Blood ammonia level in chronic liver disease: clinical and pathogenetic importance

Full Text

Аммиак - конечный продукт распада бел-разом, печень выступает центральным оргака, относящийся к компонентам остаточного ном в метаболизме азотистых соединений, где азота. В организме при обычных условиях по-происходит образование значительного колистоянно поддерживается баланс азота и амми-чества аммиака, а также его обезвреживание. ака. Источниками аммиака служат пищевой Хронические заболевания печени сопровобелок, который распадается до аминокислот ждаются гипераммониемией, при этом воздейи включается в процессы метаболизма. Наибо-ствие даже незначительных дополнительных лее активно эти реакции происходят в печени. факторов, действующих либо через активацию Кроме того, аммиак образуется в почках и при образования аммиака, либо путём снижения разложении белка и мочевины микрофлорой его обезвреживания, может повышать конценжелудочно-кишечного тракта [2, 7]. трацию аммиака относительно его исходного В тканях и жидкостях аммиак находится уровня [2, 7]. Клинически гипераммониемия в виде иона аммония NH4 + в равновесии с не-проявляется развитием печёночной энцефалобольшой концентрацией неионизированного патии, причём концентрация аммиака корреаммиака NH3. В перипортальных гепатоцитах лирует с выраженностью энцефалопатии [10]. происходят реакции орнитинового цикла, где В литературе представлены противоречивые аммиак связывается с образованием мочеви-данные о гипераммониемии как возможном ны, которая выделяется почками с мочой. критерии наличия и степени компенсации Второй механизм обезвреживания аммиака - цирроза печени, выраженности портальной образование глутамина, происходит как в пе-гипертензии и развития портосистемных колчени, так и в скелетных мышцах, а также в латералей [1, 8]. астроцитах головного мозга [1, 2]. Таким об-Одним из провоцирующих факторов, ве дущих к повышению концентрации аммиака Адрес для переписки: ana_ahr@mail.ru и развитию печёночной энцефалопатии при хронических заболеваниях печени, становятся кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. При этом источником кровотечения могут быть как варикозно расширенные вены пищевода, так и изменения слизистой оболочки желудка в виде портальной гастропатии [8]. Обсуждается роль инфекции Helicobacter pylori в развитии данного состояния [5, 6]. С другой стороны, описано влияние Helicobacter pylori на уровень концентрации аммиака и степень выраженности печёночной энцефалопатии у пациентов с хроническими заболеваниями печени [9-11]. При этом развитие гипераммониемии связывают с уреазной активностью микроорганизма на фоне нарушения обезвреживающей функции печени и формирования портосистемных коллатералей при прогрессировании портальной гипертензии [5, 9, 11]. Таким образом, определение концентрации аммиака может служить как индикатором портосистемного шунтирования крови при прогрессировании заболевания печени, так и предиктором развития поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочнокишечного тракта [8]. Обследованы 87 пациентов с хроническими заболеваниями печени - 50 (57,4%) мужчин и 37 (42,6%) женщин в возрасте от 22 до 77 лет (средний возраст составил 51,82±1,24 года), из них 16 больных хроническим гепатитом и 71 пациент с циррозом печени. Хронический гепатит слабой клиникобиохимической активности диагностирован у 12 пациентов, средней степени активности - у Таблица 1 Этиология хронических заболеваний печени пациентов Этиология Количество больных % Хронический гепатит 16 100 Вирусный В 3 18,75 Вирусный С 7 43,75 Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) 2 12,5 Смешанный: - вирусный В + алкогольный; - вирусный В + НАСГ 3 1 18,75 6,25 Цирроз печени 71 100 Вирусный В 10 14,1 Вирусный С 4 5,6 Алкогольный 16 22,5 Первичный билиарный цирроз 2 2,8 Неуточнённый 21 29,6 Смешанный: - вирусный В + С; - вирусный + НАСГ; - вирусный + алкогольный 2 6 10 2,8 8,5 14,1 2, высокой активности - у 2 больных. Среди пациентов с циррозом печени у 14,1% (n=10) определялся класс А, у 56,3% (n=40) - класс В, у 29,6% (n=21) - класс С по Чайлд-Пью. Среди лабораторных тестов выполнены общий клинический (с подсчётом количества тромбоцитов и ретикулоцитов), биохимический анализы крови с определением содержания общего белка, альбумина, общего билирубина и его фракций, активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, протромбинового индекса (ПТИ), показателей γ-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, холестерина, β-липопротеинов, сывороточного железа, мочевины, креатинина. Определение концентрации аммиака в плазме проводили с использованием ферментативного теста «Ammonia Ultra» фирмы «Sentinel» c проведением контроля качества контрольной сывороткой «Ammonia Controls». Забор крови производили в вакуумные пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой, пробы размещали на льду и немедленно доставляли в лабораторию для проведения измерений в связи с ограниченным временем стабильности проб и реагентов (до 3 ч). Кроме того, выполняли ультразвуковое исследование органов брюшной полости пациентов с