Changes in the content of some cytokines during chronic heart failure

Full Text

В патофизиологии ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) важную роль играет иммуновоспалительный процесс, опосредованный провоспалительными цитокинами [12]. Причины повышения активности цитокинов при ХСН пока неясны. Существует несколько теорий иммуновоспалительной активации: иммунологическая, теория миокардиального синтеза цитокинов, теория периферического синтеза и эндотоксиновая теория [2]. Наиболее изученный провоспалительный цитокин - фактор некроза опухолей альфа (ФНОα), доказанными точками приложения его считают отрицательное инотропное действие на миокард, индукцию гипертрофии кардиомиоцитов, поражение их мембран и усиление процессов апоптоза, разрушение межклеточного коллагенового матрикса миокарда, усиление дисфункции эндотелия. Конечным исходом таких влияний становится ремоделирование сердца в виде дилатации и гипертрофии желудочков, миопатии скелетной мускулатуры, кахексии и др. [4]. Показана тесная связь между повышением активности провоспалительных цитокинов, таких как ФНОα и интерлейкин-6 (IL-6), в сыворотке крови и тяжестью ХСН [7]. Высокая концентрация ФНОα - независимый неблагоприятный прогностический фактор у больных с ХСН, превосходящий по своей точности и специфичности даже фракцию выброса левого желудочка (ЛЖ) [10]. Цель работы - исследование содержания некоторых цитокинов, систолического внутри- и межжелудочкового диссинхронизма у больных с ХСН III функционального класса. В исследование включены 223 пациента (мужчин - 174, женщин - 49), средний возраст 60±8,7 лет, перенёсших Q-инфаркт миокарда ЛЖ, с клиническими проявлениями ХСН III функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. У 13% больных при эхокардиографии (ЭхоКГ) диагностирована хроническая аневризма ЛЖ, в 42% случаев ИБС сочеталась с гипертонической болезнью. Критериями включения служили перенесённый Q-инфаркт миокарда ЛЖ давностью 3-5 лет, по данным электрокардиографии (ЭКГ) синусовый ритм, признаки Q-инфаркта миокарда ЛЖ, при ЭхоКГ гиперэхогенность, истончение, гипокинезия, акинезия или дискинезия миокарда ЛЖ различной локализации. Критериями исключения были перенесённый не Q-инфаркт миокарда ЛЖ, хроническая обструктивная болезнь лёгких, сахарный диабет, по данным ЭКГ атрио-вентрикулярная блокада II-III степени, полная блокада ножки или ножек пучка Гиса, фибрилляция-трепетание предсердий. Контрольную группу составили 30 условно здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу, без клинических проявлений ИБС и ХСН. Наличие ХСН доказывали на основании клинических признаков, объективных данных дисфункции сердца (ЭКГ, ЭхоКГ). Тяжесть клинических проявлений и функциональный класс ХСН определяли по шкале оценки клинического состояния [5]. Функциональный класс ХСН устанавливали в соответствии с классификацией Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Все больные с учётом функционального класса, сопутствующей патологии и возраста получали стандартную терапию ХСН: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов агиотензина, β-адреноблокаторы, диуретики, антиагреганты. ЭхоКГ выполнена на аппарате «Vivid-7» («General Electric», США) по стандартной методике секторным мультичастотным датчиком 3S (частотный диапазон 1,5-3,6 МГц). На основании обобщённых критериев определения типа ремоделирования ЛЖ [3] нами выделены следующие типы: нормальная геометрия, эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ЛЖ, эксцентрическая гипертрофия без дилатации ЛЖ, концентрическая гипертрофия ЛЖ. Глобальную систолическую функцию ЛЖ оценивали по фракции выброса, рассчитанной по формуле Simpson [6]. Для характеристики пред- и постнагрузки ЛЖ рассчитывали систолический миокардиальный стресс, диастолический миокардиальный стресс, конечное диастолическое давление ЛЖ и давление заклинивания лёгочной артерии [1]. Внутрижелудочковый систолический диссинхронизм, или внутрижелудочковую механическую задержку (ВЖМЗ), оценивали с помощью: (1) импульсно-волнового режима тканевого допплеровского исследования миокарда (ТДМ), (2) М-режима, (3) импульсно-волнового допплеровского исследования. 