Effect of isosorbide dinitrate on sinoatrial node pacemaker activity in patients with stable angina pectoris of III and IV functional classes associated with hypertension

Full Text

По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) - более 7 млн [9]. Одна из проблем - неизученность механизма влияния широко применяемых лекарственных средств на вегетативную нервную систему. Органические нитраты (ОН) десятилетиями назначали пациентам со стенокардией в качестве препаратов первой линии. Однако, по данным крупных исследований, в частности Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial (1999), включавших 1042 и 1779 больных, перенёсших инфаркт миокарда, не найдено доказательств положительного влияния ОН на прогноз у пациентов с ИБС [10]. При использовании регрессионной модели пропорционального риска Кокса было показано, что риск сердечной смерти, независимо от других факторов риска, при использовании нитратов в хронической стадии заболевания (в среднем в течение 26 мес) был достоверно выше [10]. Тем не менее, в реальной клинической практике ОН для профилактики ангинозных приступов по-прежнему получают многие пациенты с ИБС. Этот факт указывает на высокую приверженность врачей к назначению ОН [8]. Профилактический приём нитратов показан большинству больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке [5]. В клинических рекомендациях применение длительно действующих нитратов при лечении стабильной стенокардии показано в качестве начальной терапии в тех случаях, когда β-адреноблокаторы (β-АБ) противопоказаны (уровень доказательности В) или вызывают неприемлемые побочные эффекты (уровень доказательности С), а также при использовании нитратов в комбинации с β-АБ в случае неэффективности начальной терапии β-АБ (уровень доказательности В) [2, 3]. По рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [4] при ИБС применяют три препарата группы ОН: нитроглицерин, изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида-5-мононитрат. Однако вегетативное действие ОН требует научно доказанной оценки, поскольку ОН адресованы периферическому сосудистому тонусу, регулируемому автономной системой. При ИБС снижено образование оксида азота II (NO) эндотелием сосудов [1], это опосредует по реперкуссивным свойствам вегетативной нервной системы нарушения пейсмекерной активности синоатриального узла сердца, что показано в работах Т.Ф. Мироновой и В.А. Миронова [7], предложивших метод клинического исследования периферической вегетативной регуляции синоатриального узла сердца. Вегетотропные эффекты нитратов на синаптическом уровне, через которые реализуется коронарорасширяющее действие, остаются неизученными. Можно предположить, что ритмокардиографическое (РКГ) исследование с высокоразрешающим анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР) в режиме направленного тестирования способно предоставить данные для оценки фармакодинамики ОН на постганглионарном уровне, что и определяет актуальность темы исследования. Целью работы было изучение воздействия ИСДН на ВСР у пациентов со стабильной стенокардией напряжения III и IV функциональных классов с сопутствующей гипертонической болезнью. Обследованы 122 пациента со стабильной стенокардией напряжения III и IV функциональных классов и сопутствующей гипертонической болезнью, средний возраст 58,4±5,8 года. Всем проводили электрокардиографию, допплеровскую эхокардиографию, суточное мониторирование электрокардиограммы. Помимо стандартных методов исследования, использовали авторский метод РКГ высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор», разработанный российскими учёными Т.Ф. Мироновой и В.А. Мироновым (Челябинск), с временным и спектральным анализом волновой структуры ВСР. Регистрация, хранение в памяти компьютера и анализ ВСР производились с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мс) в записях по 260-300 интервалов RR. Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировали электрокардиограмму. Основу метода составляет оценка периферической автономной регуляции в синоатриальном узле сердца и влияния на неё гуморально-метаболической среды. Частотный анализ был непараметрическим, с быстрым преобразованием Фурье, спектральными окнами Хамминга и Парсена. После записи ВСР исследовалась исходно лёжа (ph), а также применялись стимуляционные разнонаправленные пробы: Vm - Вальсальвы-Бюркера, преимущественно с парасимпатической стимуляцией; рА - гуморально-метаболическая проба Ашнера; Аор - симпатическая активная ортостатическая проба; PWC120 (physical working capaсity) - проба с физической нагрузкой. Регистрацию данных РКГ проводили в