений раздела «анемия» до и после лечения и отметили положительную динамику большинства показателей опросника (см. рис. 1), хотя статистически значимые изменения (p <0,05) получены только в утверждениях 1-6, 10, 13, 14. Мы также сравнили средние интегральные значения КЖ раздела «анемия» опросника FACT-An у пациентов в зависимости от прироста уровня гемоглобина и установили, что если в ходе лечения этот показатель повышался более чем на 20 г/л, то достоверно улучшалось и КЖ больных (с 30,0±11,1 до 25,6±9,3 балла, p=0,01). В то же время, если содержание гемоглобина увеличивалось на 10-19 г/л или менее чем на 10 г/л, то КЖ не менялось: с 32,3±9,6 до 30,3±11,2 балла и с 31,1±13,7 до 29,9±13,4 балла соответственно. Частота анемии, развивающейся у пациентов с гематологическими и солидными опухолями, достигает 70% и оказывает негативное влияние на эффективность лечения этих категорий больных, общую выживаемость и КЖ [1, 3, 7-9]. Для коррекции анемии используют ТЭ и ПСЭП. ТЭ назначают в основном для коррекции анемии тяжёлой (концентрация гемоглобина <65 г/л) и выраженной (65-79 г/л) степени тяжести. Однако несмотря на высокотехнологичные методы тестирования образцов донорской крови, при ТЭ сохраняется опасность многих осложнений, включающих инфицирование (вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция), гемолитические реакции, а при многократных ТЭ - и развитие гемосидероза. Уровень гемоглобина ≤100 г/л - основание для назначения препаратов рекомбинантного эритропоэтина, позволяющих получить положительный ответ у 60-70% больных, что существенно улучшает и эффективность специального лечения, и КЖ больных [3, 6, 10]. Необходимо отметить, что использование ПСЭП не вызывает осложнений, характерных для ТЭ, а их своевременное применение часто останавливает прогрессирование анемии и сокращает потребность в ТЭ [6, 13]. В нашем исследовании положительный ответ на терапию препаратами рекомбинантного эритропоэтина, определяемый в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и Американского общества гематологов [10], констатирован в целом у 68,9% пациентов с ЛПЗ и анемией. В ходе сравнительного анализа эффективности различных ПСЭП не было выявлено статистически значимой разницы. Результативность терапии эпоэтином альфа составила 68,3%, эпоэтином бета - 70,1%, дарбэпоэтином альфа - 68,2%. Таким образом, для коррекции анемии можно использовать любой из препаратов рекомбинантного эритропоэтина. В то же время при сопоставлении частоты положительного ответа в группах пациентов, получавших ПСЭП или ТЭ, выявлено очевидное различие (p <0,05). Кроме того, отмечено существенное снижение (более чем в 1,5 раза) трансфузионной зависимости у пациентов, получавших терапию ПСЭП, по сравнению с контрольной группой больных, которая сохранялась у 34,5 и 57,1% пациентов соответственно. Полученные данные продемонстрировали высокую результативность различных ПСЭП у больных ЛПЗ при лечении анемии и подтвердили вполне сопоставимую их эффективность [10]. Для изучения изменений КЖ пациентов с ЛПЗ и анемией в своей работе мы использовали опросник функциональной оценки терапии рака (FACT-An), позволяющий оценить изменения симптоматики анемии, оказывающей влияние на повседневную жизнь больных [5-7, 14, 15]. В ходе исследования выявлено, что чувствительность раздела «анемия» опросника FACT-An достаточно высокая и позволяет уловить изменения, происходящие во время лечения ПСЭП. Так, с помощью раздела «анемия» нами выявлено статистически значимое (p=0,0023) улучшение, отразившееся в уменьшении выраженности симптомов анемии с 30,9±11,4 до 27,2±10,6 балла. Раздел «анемия» опросника FACT-An позволил провести анализ и сравнить кривые КЖ до и после лечения ПСЭП, продемонстрировав положительную динамику большинства утверждений. Наиболее отчётливое улучшение КЖ пациентов отмечено при повышении концентрации гемоглобина на ≥20 г/л по сравнению с прибавкой ≤10 г/л. Следовательно, в качестве констатации положительного ответа на терапию ПСЭП целесообразно не только достижение целевого уровня гемоглобина (110- 120 г/л), но и его повышение на 20 г/л [3, 10]. Таким образом, использование ПСЭП у больных ЛПЗ с анемией служит эффективным методом её коррекции, который увеличивает содержание гемоглобина, сокращает зависимость от ТЭ и существенно улучшает КЖ больных. ВЫВОДЫ 1. Использование препаратов, стимулирующих эритропоэз, позволяет у 68,5% пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями корригировать анемию, при этом эффективность различных препаратов (эпоэтина альфа, бета и дарбэпоэтина альфа) достоверно не различается. 2. Своевременное назначение препаратов, стимулирующих эритропоэз, больным с различными формами лимфопролиферативных заболеваний существенно снижает зависимость от трансфузий эритроцитов, а в большинстве случаев позволяет полностью отказаться от них. 3. Применение препаратов, стимулирующих эритропоэз, статистически значимо улучшает качество жизни пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и анемией по результатам исследования с помощью опросника FACT-An. Рис. 1. Изменения качества жизни пациентов с анемией на фоне терапии препаратами, стимулирующими эритропоэз (ПСЭП). Романенко.jpg Исходно После ПСЭП

About the authors

N A Romanenko

Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg, Russia

Email: rom-nik@yandex.ru

S S Bessmeltsev

Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg, Russia

I I Karmatskaya

Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg, Russia

N A Potikhonova

Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg, Russia

K M Abdulkadyrov

Russian Scientific and Research Institute of Hematology and Transfusiology, Saint-Petersburg, Russia

References

Supplementary files