1) В импульсно-волновом режиме ТДМ из верхушечного доступа в позициях 2 и 4 камеры измеряли интервал от зубца Q до начала систолического допплеровского артефакта S (Q-Ts) в шести базальных и шести медиальных сегментах ЛЖ с учётом его деления на 16 сегментов. Значимой ВЖМЗ считали разницу между самыми поздними и самыми ранними участками сокращения ЛЖ более 30 мс [1]. 2) В М-режиме ЭхоКГ из парастернального доступа по короткой оси на уровне папиллярных мышц измеряли время от максимального систолического движения межжелудочковой перегородки до максимального систолического движения задней стенки. Значимой ВЖМЗ считали задержку движения задней стенки ЛЖ более 60 мс [9]. 3) В режиме импульсно-волнового допплера ЭхоКГ, синхронно с ЭКГ, из апикального доступа в позиции 5 камер измеряли отрезок времени от начала QRS ЭКГ до начала потока в выносящем тракте ЛЖ. Значимой ВЖМЗ считали замедление интервала более 140 мс [8]. Межжелудочковый диссинхронизм, или межжелудочковую механическую задержку (МЖМЗ), исследовали с помощью: (1) импульсно-волнового допплера ЭхоКГ и (2) импульсно-волнового режима ТДМ. 1) В режиме импульсно-волнового допплера ЭхоКГ из парастернального доступа по короткой оси на уровне корня аорты и апикального доступа в позиции 5 камеры измеряли время от начала комплекса QRS ЭКГ до начала потока в выносящем тракте ЛЖ и правого желудочка. Полученную разницу между пресистолическими интервалами более 40 мс трактовали как значимую межжелудочковую задержку (МЖМЗQАО-QЛА) [8]. 2) В режиме импульсно-волнового допплера ТДМ из апикального доступа в позиции 4 камеры измеряли время от начала комплекса QRS ЭКГ до начала систолического движения базальных сегментов правого желудочка и ЛЖ, разницу более 40 мс считали значимой межжелудочковой механической задержкой (МЖМЗТДМ) [11]. Содержание провоспалительных (ФНОα, IL-6, интерферон гамма) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов исследовали при помощи иммуноферментного анализа в плазме крови с использованием тест-систем ООО «Вектор-Бест» (г. Санкт-Петербург). Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Microsoft Office Excel 7.0 и пакета программ «Biostat». Распределения вариационных рядов морфологических показателей и концентрации N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида человека подчинялись критериям нормального и представлены в виде M±σ, при сравнении средних величин использовали параметрические методы анализа. Для сравнения средних величин использовали критерий Стьюдента (t), различия считали достоверными при p <0,05. Распределение вариационных рядов цитокинов не подчинялось критериям нормальности, поэтому применены непараметрические методы анализа. Для оценки различий использовали критерий Краскела-Уоллиса, с последующим сопоставлением групп с помощью критерия Даннета. Результаты считали достоверными при p <0,05. Известно, что после Q-инфаркта миокарда ЛЖ на фоне нормальной длительности комплекса QRS наряду со структурными изменениями сердца и нарушениями внутрисердечной гемодинамики в 51% случаев регистрируется систолический диссинхронизм [13]. В предыдущих исследованиях мы выявили, что внутри- и межжелудочковый диссинхронизм ассоциируется с тяжестью клинических проявлений. Во всех изучаемых группах с ХСН III функционального класса в сравнении с контролем регистрировался внутри- и межжелудочковый диссинхронизм (табл. 1). При изучении содержания цитокинов мы отметили повышение количества ФНОα, IL-6 и интерферона гамма, сочетающееся со снижением IL-4 и IL-10 во всех группах (табл. 2). Однако в сравнении с контролем достоверно увеличен уровень ФНОα, IL-6 и снижен IL-10. Максимальное увеличение содержания ФНОα и IL-6 выявлено в группе эксцентрической гипертрофии и дилатации ЛЖ. Предполагая, что одним из пусковых механизмов синтеза провоспалительных цитокинов является систолический внутри- и межжелудочковый диссинхронизм, мы провели корреляционный анализ между изучаемыми показателями. В группе с нормальной геометрией ЛЖ установили положительные связи средней силы между содержанием ФНОα и показателями QAO (временной интервал, измеряемый от