Development of left ventricular diastolic dysfunction in children who are in long-term remission of acute lymphoblastic leukemia

Full Text

Заболевания сердечно-сосудистой системы представляют собой одну из актуальных проблем современной медицины, так как остаются основной причиной летальных исходов в мире. Стратегия индивидуальной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний подразумевает выявление и лечение пациентов с повышенным риском их развития. Успехи современной онкологии, в частности при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), позволили достичь высокой 5-летней безрецидивной выживаемости (75-80%) [3]. Помимо наблюдения за данными пациентами после окончания проведённых курсов полихимиотерапии, необходимы профилактические мероприятия и лечение отдалённых патологических изменений, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы. В настоящее время актуален поиск диагностических критериев и маркёров повреждения миокарда, имеющих прогностическую значимость у данного контингента больных. Сердечная форма белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК), служит высокоспецифичным маркёром повреждения миокарда. Определение данного показателя позволяет судить о субклиническом воспалении [2], дистрофических процессах и некрозе в миокарде. К настоящему моменту отсутствует единое мнение о частоте и характере повреждений сердца на разных этапах полихимиотерапии, а также во время постцитостатического периода у детей с гемобластозами, о методах предупреждения и коррекции осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Цитостатики могут приводить к кардиомиопатии и нарушениям сердечного ритма, а также оказывать отсроченный эффект с развитием застойной сердечной недостаточности [5]. Повышение концентрации N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proВNР), синтезируемого в миокарде желудочков и выделяемого в кровоток в ответ на дилатацию желудочков сердца и повышенную нагрузку давлением [11, 12], - один из наиболее постоянных и ранних признаков формирования сердечной недостаточности [1, 9]. Целью настоящего исследования было определение частоты и характера поражения миокарда у детей, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ. Группу наблюдения составляли 22 ребёнка в возрасте от 7 до 17 лет, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ (средняя продолжительность ремиссии 6,1±1,0 лет), 10 мальчиков и 12 девочек. Средний возраст пациентов 12,45±0,67 лет, медиана возраста 12,0 лет. Всем детям с ОЛЛ было проведено лечение по стандартной и промежуточной группам риска протокола ALL-MB-2002 в отделении онкологии и гематологии c химиотерапией. В контрольную группу вошли 65 детей первой и второй групп здоровья, сопоставимых с группой наблюдения по возрасту и полу. Проведённое клинико-инструментальное обследование включало электрокардиографию в 12 отведениях, а также комплексную трансторакальную допплеровскую эхокардиографию с использованием сканера «Aspen» («Siemens-Acuson») с частотой 2-4 МГц. Для оценки систолической функции миокарда исследовали фракции выброса левого желудочка (ЛЖ), фракции укорочения, минутный объём, ударный объём. Анализ диастолической функции проводили с помощью оценки соотношения пиковых скоростей трансмитрального потока Е/А, индекса жёсткости миокарда и временного показателя В(Е-Еа) [6-8]. Определение содержания NT-proBNP и сБСЖК в сыворотке крови выполняли иммуноферментным методом с помощью тест-систем «BIOMEDICA» (США) и «БСЖК-ИФА-БЕСТ» (Россия). При этом средняя референтная концентрация NT-proBNP и сБСЖК составляла соответственно 4,8 пг/мл и 0,14 нг/мл. Статистическая обработка результатов проведена с применением программного обеспечения Microsoft Office Excel и «Statistica 6.0». Результаты представлены в виде «средняя выборочная (M) ± ошибка средней величины (m)». При нормальном распределении выборки для сравнения средних величин использовали критерий Стьюдента, а при отклонении от нормального - критерий Манна-Уитни и Уилкоксона. Проверку на нормальность распределения проводили с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Различия