парном фармакологическом тесте до и через 1,5 ч после приёма 10 мг ИСДН. Исследование выполняли утром до приёма других лекарственных средств. Определяли следующие показатели: RR - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN - общая дисперсия волновой структуры синусового ритма; ARA - величина дыхательной аритмии; среднеквадратические дисперсии (особенность программного обеспечения) гуморально-метаболических (σl), симпатических (σm), парасимпатических (σs) флюктуаций, а также их спектральные аналоги для оценки соотношения регулирующих факторов в общем волновом спектре ВСР, то есть долю сверхнизкочастотных, низко- и высокочастотных колебаний - VLF%, LF%, HF% [7]. Статистическая обработка материала проведена с помощью программы прикладной статистики «Stat plus 2009». При математической обработке материала была выполнена проверка на нормальность распределения по критериям Колмогорова-Смирнова/Лиллифорcа, Шапиро-Уилка, асимметрии Д’Агостино; вычисление параметрического t-критерия методом парного двухвыборочного Т-теста для зависимых выборок - при вычислении различий у одной и той же группы больных до и после приёма ИСДН. РКГ-исследование проводили исходно утром до приёма основной терапии (ацетилсалициловая кислота, β-АБ, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) и через 1,5 ч после приёма 10 мг ИСДН. У больных стабильной стенокардией III и IV функциональных классов в сочетании с гипертонической болезнью (табл. 1) повысилась общая ВСР, статистически значимо при пробе Вальсальвы и симпатической активной ортостатической пробе, вероятнее всего, за счёт амплитуды гуморально-метаболических волн (σl) в положении лёжа, а также пробе с физической нагрузкой (PWC120). При гуморально-метаболической пробе Ашнера σl не изменилась, амплитуда симпатических флюктуаций (σm) не претерпела существенных изменений в положении лёжа, а парасимпатических (σs) - при симпатической активной ортостатической пробе и PWC120. Амплитуда симпатических волн возросла во всех стимуляционных пробах, в то время как парасимпатических - уменьшилась в положении лёжа, при проведении пробы Вальсальвы и гуморально-метаболической пробы Ашнера. Произошёл сдвиг вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического воздействия (VLF%) в положении лёжа, при симпатической активной ортостатической пробе, симпатического (LF%) - во всех пробах, кроме симпатической активной ортостатической, при достоверном снижении парасимпатического (HF%) в положении лёжа, при гуморально-метаболической пробе Ашнера, при симпатической активной ортостатической пробе, тенденции к падению в пробе Вальсальвы и отсутствии изменений в PWC120. Рис. 1 отображает РКГ пациента Ш. 55 лет, у которого до принятия ИСДН фиксировались частые желудочковые экстрасистолы - вставочные и с компенсаторной паузой. В вегетативном спектре преобладала гуморально-метаболическая характеристика при резком снижении парасимпатического влияния. На рис. 2 отображены данные РКГ того же больного после приёма ИСДН: отмечается значительное возрастание количества желудочковых экстрасистол во всех проведённых пробах. Пробу с физической нагрузкой PWC120 не проводили из-за большого количества аритмий. После приёма ИСДН возросла симпатическая спектральная характеристика в положении лёжа, при гуморально-метаболической пробе Ашнера и симпатической активной ортостатической пробе, а в пробе Вальсальвы - гуморально-метаболическая составляющая. В исследованиях В.А. Милягина и А.А. Горячевой [6] на максимуме действия ИСДН не было зарегистрировано его отрицательного влияния на тонус симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. В нашем исследовании использовался метод РКГ высокого разрешения, и было установлено снижение протективного парасимпатического воздействия при увеличении негативного гуморально-метаболического. ВЫВОДЫ 1. У пациентов со стенокардией напряжения III и IV функциональных классов в сочетании с гипертонической болезнью под влиянием изосорбида динитрата происходит увеличение общей вариабельности сердечного ритма, преимущественно за счёт амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении парасимпатических. 2. Под воздействием изосорбида динитрата отмечается перераспределение вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического и симпатического паттернов регуляции при снижении парасимпати-ческого, который в норме должен преобладать. 