допплерографией и оценкой наличия признаков портальной гипертензии и коллатерального кровообращения. При фиброгастродуоденоскопии определяли признаки портальной гастропатии по классификации North Italian Endoscopic Club (1992). Характерные признаки портальной гастропатии - мозаичный рисунок, наличие скарлатиноподобных пятен, а также эрозивногеморрагических изменений на слизистой оболочке желудка. При патологических изменениях слизистой оболочки желудка проводили гистологическое исследование биоптатов на базе патологоанатомического отделения. Для выявления и оценки степени колонизации Helicobacter pylori использовали окраску азурэозином по методу Романовского. Биометрический анализ осуществляли с использованием пакетов Statistica 6 и «Биостатистика», возможностей программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимали равным 0,05. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где M - среднее выборочное, SE - стандартная ошибка среднего. При ненормальном распределении значений в ряду указывали также медиану (P), 25-й (P) и 75-й (P) 0,50,250,75 процентили. В исследовании применяли методы анализа таблиц сопряжённости, корреляционный анализ. При анализе таблиц сопряжённости оценивали значения статистики Пирсона (χ2), информационной статистики Кульбака (2I-статистика, для оценки связи изучаемых факторов и результативных признаков), которую рассматривают как непараметрический дисперсионный анализ. Если коэффициент корреляции r находился в пределах от 0 до s +0,3 или -0,3, то такую связь расценивали как слабую. Связь от +0,3 до +0,7 или от -0,31 до -0,7 считали средневыраженной. Коэффициент корреляции от +0,71 до +1,0 или от -0,71 до -1,0 свидетельствовал о наличии сильной прямой либо обратной (отрицательной) связи между сопоставляемыми признаками. Референтными пределами обозначена концентрация аммиака в плазме венозной крови от 18 до 72 мкмоль/л, что представляет достаточно широкий диапазон. Для уточнения величины нормы исследователями предложено использование величины специфичности и чувствительности данного критерия для диагностики печёночной энцефалопатии, однако полученный вариант значений от исходного практически не отличался и составил от 17 до 80 мкмоль/л [1]. При анализе данных обследованных пациентов для вычисления границы нормальных показателей использовали величины 16-го и 84-го перцентилей, которые составили 26,32 и 74,01 мкмоль/л соответственно. Учитывая полученный широкий уточнённый референтный интервал, для деления пациентов на группы с целью сравнительного анализа использовали показатель медианы концентрации аммиака в выборке. По результатам обследования концентрация аммиака у пациентов варьировала от 18,16 до 118,36 мкмоль/л (медиана 43,7 мкмоль/л, P=30,3 мкмоль/л, P=58,6 мкмоль/л). При 0,250,75 этом нормальный уровень аммиака регистрировали у 83,9% пациентов (n=73), повышенный - у 16,1% пациентов (n=14) с хроническими заболеваниями печени. В зависимости от выраженности гипераммониемии были выделены две группы пациентов: с уровнем аммониемии ниже вычисленной медианы - в первой группе, выше медианы - во второй. Первую группу составили 79,5% (n=35) пациентов с циррозом печени и 20,5% (n=9) пациентов с хроническим гепатитом, что сопоставимо с распределением во второй группе - 83,7% (n=36) и 16,3% (n=7) соответственно (p >0,05). При сравнении степени печёночной декомпенсации в двух группах статистически значимых различий зафиксировано не было. Обе группы представлены пациентами с циррозом печени, преимущественно классов В и С по Чайлд-Пью: 43,2% (n=19) и 27,3% (n=12) - в первой группе, 48,8% (n=21) и 20,9% (n=9) - во второй группе соответственно (p >0,05). В литературе описано увеличение концентрации аммиака при прогрессировании печёночной недостаточности. По данным Tarantino и соавт. (2009), средняя концентрация аммиака варьировала от 45 до 108 мкмоль/л у пациентов с циррозом печени классов А и С по Чайлд-Пью соответственно (p <0,001) [8]. Более половины пациентов обеих групп составляли пациенты со 2-й и 3-й степенью печёночной энцефалопатии: 50% (n=22) и 9,1% (n=4) соответственно - в первой группе, 51,2% (n=22) и 7% (n=3) - во второй (p >0,05). Таким образом, Рис. 1. Влияние стадии портальной гипертензии на уровень аммиака у пациентов с хроническими заболеваниями печени. На диаграмме представлена доля пациентов (%) в сравниваемых группах с различными стадиями портальной гипертензии. Казанский медицинский журнал, 2013 г., том 94, №5 Рис. 2. Средняя концентрация аммиака в венозной крови у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Представлены средние значения и доверительный интервал концентрации аммиака в венозной крови пациентов с циррозом печени (ЦП), хроническим гепатитом (ХГ), циррозом печени с наличием и отсутствием портальной гастропатии (ЦП+ПГ и ЦП-ПГ соответственно), хроническим гепатитом с наличием и отсутствием портальной гастропатии (ХГ+ПГ и ХГ-ПГ соответственно), циррозом печени и портальной гастропатией с наличием и отсутствием эрозивно-геморрагического поражения слизистой оболочки желудка (ЦП+ПГ-Э и ЦП+ПГ+Э соответственно). согласно полученным