принимали как статистически значимые при р <0,05. Для изучения тесноты связи между показателями использовали корреляционно-регрессионный анализ. В зависимости от распределения выборок рассчитывали коэффициент корреляции Пирсона (нормальное распределение) или коэффициент Спирмена (при отличии от нормального распределения) с последующей проверкой на достоверность связи. Функциональную связь при коэффициенте корреляции менее 0,5 расценивали как слабую, 0,5-0,7 - как умеренную, более 0,7 - как сильную. При анализе анамнеза, жалоб, данных объективного осмотра обследуемых детей, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, были выявлены отдельные клинические синдромы, такие как астеновегетативный, кардиальный, метеочувствительности, а также их сочетание. Эти клинические проявления регистрировали одинаково часто в группе контроля и у пациентов, перенёсших ОЛЛ: у 61 (81,8%) и 18 (93,8%) человек соответственно. Частота выявленных клинических синдромов у обследуемых детей и подростков представлена в табл. 1. Кардиальный синдром, характеризующийся периодически возникающими кардиалгиями, ощущением «перебоев» в деятельности сердца, в 2 раза чаще регистрировали у пациентов, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, в то время как повышенную метеочувствительность чаще выявляли у детей контрольной группы. У 8 (36,3%) пациентов группы наблюдения и 23 (35,3%) обследуемых контрольной группы регистрировали неспецифические изменения на электрокардиограмме в виде синусовой аритмии, синусовой тахикардии, неполной блокады правой ножки пучка Гиса. При оценке систолической функции миокарда ЛЖ (табл. 2) было установлено, что все исследуемые показатели находились в пределах нормальных значений (25-75-й центиль) и достоверно не различались у детей обеих групп (р >0,05). При исследовании диастолической функции миокарда ЛЖ установлено, что показатель трансмитрального кровотока (E/A) у пациентов, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, был достоверно ниже, чем у детей контрольной группы. Однако у всех детей и подростков обеих групп данный коэффициент превышал единицу, то есть оставался нормальным. В дальнейшем при проведении допплеровской эхокардиографии были использованы дополнительные эхо-параметры, характеризующие диастолическую функцию миокарда ЛЖ, такие как индекс жёсткости миокарда и предложенный нами [3, 4, 6] новый допплерографический временной показатель В(Е-Еа). При этом у всех детей контрольной группы индекс жёсткости и показатель В(Е-Еа) были в пределах нормы, в то время как у детей группы наблюдения индекс жёсткости и показатель В(Е-Еа) были выше нормы у 17 (77,2%) человек и 16 (72,7%) человек соответственно. Таким образом, у большинства детей, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, в отличие от группы сравнения, несмотря на отсутствие изменённой систолической функции, были выявлены начальные признаки диастолической дисфункции миокарда. Концентрация в сыворотке крови маркёров повреждения миокарда представлена в табл. 3. У пациентов, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, концентрация NT-proBNP была достоверно выше, чем у детей контрольной группы (р <0,05). При этом данный показатель превышал референтные значения более чем у половины обследованных - 12 (54,5%) детей. Средняя концентрация сБСЖК в сыворотке крови у пациентов, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, также превышала референтные значения, при этом данный показатель был выше нормы у 8 человек, что составило 36,3%. Однако достоверных различий между концентрацией сБСЖК в сыворотке крови детей контрольной группы и пациентов из группы наблюдения не было. Результаты проведённого корреляционного анализа между показателями, характеризующими гемодинамику, и содержанием в сыворотке крови NT-proBNP и cБСЖК показали, что значимой корреляции между концентрацией сБСЖК и показателями систолической и диастолической функций миокарда нет. Установлены умеренные отрицательные связи между показателями, характеризующими насосную функцию миокарда, и концентрацией мозгового