3. Метод ритмокардиографии можно использовать для оценки воздействия лекарственных средств на вариабельность сердечного ритма и индивидуального подбора фармакотерапии. Таблица 1 Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики изосорбида динитрата (ИСДН, разовая доза 10 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных стабильной стенокардией напряжения III и IV функциональных классов и сопутствующей гипертонической болезнью (верхняя строка - до ИСДН, нижняя строка - после ИСДН), n=122 Показатели ВСР (M±σ) рh - исходные данные в покое Vm - проба Вальсальвы-Бюркера pA - проба Ашнера Аор - активная ортостатическая проба PWC120 - проба с субмаксимальной физической нагрузкой Временные статистические показатели ВСР RR, с - средняя величина межсистолических интервалов 0,854±0,132 0,862±0,14 0,861±0,125 0,861±0,137 0,857±0,108 0,878±0,129 0,794±0,139 0,771±0,123 0,874±0,111 0,894±0,126 SDNN, с - стандартная дисперсия всех волн ВСР 0,018±0,009 0,019±0,0009 0,02±0,009 0,023±0,01* 0,02±0,009 0,021±0,01 0,02±0,009 0,022±0,008* 0,02±0,009 0,021±0,01 σl, с - среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн ВСР 0,017±0,007 0,019±0,009* 0,015±0,007 0,017±0,008* 0,018±0,008 0,018±0,009 0,017±0,007 0,018±0,006 0,019±0,01 0,021±0,01 σm, с - среднеквадратичное отклонение амплитуд симпатических волн ВСР 0,011±0,004 0,011±0,005 0,01±0,004 0,012±0,004**** 0,011±0,005 0,013±0,006** 0,01±0,005 0,012±0,006** 0,011±0,004 0,012±0,004* σs, с - среднеквадратичное отклонение амплитуд парасимпатических волн ВСР 0,009±0,004 0,008±0,003* 0,008±0,004 0,007±0,003* 0,0084±0,003 0,007±0,004** 0,007±0,004 0,007±0,003 0,009±0,004 0,009±0,004 Спектральные статистические показатели ВСР VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР 59,323±15,9 63,795±14,424* 59,953±15,153 58,013±18,546 61,933±17,97 57,937±17,999 60,573±20,463 62,928±21,061 62,948±12,869 60,328±18,608 LF% - доля низкочастотных симпатических волн ВСР 19,064±9,964 23,478±10,411*** 23,043±11,584 28,75±13,832*** 23,873±9,534 30,283±10,412**** 25,205±10,618 25,315±11,054 22,188±9,778 24,724±10,072 HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР 17,46±8,569 12,733±6,123* 17,013±7,536 13,243±6,739 14,197±7,324 11,767 ±6,777** 14,203±6,725 11,753±4,383** 14,86±5,834 14,964±5,015 DRR, % - максимальная реакция на стимул 20,74±8,96 19,87±7,42 8,55±4,36 10,06±4,71 -15,75±6,61 -14,54±5,65 -9,992±4,29 -11,06±5,45 tAB, с - время достижения максимальной реакции 4,64±1,78 4,61±2,17 7,90±2,51 7,84±3,29 22,42±8,99 25,49±10,75* 27,73±10,73 23,49±9,26* tr, с - абсолютное время восстановления 10,729±4,384 9,983±3,359 14,515±6,937 13,118±5,097 30,369±12,25 31,092±14,22 59,601±19,82 57,272±18,08 Примечание: *р <0,05; **р <0,01; ***р <0,001, ****p <0,0001. Саф_1a.tif Рис. 1. Ритмокардиограмма пациента Ш. 55 лет со стенокардией напряжения IV функционального класса и гипертонической болезнью до приёма изосорбида динитрата: фиксируются частые желудочковые экстрасистолы - вставочные и с компенсаторной паузой. RR (с) - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN (с) - стандартная дисперсия всех волн; ARA (с) - величина дыхательной аритмии; σl (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн вариабельности сердечного ритма; σm (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд симпатических волн вариабельности сердечного ритма; σs (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд парасимпатических волн; VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн; LF% - доля низкочастотных гуморально-метаболических волн; HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн. Саф_1b.tif Саф_2a.tif Рис. 2. Ритмокардиограмма пациента Ш. 55 лет со стенокардией напряжения IV функционального класса и гипертонической болезнью после приёма изосорбида динитрата. Отмечается увеличение числа желудочковых экстрасистол во всех пробах. При активной ортостатической пробе преобладают желудочковые экстрасистолы с компенсаторной паузой, в остальных пробах - вставочные желудочковые экстрасистолы. RR (с) - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN (с) - стандартная дисперсия всех волн; ARA (с) - величина дыхательной аритмии; σl (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн вариабельности сердечного ритма; σm (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд симпатических волн вариабельности сердечного ритма; σs (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд парасимпатических волн; VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн; LF% - доля низкочастотных гуморально-метаболических волн; HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн. Саф_2б.tif

About the authors

E A Safronova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia

Email: safronova68@rambler.ru

T F Mironova

South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files