Molecular mechanisms and clinical significance of fibrinolysis

Full Text

БИОХИМИЯ ФИБРИНОЛИЗА Ввиду широкой специфичности Pn расщепляет не только фибрин, но и ряд других субстратов, Через какое-то время после образования Краткое описание фибринолиза таких как белки внеклеточного матрикса, ак гемостатический сгусток или обструктивный тивирует протеазы и факторы роста, поэтому тромб в кровеносном сосуде обычно растворя-Plg и Pn вовлечены, помимо фибринолиза, в ется фибринолитической системой. Расщепле целый ряд физиологических и патологических ние фибрина катализирует протеолитический процессов, например миграцию клеток, заживфермент плазмин (Pn), который образуется из ление ран, воспаление, эмбриогенез, овуляцию, ангиогенез, опухолевый рост и метастазироваАдрес для переписки: litvinov@mail.med.upenn.edu ние, атеросклероз. Рис. 1. Активация и регуляция фибринолиза на поверхности фибринового сгустка и в плазме крови. Серым цветом обозначен фибриновый сгусток (твёрдая фаза), окружённый плазмой крови (жидкая фаза). Стрелками показаны биохимические превращения, основанные на протеолитическом расщеплении субстратов. Т-образные символы указывают на ингибиторные эффекты. Lys-фибрин - С-концевые остатки лизина на фибрине, к которым избирательно прикрепляются молекулы плазминогена (Plg) и плазмина (Pn). Plg связан с фибрином или растворён в плазме. Pn образуется из Plg либо на фибрине под действием тканевого активатора Plg (t-PA), либо в плазме под действием двухцепочечного активатора Plg урокиназного типа (tcu-PA). Pn расщепляет фибрин и фибриноген, активирует неактивный одноцепочечный активатор Plg урокиназного типа и активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (не показано). Наиболее важные реакции фибринолиза и их регуляция представлены на рис. 1. Фибринолиз обычно начинается с превращения Plg в Pn под действием тканевого активатора Plg (t-PA) и активатора Plg урокиназного типа (u-PA), которое происходит преимущественно на поверхности фибриновых волокон, после чего образовавшийся Pn расщепляет фибрин. Прикрепление Plg и t-PA к фибриновому сгустку опосредуется свободными С-концевыми остатками лизина на частично расщеплённом фибрине, а также специфическими лизин-связывающими участками в молекулах Plg и t-PA. Большая часть активного Pn образуется на фибрине после формирования тройного комплекса фибрин/t-PA/Plg. Поскольку Pn расщепляет в фибрине пептидные связи, образованные остатками лизина, то в процессе фибринолиза образуются новые С-концевые остатки лизина, которые служат для связывания дополнительных молекул Plg и t-PA, тем самым ускоряя и усиливая процесс образования Pn и расщепления фибрина по механизму положительной обратной связи. В результате вся полимерная фибриновая сеть распадается до растворимых фрагментов фибрина (FDP), которые выводятся из кровотока. Наряду с фибринолитиками в крови есть вещества, которые прямо или косвенно ослабляют действие фибринолитических ферментов, такие как ингибитор активатора Plg 1 (PAI-1), подавляющий t-PA и u-PA, а также α2-антиплазмин (α2-AP), который непосредственно ингибирует Pn (см. рис. 1). Эти и другие компоненты фибринолитической системы, включая её регуляторы, кратко охарактеризованы ниже. Компоненты фибринолитической системы Plg и Pn. Plg, неактивный предшественник Pn, содержится в крови в концентрации около 0,2 мг/мл [6]. Исходный Plg называется Glu-Plg, потому что на N-конце он содержит остаток глутаминовой кислоты. Молекула Glu-Plg состоит из трёх частей: N-концевого «преактивационного» пептида, пяти гомологичных доменов, называемых кринглами (K1-K5), и каталитического домена, обладающего собственно протеолитической активностью. Кринглы (названные по структурному сходству со скандинавским кренделем - kringle) обеспечивают связывание Plg с фибрином, а также с кофакторами и клеточными рецепторами. Превращение неактивного Plg в протеолитически активный Pn заключается в расщеплении пептидной связи Arg561-Val562, катализируемом активаторами Plg. Одновременно с этим новообразованный Pn расщепляет несколько пептидных связей в исходном Plg, что приводит к образованию укороченной формы Plg, обозначаемой Lys-Plg, с остатком лизина на N-конце молекулы. Превращение Glu-Plg в Lys-Plg - ещё один механизм