Воздействие изосорбида динитрата на пейсмекерную активность синоатриального узла у пациентов со стабильной стенокардией III и IV функциональных классов с сопутствующей гипертонической болезнью

Полный текст

По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) - более 7 млн [9]. Одна из проблем - неизученность механизма влияния широко применяемых лекарственных средств на вегетативную нервную систему. Органические нитраты (ОН) десятилетиями назначали пациентам со стенокардией в качестве препаратов первой линии. Однако, по данным крупных исследований, в частности Multicenter Study of Myocardial Ischemia и Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial (1999), включавших 1042 и 1779 больных, перенёсших инфаркт миокарда, не найдено доказательств положительного влияния ОН на прогноз у пациентов с ИБС [10]. При использовании регрессионной модели пропорционального риска Кокса было показано, что риск сердечной смерти, независимо от других факторов риска, при использовании нитратов в хронической стадии заболевания (в среднем в течение 26 мес) был достоверно выше [10]. Тем не менее, в реальной клинической практике ОН для профилактики ангинозных приступов по-прежнему получают многие пациенты с ИБС. Этот факт указывает на высокую приверженность врачей к назначению ОН [8]. Профилактический приём нитратов показан большинству больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке [5]. В клинических рекомендациях применение длительно действующих нитратов при лечении стабильной стенокардии показано в качестве начальной терапии в тех случаях, когда β-адреноблокаторы (β-АБ) противопоказаны (уровень доказательности В) или вызывают неприемлемые побочные эффекты (уровень доказательности С), а также при использовании нитратов в комбинации с β-АБ в случае неэффективности начальной терапии β-АБ (уровень доказательности В) [2, 3]. По рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов [4] при ИБС применяют три препарата группы ОН: нитроглицерин, изосорбида динитрат (ИСДН) и изосорбида-5-мононитрат. Однако вегетативное действие ОН требует научно доказанной оценки, поскольку ОН адресованы периферическому сосудистому тонусу, регулируемому автономной системой. При ИБС снижено образование оксида азота II (NO) эндотелием сосудов [1], это опосредует по реперкуссивным свойствам вегетативной нервной системы нарушения пейсмекерной активности синоатриального узла сердца, что показано в работах Т.Ф. Мироновой и В.А. Миронова [7], предложивших метод клинического исследования периферической вегетативной регуляции синоатриального узла сердца. Вегетотропные эффекты нитратов на синаптическом уровне, через которые реализуется коронарорасширяющее действие, остаются неизученными. Можно предположить, что ритмокардиографическое (РКГ) исследование с высокоразрешающим анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР) в режиме направленного тестирования способно предоставить данные для оценки фармакодинамики ОН на постганглионарном уровне, что и определяет актуальность темы исследования. Целью работы было изучение воздействия ИСДН на ВСР у пациентов со стабильной стенокардией напряжения III и IV функциональных классов с сопутствующей гипертонической болезнью. Обследованы 122 пациента со стабильной стенокардией напряжения III и IV функциональных классов и сопутствующей гипертонической болезнью, средний возраст 58,4±5,8 года. Всем проводили электрокардиографию, допплеровскую эхокардиографию, суточное мониторирование электрокардиограммы. Помимо стандартных методов исследования, использовали авторский метод РКГ высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор», разработанный российскими учёными Т.Ф. Мироновой и В.А. Мироновым (Челябинск), с временным и спектральным анализом волновой структуры ВСР. Регистрация, хранение в памяти компьютера и анализ ВСР производились с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мс) в записях по 260-300 интервалов RR. Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировали электрокардиограмму. Основу метода составляет оценка периферической автономной регуляции в синоатриальном узле сердца и влияния на неё гуморально-метаболической среды. Частотный анализ был непараметрическим, с быстрым преобразованием Фурье, спектральными окнами Хамминга и Парсена. После записи ВСР исследовалась исходно лёжа (ph), а также применялись стимуляционные разнонаправленные пробы: Vm - Вальсальвы-Бюркера, преимущественно с парасимпатической стимуляцией; рА - гуморально-метаболическая проба Ашнера; Аор - симпатическая активная ортостатическая проба; PWC120 (physical working capaсity) - проба с физической нагрузкой. Регистрацию данных РКГ проводили в парном фармакологическом тесте