данным, увеличение концентрации аммиака не влияло на степень печёночной энцефалопатии. При сопоставлении концентрации аммиака с наличием портальной гастропатии статистически значимых различий у пациентов двух групп зарегистрировано не было, данное осложнение встречалось у 58,1% (n=25) и 60,5% (n=26) соответственно (p >0,05). При этом признаки колонизации Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка выявлены у 21,7% (n=5) и 31,8% (n=8) пациентов с концентрацией аммиака ниже и выше медианы соответственно (p >0,05). В литературе представлены противоречивые данные о влиянии наличия и степени колонизации Helicobacter pylori на концентрацию аммиака в венозной крови. Vasconez и соавт. (1999) описали отсутствие влияния Helicobacter pylori на концентрацию аммиака и степень печёночной энцефалопатии пациентов с циррозом печени в стадии компенсации и субкомпенсации [9]. С другой стороны, существуют указания на прогрессирование печёночной энцефалопатии и увеличение концентрации аммиака при инфицировании Helibacter pylori, с соответствующим уменьшением симптоматики после проведения эрадикационной терапии [10, 11]. Один из механизмов развития гипераммониемии при хронически заболеваниях печени - развитие портосистемного шунтирования на фоне прогрессирования портальной гипертензии. Однако, согласно полученным данным, более высокая концентрация аммиака зарегистрирована при портальной гипертензии в стадии субкомпенсации, тогда как у большинства пациентов с декомпенсированной портальной гипертензией уровень аммиака оказался ниже медианы (рис. 1). В литературе также не описана зависимость концентрации аммиака от выраженности портальной гипертензии, однако опубликованы данные о возможности использования определения концентрации аммиака как достоверного индикатора развития варикозного расширения вен пищевода, при этом взаимосвязи гипераммониемии с выявленными ультразвуковыми признаками портальной гипертензии также зарегистрировано не было [8]. На основании представленных данных в ходе однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) рассчитан показатель силы влияния показателя наличия и степени компенсации портальной гипертензии на уровень концентрации аммиака, который составил η x2=8,7% (p <0,05). Таким образом, вероятно, ведущая роль в патогенезе гипераммониемии принадлежит состоянию функционального резерва печени, а портальная гипертензия с развитием портосистемных коллатералей - необходимое условие формирования клинических проявлений [1, 8]. Для уточнения возможных взаимосвязей концентрации аммиака с другими симптомами при хронических заболеваниях печени был проведён корреляционный анализ. При этом определялась прямая слабая статистически значимая связь повышения концентрации аммиака с изменениями лабораторных параметров - развитием гиперспленизма (rs=+0,25; p=0,0177), повышением активности аспартатаминотрансферазы (rs=+0,24; p=0,0243), а также средней силы обратная связь с повышением показателей γ-глутамилтранспептидазы (rs=-0,44; p <0,001). Кроме того, выявлена прямая слабая статистически значимая связь с развитием портальной гастропатии (rs=+0,26; p=0,021), а также обратная слабая статистически значимая связь с величиной объёмной скорости кровотока в воротной вене (rs=-0,24; p=0,0278). В исследовании Tarantino и соавт. (2009) описана сильная корреляционная связь концентрации аммиака со снижением уровня тромбоцитов, степенью варикозного расширения вен пищевода, печёночной декомпенсацией и развитием асцита [8]. При сравнительном анализе средняя концентрация аммиака у пациентов с циррозом печени и хроническим гепатитом, наличием и отсутствием портальной гастропатии, лёгкой и тяжёлой степенью портальной гастропатии определялась в нормальных пределах и значимо не различалась между группами (рис. 2). В литературе существуют указания на повышение концентрации аммиака у пациентов с хроническими заболеваниями печени уже на стадии хронического гепатита в 78,2% случаев, что авторы связывают с ранним нарушением аммиакообезвреживающей функции печени [1]. Другие публикации свидетельствуют о гипераммониемии в качестве показателя клинически манифестной печёночной декомпенсации при циррозе печени [7, 8, 10]. ВЫВОДЫ 1. Согласно полученным нами данным, уровень аммониемии не может служить достоверным индикатором развития печёночной недостаточности, степени выраженности портальной гипертензии и наличия коллатералей, а также использоваться для неинвазивной диагностики поражения слизистой оболочки желудка. Несмотря на доказанную важную патогенетическую роль аммиака в качестве нейротоксина, полученные данные свидетельствуют об отсутствии взаимосвязи уровня гипераммониемии с выраженностью печёночной энцефалопатии. Необходимо дальнейшее уточнение специфичности и чувствительности определения концентрации аммиака в диагностике заболеваний печени и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

About the authors

A P Akhramovich

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

Email: ana_ahr@mail.ru

V I Sovalkin

Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia

References

Supplementary files