положительной обратной связи, так как Lys-Plg лучше связывается с фибрином и превращается в Pn быстрее, чем Glu-Plg [17]. Активаторы Plg. Способностью активировать Plg обладают сериновые протеазы t-PA и u-PA, а также бактериальные белки стрептокиназа (SK) и стафилокиназа (SAK), которые приобретают активность только после образования комплекса с Plg или Pn. t-PA и SAK связываются с фибрином и таким образом избегают быстрой инактивации, тогда как SK и u-PA не связываются с фибрином и могут активировать Plg как в циркулирующей крови, так и на поверхности сгустка, но сами быстро инактивируются. Физиологически самым важным является t-PA, циркулирующий в крови в концентрации около 5 нг/мл [6]. Одноцепочечный t-PA (sct-PA) расщепляется и превращается в более активный двухцепочечный фермент (tct-PA) под действием Pn, но исходный sct-PA сам по себе способен активировать Plg. Обе формы активатора, sct-PA и tct-Pa, образуют тройной комплекс с фибрином и Plg, катализируя превращение Plg в Pn путём расщепления единственной связи Arg561-Val562. u-PA находится в крови в концентрации 2-4 нг/мл [11], он обнаруживается также в моче. Неактивная одноцепочечная форма белка (pro-u-PA или scu-PA) превращается в активный двухцепочечный фермент (tcu-PA) под действием Pn и ряда других протеаз. tcu-PA активирует как циркулирующий, так и связанный с фибрином Plg, одинаково быстро расщепляя пептидную связь Arg561-Val562 [14]. SK продуцируется штаммами β-гемолитического стрептококка. В отличие от t-PA и u-PA, обладающих протеолитической активностью, SK - не фермент, однако этот белок способен активировать Plg неферментативно путём изменения его конформации. Таким образом, комплекс SK-Plg превращается в комплекс SK-Pn, причём оба одинаково эффективно активируют Plg. SAK продуцируется штаммом Staphylococcus aureus и так же, как SK, не обладает ферментативной активностью, но образует на поверхности фибрина комплекс со следовыми количествами Pn, который способен активировать Plg [29]. Модуляторы фибринолиза. Эффективность фибринолиза зависит не только от активности ферментов, но и от свойств фибринового сгустка, таких как полнота поперечной сшивки под действием фактора XIIIa, плотность и толщина волокон, их разветвлённость, размер пор и т.д. [46]. Скорость фибринолиза существенно замедляется при наличии в составе сгустка или тромба тромбоцитарных агрегатов и после ретракции кровяного сгустка [10]. Механическая деформация фибрина тоже существенно тормозит фибринолиз [44]. Зависимость скорости фибринолиза от структуры и свойств сгустка или тромба определяется физическими факторами, такими как проницаемость для фибринолитических ферментов, площадь поверхности фибриновых волокон, скорость адсорбции и десорбции белков и др. [47]. Ферментативная фибринолитическая активность регулируется двумя путями: либо действием прямых ингибиторов, либо нарушением связывания ферментов с субстратом. Примером непрямого ингибитора служит карбоксипептидаза TAFIa (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor - активируемый тромбином ингибитор фибринолиза), которая эффективно подавляет фибринолиз путём отщепления С-концевых остатков лизина с поверхности фибрина, лишая Plg и t-PA участков связывания. PAI-1 - основной ингибитор u-PA и t-PA, который относится к семейству серпинов (serpin - serine protease inhibitor) [42]. Его концентрация в плазме крови сравнительно невелика, всего порядка 0,4 нM [13], но в богатых тромбоцитами сгустках локальная концентрация PAI-1 может быть высокой, поскольку он синтезируется в тромбоцитах и накапливается в зоне повреждения тканей, предотвращая преждевременное рассасывание свежеобразованного гемостатического сгустка. α2-AP, который ещё называют α2-ингибитором Pn, - серпин, являющийся прямым ингибитором Pn. В крови его довольно много, около 1 мкг/мл [8], он образует стабильные неактивные плазмин-антиплазминовые комплексы Pn-α2-AP, которые могут прикрепляться к фибрину и конкурировать с Plg за связывание с C-концевым лизином. Lp(a) - липопротеин, по составу похожий на липопротеины низкой плотности. Его апопротеин является структурным аналогом Plg, поэтому подавляет связывание Plg с фибрином как конкурентный ингибитор, тем самым тормозя фибринолиз. Некоторую роль в подавлении