начала зубца Q на ЭКГ до начала потока в выносящем тракте левого желудочка), МЖМЗQАО-QЛА и давлением заклинивания лёгочной артерии (r=0,33, r=0,38 и r=0,36 соответственно). Между количеством IL-6 и величинами МЖМЗТДМ, систолического и дистолического миокардиального стресса обнаружены положительные связи средней силы (r=0,4, r=0,39 и r=0,33 соответственно). В группе эксцентрической гипертрофии с дилатацией ЛЖ содержание ФНОα прямо коррелирует с показателем QAO (r=0,31) и концентрацией N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида человека (r=0,38). Содержание IL-6 связано положительно с диастолическим и систолическим миокардиальным стрессом (r=0,39 и r=0,35 соответственно). При ремоделировании по типу эксцентрической гипертрофии без дилатации ЛЖ отмечены положительные связи средней силы между содержанием ФНОα и ВЖМЗ, КДД ЛЖ (r=0,39 и r=0,42). В группе концентрической гипертрофии содержание ФНОα и IL-6 положительно связано с Q-Ts (r=0,37 и r=0,32 соответственно). ВЫВОД Один из факторов, способствующих сохранению патологического уровня ФНОα и IL-6 в плазме крови, - внутрижелудочковый и межжелудочковый диссинхронизм. Сочетание дилатации, гипертрофии миокарда, систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, диссинхронизма и негативного действия на миокард провоспалительных цитокинов способствует прогрессированию ХСН. Таблица 1 Показатели диссинхронизма преднагрузки и постнагрузки на левый желудочек (ЛЖ) Показатель Морфофункциональный тип Контроль Нормальная геометрия Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ЛЖ Эксцентрическая гипертрофия без дилатации ЛЖ Концентрическая гипертрофия (n=30) (n=25) (n=38) (n=32) (n=30) ВЖМЗ, мс 25±5,3 126±8# 137±11# 131±6,6# 133±5,5# Q-Ts, мс 10±3,2 63±4,1# 79±6,1*# 77±5,4*# 72±5,2*# МЖМЗQАО-QЛА, мс 12±4,5 33±3,5# 17±8*# 11±2,9*# 15±4,8*# МЖМЗТДМ, мс 11±4,9 39±2,1# 51±4,4*# 49±3,3*# 48±3,5*# ДЗЛА, мм рт.ст. 12,8±1,3 15±1,2 16,5±1,2 16,6±1,5 16±0,9 КДД ЛЖ, мм рт.ст. 16,3±2,4 18±1,9 20±2,8 20±0,7 19,8±0,7 МСсист, дин/с 144,6±17 203±32 230±12 210±18 218±23 МСдиаст, дин/с 145±11 199±32 251±19 240±29 192±13 Примечание: *различия с нормальной геометрией ЛЖ (p <0,05); #различия с контролем (p <0,001); ВЖМЗ - внутрижелудочковая механическая задержка; Q-Ts - интервал от зубца Q ЭКГ до начала систолического допплеровского артефакта S; МЖМЗQАО-QЛА - межжелудочковая механическая задержка; МЖМЗТДМ - межжелудочковая механическая задержка при тканевой допплеровской миокардиальной эхокардиографии; ДЗЛА - давление заклинивания лёгочной артерии; КДД ЛЖ - конечное диастолическое давление в ЛЖ; МСсист - систолический миокардиальный стресс; МСдиаст - диастолический миокардиальный стресс. Таблица 2 Содержание исследуемых цитокинов Показатель Морфофункциональный тип Контроль Нормальная геометрия Эксцентрическая гипертрофия с дилатацией ЛЖ Эксцентрическая гипертрофия без дилатации ЛЖ Концентрическая гипертрофия (n=30) (n=25) (n=38) (n=32) (n=30) IL-6, пг/мл [2, 8] 2,48; 3,03 [5, 29]# 3,25; 6,05 [7, 4]#* 5,28; 8,06 [7, 4]# 5; 7,4 [7, 01]# 5,13; 7,62 ФНОα, пг/мл [6, 63] 5,61; 7,79 [8, 36] 6; 10 [10, 03]#* 4,55; 14,57 [9, 2]# 5,2; 14,57 [9, 4]# 9,27; 14,5 ИФНγ, пг/мл [5, 2] 4,2; 6,2 [5, 78] 3,13; 6,48 [5, 73] 3,33; 6,61 [5, 2] 4,01; 5,72 [5, 72] 3,6; 7,45 IL-4, пг/мл [0, 58] 0,31; 0,88 [0, 48] 0,37;0,55 [0, 45] 0,16; 0,69 [0, 44] 0,12; 0,51 [0, 48] 0,25; 0,86 IL-10, пг/мл [0, 87] 0,81; 0,97 [0, 61] 0,19; 0,69 [0, 5]# 0,24; 0,69 [0, 47]# 0,26; 0,56 [0, 45]# 0,31; 0,55 Примечание. Результаты выражены в виде медианы [Me] с интерквартильным размахом (25-75-й перцентиль). *Различия с нормальной геометрией левого желудочка (ЛЖ) p <0,05; #различия с контролем p <0,05. IL - интерлейкин; ФНОα - фактор некроза опухолей альфа; ИФНγ - интерферон гамма.

About the authors

A G Kuzmin

Chita State Medical Academy, Chita, Russia

Email: kualgen@mail.ru

V V Gorbunov

Chita State Medical Academy, Chita, Russia

E V Goryainova

Chita State Medical Academy, Chita, Russia

E V Bogatikov

Road Clinicl Hospital, station Chita-2, Russia

O D Koshevaya

Road Clinicl Hospital, station Chita-2, Russia

References

Supplementary files