натрийуретического пептида, а также положительные корреляционные связи между показателями, характеризующими начальные проявления развивающейся диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у детей, находящихся в длительной ремиссии ОЛЛ, и содержанием NT-proBNP. Все дети с ОЛЛ получают в процессе лечения интенсивную программную полихимиотерапию. При этом токсическое воздействие на миокард может быть обусловлено не только комбинацией химиопрепаратов, применяемых для лечения основного заболевания, но и токсическим воздействием на сердечную мышцу препаратов сопроводительной терапии, действием гипоксии в период прогрессирования патологического процесса и вследствие анемии, перегрузкой железом при массивных трансфузиях эритроцитарной массы, а также инфекционными осложнениями. Медленно развивающиеся дегенеративные изменения сопровождаются повреждением миоцитов и интерстициальной ткани [4], что в первую очередь приводит к развитию диастолических нарушений миокарда, а в дальнейшем может способствовать и формированию диастолической сердечной недостаточности [10]. При этом повышение содержания NT-pro-BNP, несмотря на отсутствие изменений систолической функции, может быть связано с развитием диастолической дисфункции миокарда. В связи с этим ранняя нейрогормональная коррекция, может, по-видимому, предупреждать появление признаков хронической сердечной недостаточности. Выявленное у трети пациентов повышение концентрации сБСЖК может служить признаком повышенного риска кардиальных осложнений у этой когорты пациентов. Проявления диастолической дисфункции миокарда сопровождаются повышением концентрации в сыворотке крови NT-pro-BNP, что может быть предиктором развития недостаточности кровообращения у этих пациентов. ВЫВОДЫ 1. Детям, находящимся в длительной ремиссии ОЛЛ после проведения протокольного лечения, необходимо не только контролировать функции миокарда при помощи электрокардиографии и допплеровской эхокардиографии, но также мониторировать содержание в сыворотке крови маркёров повреждения миокарда и сердечной недостаточности - сБСЖК и NT-pro-BNP. 2. Пациенты с неблагоприятным прогнозом развития сердечно-сосудистых осложнений должны быть выделены в группу повышенного риска для проведения превентивных мероприятий. Таблица 1 Частота клинических синдромов у детей контрольной группы и пациентов, находящихся в длительной ремиссии острого лимфобластного лейкоза Клинические синдромы Группа наблюдения, n=22 Абс./ % Контрольная группа, n=65 Абс./ % Астеновегетативный 7/31,8 29/44,6 Кардиальный 9/40,9 12/18,5 Метеочувствительность 2/9,1 20/30,8 Сочетание синдромов 15/68,2 33/50,8 Таблица 2 Показатели гемодинамики у детей контрольной группы и пациентов, находящихся в длительной ремиссии острого лимфобластного лейкоза Показатели Группа наблюдения, n=22 Контрольная группа, n=65 Фракция выброса, % 65,86±2,27 64,07±0,87 Фракция укорочения, % 36,57±1,67 37,03±0,63 Ударный объём, мл 56,54±3,59 47,25±5,57 Минутный объём, л/мин 4,6±0,34 3,37±0,9 Е/A 1,23±0,03* 1,85±0,01 Индекс жёсткости 0,64±0,02* 0,5±0,01 Временной показатель В(Е-Еа), мс 43,0±2,7* 18,62±1,04 Примечание: *p <0,05 по сравнению с контрольной группой. Таблица 3 Показатели концентрации N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида и сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты, в сыворотке крови у пациентов, находящихся в длительной ремиссии острого лимфобластного лейкоза Показатели Группа наблюдения, n=22 Контрольная группа, n=65 Концентрация предшественника мозгового натрийуретического пептида, пг/мл 23,83±8,82* 2,28±1,48 Концентрация сердечной формы белка, связывающего жирные кислоты, нг/мл 0,151±0,025 0,099±0,014 Примечание: *p <0,05 по сравнению с контрольной группой.

About the authors

E D Teplyakova

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

Email: elenatepl@rambler.ru

A A Savis’ko

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

A V Shestopalov

Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia

K S Aslanyan

Regional Children’s Hospital, Rostov-on-Don, Russia

References

Supplementary files