фибринолитических ферментов играет α2-макроглобулин, который при определённых условиях может связываться с растворёнными в крови молекулами Pn и активаторов Plg, снижая их активность. ПАТОЛОГИЧЕСКИЙ ФИБРИНОЛИЗ Процесс фибринолиза - важный защитный механизм реканализации сосудов. Однако in vivo он может быть избыточным (гиперфибринолиз) или недостаточным (гипофибринолиз), усугубляя кровотечение или тромбоз и тем самым осложняя многие патологические состояния различной этиологии (рис. 2). Гиперфибринолиз Повышенную активацию фибринолитической системы, которая вызывает и/или усиливает кровоточивость, условно можно разделить на первичный и вторичный гиперфибринолиз (или первичный и вторичный фибринолиз). Термин «первичный (гипер)фибринолиз» подразумевает избыточную фибринолитическую активность, которая развивается либо без всяких признаков, либо с минимальными проявлениями гиперкоагуляции или тромбоза. Поскольку первичный фибринолиз развивается в отсутствие фибрина и сопровождается расщеплением фибриногена, его ещё называют «первичный фибриногенолиз». «Вторичный (гипер)фибринолиз» обозначает Рис. 2. Патогенетическая классификация основных нарушений фибринолиза; Plg - плазминоген; ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свёртывание; PAI-1 - ингибитор активатора Plg 1; α2-AP - α2-антиплазмин. усиленную реакцию фибринолитической системы на внутрисосудистое образование тромбина или отложение фибрина. Первичный гиперфибринолиз. Первичный гиперфибринолиз может быть наследственным или приобретённым. Наследственный гиперфибринолиз встречается редко и обусловлен врождённым дефицитом α2-AP [7] или PAI-1 [23]. Как правило, первичный гиперфибринолиз бывает приобретённым, однако его механизмы не вполне ясны и во многом определяются патогенезом основного заболевания. Гиперфибринолиз сопутствует хроническим заболеваниям печени, и его частота прямо коррелирует с тяжестью заболевания [4]. В терминальной стадии цирроза печени, которая часто сопровождается кровоточивостью, фибринолитическая система активирована за счёт усиленного высвобождения t-PA из эндотелиальных клеток и нарушения его печёночного клиренса, снижения активности TAFIa, подавления синтеза α2-AP и PAI-1 [16, 24, 45]. При пересадке печени фоновый гиперфибринолиз, сопровождающий хроническое заболевание печени, ещё более усиливается за счёт высокой концентрации t-PA, который высвобождается из эндотелия трансплантата в результате гипоксии и ацидоза [36]. Другие хирургические вмешательства, такие как аортокоронарное шунтирование, тоже могут вызывать выброс t-PA и гиперфибринолиз [43]. Тяжёлая травма иногда может сопровождаться выраженным первичным гиперфибринолизом, который обусловливает кровотечение [24, 35]. Однако при обширном повреждении тканей более вероятно развитие скоротечного синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС) с последующим вторичным гиперфибринолизом [21]. Опасные для жизни кровотечения при остром промиелоцитарном лейкозе традиционно объясняли вторичным гиперфибринолизом, ассоциированным с ДВС-синдромом. Однако оказалось, что лейкемические клетки экспрессируют много аннексина II - белка с высоким сродством к Plg и t-PA, являющегося кофактором активации Plg. Этот механизм обусловливает усиленное образование активного Pn, локализованного на клеточной поверхности и потому защищённого от ингибиторов, который может вызывать и усугублять гиперфибринолиз независимо от ДВС [40]. У пациентов с аденомой предстательной железы, которые перенесли аденомэктомию, послеоперационное кровотечение связано с локальным повышением фибринолитической активности за счёт u-PA, который в большом количестве вырабатывается клетками простаты [33]. При раке предстательной железы послеоперационная кровоточивость сочетается с повышенным уровнем u-PA в крови [26]. Системный и локальный первичный гиперфибринолиз вносит существенный вклад в меноррагии различной этиологии, которые поддаются лечению антифибринолитическими препаратами [18]. Вторичный гиперфибринолиз. В подавляющем большинстве случаев гиперфибринолиз развивается в ответ на внутрисосудистую активацию системы свёртывания крови и образование фибрина. Клиническим признаком вторичного гиперфибринолиза бывает кровотечение, которое развивается спустя