до и через 1,5 ч после приёма 10 мг ИСДН. Исследование выполняли утром до приёма других лекарственных средств. Определяли следующие показатели: RR - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN - общая дисперсия волновой структуры синусового ритма; ARA - величина дыхательной аритмии; среднеквадратические дисперсии (особенность программного обеспечения) гуморально-метаболических (σl), симпатических (σm), парасимпатических (σs) флюктуаций, а также их спектральные аналоги для оценки соотношения регулирующих факторов в общем волновом спектре ВСР, то есть долю сверхнизкочастотных, низко- и высокочастотных колебаний - VLF%, LF%, HF% [7]. Статистическая обработка материала проведена с помощью программы прикладной статистики «Stat plus 2009». При математической обработке материала была выполнена проверка на нормальность распределения по критериям Колмогорова-Смирнова/Лиллифорcа, Шапиро-Уилка, асимметрии Д’Агостино; вычисление параметрического t-критерия методом парного двухвыборочного Т-теста для зависимых выборок - при вычислении различий у одной и той же группы больных до и после приёма ИСДН. РКГ-исследование проводили исходно утром до приёма основной терапии (ацетилсалициловая кислота, β-АБ, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента) и через 1,5 ч после приёма 10 мг ИСДН. У больных стабильной стенокардией III и IV функциональных классов в сочетании с гипертонической болезнью (табл. 1) повысилась общая ВСР, статистически значимо при пробе Вальсальвы и симпатической активной ортостатической пробе, вероятнее всего, за счёт амплитуды гуморально-метаболических волн (σl) в положении лёжа, а также пробе с физической нагрузкой (PWC120). При гуморально-метаболической пробе Ашнера σl не изменилась, амплитуда симпатических флюктуаций (σm) не претерпела существенных изменений в положении лёжа, а парасимпатических (σs) - при симпатической активной ортостатической пробе и PWC120. Амплитуда симпатических волн возросла во всех стимуляционных пробах, в то время как парасимпатических - уменьшилась в положении лёжа, при проведении пробы Вальсальвы и гуморально-метаболической пробы Ашнера. Произошёл сдвиг вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического воздействия (VLF%) в положении лёжа, при симпатической активной ортостатической пробе, симпатического (LF%) - во всех пробах, кроме симпатической активной ортостатической, при достоверном снижении парасимпатического (HF%) в положении лёжа, при гуморально-метаболической пробе Ашнера, при симпатической активной ортостатической пробе, тенденции к падению в пробе Вальсальвы и отсутствии изменений в PWC120. Рис. 1 отображает РКГ пациента Ш. 55 лет, у которого до принятия ИСДН фиксировались частые желудочковые экстрасистолы - вставочные и с компенсаторной паузой. В вегетативном спектре преобладала гуморально-метаболическая характеристика при резком снижении парасимпатического влияния. На рис. 2 отображены данные РКГ того же больного после приёма ИСДН: отмечается значительное возрастание количества желудочковых экстрасистол во всех проведённых пробах. Пробу с физической нагрузкой PWC120 не проводили из-за большого количества аритмий. После приёма ИСДН возросла симпатическая спектральная характеристика в положении лёжа, при гуморально-метаболической пробе Ашнера и симпатической активной ортостатической пробе, а в пробе Вальсальвы - гуморально-метаболическая составляющая. В исследованиях В.А. Милягина и А.А. Горячевой [6] на максимуме действия ИСДН не было зарегистрировано его отрицательного влияния на тонус симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. В нашем исследовании использовался метод РКГ высокого разрешения, и было установлено снижение протективного парасимпатического воздействия при увеличении негативного гуморально-метаболического. ВЫВОДЫ 1. У пациентов со стенокардией напряжения III и IV функциональных классов в сочетании с гипертонической болезнью под влиянием изосорбида динитрата происходит увеличение общей вариабельности сердечного ритма, преимущественно за счёт амплитуды гуморально-метаболических и симпатических волн при снижении парасимпатических. 2. Под воздействием изосорбида динитрата отмечается перераспределение вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического и симпатического паттернов регуляции при снижении парасимпати-ческого, который в норме должен преобладать. 