какое-то время после первичного гемостаза или тромбоза. Однако чаще всего гиперкоагуляция и гиперфибринолиз развиваются одновременно, что существенно затрудняет дифференциацию между первичным и вторичным гиперфибринолизом. Степень внутрисосудистой активации системы свёртывания крови варьирует от субклинической гиперкоагуляции до выраженного тромбоза. Соответственно компенсаторная фибринолитическая реакция пропорциональна обширности отложения фибрина в сосудистом русле. Локальный тромбоз обычно не оказывает существенного влияния на общий фибринолитический потенциал крови, тогда как выраженный системный гиперфибринолиз сопровождает ранние стадии ДВС-синдрома, который характеризуется обширными отложениями фибрина, вызывающими закупорку микрососудов, нарушение кровоснабжения многих тканей и полиорганную недостаточность. ДВСсиндром - патологическое состояние с высокой летальностью, осложняющее течение разных заболеваний, среди которых наиболее частыми являются тяжёлые инфекции, травма, ожоги, злокачественные опухоли и др. [27, 28, 30, 39]. Массивное внутрисосудистое образование тромбина при ДВС-синдроме запускается по внешнему пути свёртывания крови, то есть тканевым фактором. Источник тканевого фактора и площадь его контакта с кровью зависят от обширности повреждения тканей и степени экспрессии тканевого фактора клетками, такими как моноциты и сосудистый эндотелий, в ответ на цитокины и другие патологические стимулы. Вдобавок к мощной прокоагулянтной активности, индуцированной тканевым фактором, все основные антикоагулянты, такие как антитромбин III, система протеина С, ингибитор пути тканевого фактора, оказываются истощёнными из-за потребления, сниженного синтеза и протеолитического разрушения. Все эти процессы усугубляют обширную закупорку капиллярного русла, приводящую к прогрессирующей дисфункции органов, прежде всего органов с наиболее развитой микроциркуляцией. Продолжающаяся массивная и диффузная активация системы свёртывания крови ведёт к истощению прокоагулянтов и тромбоцитов, которое вызывает тяжёлое кровотечение, известное как коагулопатия потребления. Гиперфибринолиз усугубляет кровоточивость при ДВС путём расщепления фибрина и фибриногена с образованием продуктов их деградации (FDP - от англ. fibrin degradation products), обладающих выраженными антикоагулянтными и противотромбоцитарными свойствами. FDP представляют собой фрагменты молекул фибрин(оген)а с неполным набором связывающих центров, которые конкурентным путём ингибируют полимеризацию фибрина и опосредованную фибрин(оген)ом адгезию и агрегацию тромбоцитов. Фибринолитический потенциал при ДВС определяется главным образом относительной концентрацией в крови t-PA и PAI-1, причём содержание обоих белков существенно возрастает вследствие усиленной секреции и высвобождения из активированных и/или разрушенных клеток сосудистого эндотелия и тромбоцитов. После преходящей гиперфибринолитической реакции фибринолитическая система при ДВС-синдроме истощается, и наступает гипофибринолиз, который усугубляет отложение фибрина, если условия для внутрисосудистого свёртывания крови сохраняются. Лабораторная диагностика гиперфибринолиза. Лабораторную диагностику нарушений фибринолитической системы проводят в комбинации с исследованием про- и антикоагулянтов, а также тромбоцитов. Лабораторные тесты помогают установить причину кровоточивости и подтвердить или исключить наследственный гиперфибринолиз, обусловленный дефицитом α2-AP или PAI-1. Несмотря на трудности дифференциальной диагностики первичного гиперфибринолиза и ДВС-синдрома, это исключительно важно для выбора правильного лечения. При выраженной гиперкоагуляции и тромбозе определение фибринолитического потенциала наряду с клинической картиной может помочь принять решение о необходимости тромболитической терапии. Современный арсенал лабораторных методов изучения фибринолитической системы включает следующие наиболее распространённые тесты: время лизиса эуглобулиновых сгустков и его модификации, тромбоэластографию и тромбоэластометрию, D-димер, концентрацию фибриногена, FDP, активность α2-AP, PAI-1, Plg, t-PA, u-PA (последние четыре и по активности, и по уровню антигена), плазмин-антиплазминовые комплексы Pn-α2-AP и TAFI (антиген). Некоторые из этих тестов являются рутинными, тогда как остальные, прежде всего определение молекулярных маркёров, применяют в основном для исследовательских целей, а их интерпретация, диагностическое и прогностическое значение неоднозначны [19]. Для диагностики гиперфибринолиза прежде всего используют время лизиса эуглобулиновых сгустков и тромбоэластографию, так как они выявляют повышенную активацию Plg и последующее ускоренное растворение фибринового сгустка. Несмотря на большое распространение, ценность тромбоэластографии и тромбоэластометрии остаётся предметом дискуссий [5]. Тест на FDP определяет концентрацию продуктов распада как фибриногена, так и фибрина и поэтому не может дифференцировать первичный и вторичный фибринолиз. В отличие от других FDP, D-димер образуется только из поперечно сшитого фибрина, поэтому высокий уровень D-димера на фоне низкого уровня фибриногена и тромбоцитов в сочетании с увеличенным парциальным тромбопластиновым временем указывает на вторичный фибринолиз как следствие ДВС-синдрома. Для более достоверной диагностики ДВС необходимы исследования в динамике. Первичный фибрин(оген)олиз вероятен, когда кровоточивость сочетается с гипофибриногенемей без повышения или с непропорционально малым повышением уровня D-димера в комбинации с нормальным или субнормальным содержанием тромбоцитов. Другие лабораторные признаки как первичного, так и вторичного гиперфибринолиза включают повышение в крови уровня t-PA одновременно с уменьшением содержания Plg и повышением количества плазминантиплазминовых комплексов Pn-α2-AP. Лечение гиперфибринолиза. Если доказано, что кровотечение вызвано гиперфибринолизом, оправдано применение антифибринолитических средств. Наиболее часто для подавления фибринолитической активности используют аналоги лизина - ε-аминокрапроновую и транэкзамовую кислоты. Оба вещества связываются с Plg и блокируют взаимодействие Plg и Pn с фибрином, предупреждая активацию Plg и растворение фибринового сгустка. До недавнего времени на протяжении многих лет в качестве антиплазминового агента широко применяли апротинин, чаще всего в ходе оперативных вмешательств, особенно при трансплантации печени и операциях на сердце. Однако в 2008 г. было показано, что в группе пациентов, перенёсших аортокоронарное шунтирование с применением апротинина, летальность оказалась выше, чем в группе без апротинина [15], после чего апротинин был изъят из обращения во многих странах (но не в России). Тем не менее, проведённый недавно ретроспективный анализ подтвердил эффективность апротинина при трансплантации печени [41], а в 2012 г. Европейское агентство лекарственных средств рекомендовало отменить запрет на применение апротинина в странах Евросоюза на том основании, что при аортокоронарном шунтировании предотвращение кровопотери с помощью апротинина перевешивает риск его применения. Этот вывод подтверждается новыми клиническими данными [2, 22]. Следует отметить, что уменьшение кровопотери при использовании антифибринолитиков всегда сопряжено с потенциальным риском гипофибринолиза и тромботических осложнений, особенно если антифибринолитические препараты назначают параллельно с заместительной гемотрансфузией. Понятно, что стратегическим приоритетом в лечении любых нарушений гемостаза является устранение их изначальной причины. Гипофибринолиз Уменьшение фибринолитической активности и связанные с этим тромботические состояния, или тромбофилия, развиваются при многих патологических состояниях, таких как сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии, преэклампсия, антифосфолипидный синдром и т.д. Основные механизмы нарушений фибринолиза включают наследственный дефицит и дисфункцию Plg, повышенный уровень PAI-1 и α2-AP, нарушение выброса t-PA или u-PA [37, 38], а также низкий уровень TAFIa [32]. Кроме того, задержка фибринолиза коррелирует с аномальной структурой и повышенной механической прочностью фибриновых сгустков [9]. Глубокое подавление фибринолиза происходит на поздних стадиях ДВС-синдрома, когда на пике активации системы свёртывания крови фибринолиз подавлен изза стойкого повышения уровня PAI-1 [12]. Когда ДВС-синдром развивается при сепсисе, фибринолиз угнетён за счёт образования комплексов Pn-α2-AP и блокады активаторов Plg под действием PAI-1, который