3. Метод ритмокардиографии можно использовать для оценки воздействия лекарственных средств на вариабельность сердечного ритма и индивидуального подбора фармакотерапии. Таблица 1 Результаты анализа периферической автономной фармакодинамики изосорбида динитрата (ИСДН, разовая доза 10 мг) в парном клинико-фармакологическом тесте в показателях статистического и спектрального анализа вариабельности сердечного ритма (ВСР) у больных стабильной стенокардией напряжения III и IV функциональных классов и сопутствующей гипертонической болезнью (верхняя строка - до ИСДН, нижняя строка - после ИСДН), n=122 Показатели ВСР (M±σ) рh - исходные данные в покое Vm - проба Вальсальвы-Бюркера pA - проба Ашнера Аор - активная ортостатическая проба PWC120 - проба с субмаксимальной физической нагрузкой Временные статистические показатели ВСР RR, с - средняя величина межсистолических интервалов 0,854±0,132 0,862±0,14 0,861±0,125 0,861±0,137 0,857±0,108 0,878±0,129 0,794±0,139 0,771±0,123 0,874±0,111 0,894±0,126 SDNN, с - стандартная дисперсия всех волн ВСР 0,018±0,009 0,019±0,0009 0,02±0,009 0,023±0,01* 0,02±0,009 0,021±0,01 0,02±0,009 0,022±0,008* 0,02±0,009 0,021±0,01 σl, с - среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн ВСР 0,017±0,007 0,019±0,009* 0,015±0,007 0,017±0,008* 0,018±0,008 0,018±0,009 0,017±0,007 0,018±0,006 0,019±0,01 0,021±0,01 σm, с - среднеквадратичное отклонение амплитуд симпатических волн ВСР 0,011±0,004 0,011±0,005 0,01±0,004 0,012±0,004**** 0,011±0,005 0,013±0,006** 0,01±0,005 0,012±0,006** 0,011±0,004 0,012±0,004* σs, с - среднеквадратичное отклонение амплитуд парасимпатических волн ВСР 0,009±0,004 0,008±0,003* 0,008±0,004 0,007±0,003* 0,0084±0,003 0,007±0,004** 0,007±0,004 0,007±0,003 0,009±0,004 0,009±0,004 Спектральные статистические показатели ВСР VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн ВСР 59,323±15,9 63,795±14,424* 59,953±15,153 58,013±18,546 61,933±17,97 57,937±17,999 60,573±20,463 62,928±21,061 62,948±12,869 60,328±18,608 LF% - доля низкочастотных симпатических волн ВСР 19,064±9,964 23,478±10,411*** 23,043±11,584 28,75±13,832*** 23,873±9,534 30,283±10,412**** 25,205±10,618 25,315±11,054 22,188±9,778 24,724±10,072 HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн ВСР 17,46±8,569 12,733±6,123* 17,013±7,536 13,243±6,739 14,197±7,324 11,767 ±6,777** 14,203±6,725 11,753±4,383** 14,86±5,834 14,964±5,015 DRR, % - максимальная реакция на стимул 20,74±8,96 19,87±7,42 8,55±4,36 10,06±4,71 -15,75±6,61 -14,54±5,65 -9,992±4,29 -11,06±5,45 tAB, с - время достижения максимальной реакции 4,64±1,78 4,61±2,17 7,90±2,51 7,84±3,29 22,42±8,99 25,49±10,75* 27,73±10,73 23,49±9,26* tr, с - абсолютное время восстановления 10,729±4,384 9,983±3,359 14,515±6,937 13,118±5,097 30,369±12,25 31,092±14,22 59,601±19,82 57,272±18,08 Примечание: *р <0,05; **р <0,01; ***р <0,001, ****p <0,0001. Саф_1a.tif Рис. 1. Ритмокардиограмма пациента Ш. 55 лет со стенокардией напряжения IV функционального класса и гипертонической болезнью до приёма изосорбида динитрата: фиксируются частые желудочковые экстрасистолы - вставочные и с компенсаторной паузой. RR (с) - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN (с) - стандартная дисперсия всех волн; ARA (с) - величина дыхательной аритмии; σl (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн вариабельности сердечного ритма; σm (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд симпатических волн вариабельности сердечного ритма; σs (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд парасимпатических волн; VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн; LF% - доля низкочастотных гуморально-метаболических волн; HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн. Саф_1b.tif Саф_2a.tif Рис. 2. Ритмокардиограмма пациента Ш. 55 лет со стенокардией напряжения IV функционального класса и гипертонической болезнью после приёма изосорбида динитрата. Отмечается увеличение числа желудочковых экстрасистол во всех пробах. При активной ортостатической пробе преобладают желудочковые экстрасистолы с компенсаторной паузой, в остальных пробах - вставочные желудочковые экстрасистолы. RR (с) - средняя величина межсистолических интервалов; SDNN (с) - стандартная дисперсия всех волн; ARA (с) - величина дыхательной аритмии; σl (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд гуморальных волн вариабельности сердечного ритма; σm (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд симпатических волн вариабельности сердечного ритма; σs (с) - среднеквадратичное отклонение амплитуд парасимпатических волн; VLF% - доля очень низкочастотных гуморально-метаболических волн; LF% - доля низкочастотных гуморально-метаболических волн; HF% - доля высокочастотных парасимпатических волн. Саф_2б.tif

Об авторах

Элеонора Аркадьевна Сафронова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

Email: safronova68@rambler.ru

Татьяна Феофановна Миронова

Южно-Уральский государственный медицинский университет, г. Челябинск

Список литературы

Дополнительные файлы