высвобождается из эндотелиальных клеток и тромбоцитов в ответ на стимуляцию эндотоксином и фактором некроза опухли альфа [20]. Подавление фибринолиза при сепсисе усугубляется также индуцированной тромбином системной активацией TAFI [48]. Стойкое повышение уровня PAI-1 у пациентов с тяжёлым сепсисом - плохой прогностический признак [34]. Инфузии экзогенных фибринолитических препаратов могут быть единственным способом преодолеть гипо-и афибринолиз и восстановить способность растворять обтурирующие тромбы, разумеется, в сочетании с другими мерами, направленными на устранение причины этих нарушений. ТРОМБОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ Лечебный тромболизис, или тромболитическая терапия, - растворение тромбов и реперфузия сосудов путём введения в кровоток экзогенных активаторов Plg. Чаще всего тромболитическая терапия применяется при инфаркте миокарда и ишемическом инсульте [1, 25]. Ниже описаны тромболитические препараты, которые применяются в мировой практике или находятся на стадии испытаний. Препарат рекомбинантного t-PA (rt-PA) известен как альтеплаза (alteplase) и по своим свойствам не отличим от природного t-PA [3]. При лечении этим препаратом его эффективная концентрация в плазме крови достигает 4 мкг/мл, что приблизительно в 800 раз выше физиологического уровня. Ретеплаза (reteplase) - мутант rt-PA, способный также активировать Plg, но его связывание с фибрином слабее приблизительно в 5 раз. Тенектеплаза (tenecteplase) - мутант rt-PA с удлинённым сроком циркуляции и повышенной устойчивостью к ингибирующему действию PAI-1, что делает его одним из наиболее перспективных тромболитиков. Ланотеплаза (lanoteplase) - вариант rt-PA с удлинённым периодом полувыведения по сравнению с альтеплазой. Монтеплаза (monteplase) и памитеплаза (pamiteplase) - сравнительно новые производные t-PA с увеличенным сроком циркуляции и выраженным сродством к фибрину. Стрептокиназа была первым тромболитическим препаратом, который до сих пор широко применяется, прежде всего ввиду своей дешевизны, однако это средство нередко вызывает аллергию, артериальную гипотензию и кровоточивость. Анистреплаза (anistreplase) представляет собой комплекс Plg с ацилированной SK, который активируется только in vivo и дольше циркулирует в кровотоке. Урокиназа (urokinase) в активной двухцепочечной форме (tcu-PA) используется наряду с неактивной одноцепочечной проурокиназой (scu-PA) под названием саруплаза (saruplase). Десмотеплаза (desmoteplase) - активатор Plg из слюны летучих мышей-вампиров с очень высоким сродством и избирательностью по отношению к фибрину. Микроплазмин, усечённый вариант Pn, проходит испытания как перспективный тромболитический препарат прямого действия. Рекомбинантная SAK более избирательна к фибрину, чем rt-PA, но может вызвать иммунную реакцию. Дутеплаза (duteplase) - аналог rt-PA, который испытывали при инфаркте миокарда без явных преимуществ перед другими тромболитиками. Недостатки тромболитической терапии - риск кровоточивости (особенно внутричерепной), а также частые случаи неэффективного тромболизиса или реокклюзия, обычно обусловленные гипоперфузией сосудов, низкой проницаемостью зрелых тромбов, претерпевших ретракцию, и быстрой инактивацией фибринолитических ферментов в кровотоке. Чтобы уменьшить опасность и улучшить результаты инфузионной тромболитической терапии, предпочтительно подводить препарат непосредственно к месту закупорки сосуда. Наряду с традиционными методами локального тромболизиса, такими как интраартериальная катетеризация, разрабатывают препараты с адресной доставкой фибринолитиков, использующие векторы с высокой избирательностью к фибрину (иммунные конъюгаты, покрытые фибринолитиками эритроциты или наночастицы и др.) [31]. Многообещающее направление профилактики тромбозов и тромболитической терапии - использование веществ, которые стимулируют выброс эндогенного тканевого активатора Plg, таких как производные вазопрессина (десмопрессин) и ацилированные дипептиды. Автор благодарит профессора Ляйли Диляверовну Зубаирову за внимательное прочтение рукописи и ценные советы.

About the authors

R I Litvinov

University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA

Email: litvinov@mail.med.upenn.edu

References

Supplementary files