The association of the FTO gene polymorphism with overweight in russian population

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Aim. To investigate the association of the first intron of FTO (fat mass and obesity associated) gene T/A (rs9939609) polymorphism and overweight in Russian population. Methods. 107 (females 48, males 59) overweight (body mass index 25.0-29.9 kg/m2) subjects or subjects with obesity (body mass index ≥30 kg/m2) were included. The control group (body mass index ≤24.9 kg/m2) consisted of 453 subjects (females 323, males 130). Genotyping for the T/A (rs9939609) polymorphism of the FTO gene was performed by polymerase chain reaction (PCR) and restriction enzyme digestion. Results. The frequency of the FTO A allele in subjects with overweight or obesity was significantly higher compared to controls (45.3% vs. 33.4%; p=0.0015). The genotype distribution of the FTO gene T/A polymorphism (TT - 32.7%, TA - 43.9%, AA - 23.4%) in a group of subjects with overweight or obesity was significantly different compared with controls (TT - 44.6%, TA - 43.9%, AA - 11.5%; p=0.0028). The relative risk of being overweight or obese was 2.4 for subjects with the FTO AA genotype. Conclusions. The results of the presented study suggest an association of the FTO gene T/A polymorphism with the risk of obesity, which is consistent with the data of numerous studies.

Full Text

По последним оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), избыточную массу тела в современном мире имеют приблизительно 1,5 млрд взрослых людей, а 350 млн подвержены ожирению, то есть можно говорить об эпидемическом характере распространённости ожирения [2]. Предполагают, что 58% взрослого населения всего Земного шара к 2030 г. будут страдать ожирением и избыточной массой тела [11]. Установлено, что самый значительный рост индекса массы тела (ИМТ) за последние 28 лет продемонстрировали жители США, за ними следуют Новая Зеландия и Австралия (среди женщин), а также Великобритания (среди мужчин). По последним данным, европейские мужчины больше всего страдают ожирением в Чехии и Ирландии, а одни из самых полных женщин в Европе живут в России (средний ИМТ здесь составляет 27,2 кг/м2) и Молдавии (средний ИМТ 27,1 кг/м2) [7]. Всё взрослое население с ИМТ более 25 кг/м2 имеет высокий риск развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, остеоартроз и др. Ожирение - одна из важных причин ранней смертности населения. По оценке ВОЗ, ежегодно, по меньшей мере, 2,8 млн взрослых умирают по причине избыточной массы тела или ожирения. Установлено, что масса тела и склонность к ожирению обусловлены не только средовым воздействием (уровень физической активности, особенности питания и др.), но и генетическими факторами, оказывающими влияние на варьирование ИМТ в пределах 65-80% [12]. Известны мутации некоторых генов, обусловливающие повышение ИМТ и развитие тяжёлых форм моногенного ожирения [6]. Следует отметить, что чаще всего предрасположенность к ожирению носит полигенный характер, когда неблагоприятные средовые факторы при наличии множества аллелей [вариантов генов и других последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)] риска ожирения приводят к развитию заболевания. Известны десятки полиморфизмов (вариабельных участков) генов, ассоциированных с предрасположенностью к ожирению [14]. Так, с развитием высокопроизводительных технологий генотипирования была установлена ассоциация полиморфизма T/A (rs9939609) гена FTO (fat mass and obesity associated) с ожирением и ИМТ [9]. Исследования, проведённые на мышах, показали, что белок FTO вовлечён в энергетический обмен [8] и влияет на метаболизм в целом [4]. Ген FTO экспрессируется повсеместно в организме взрослого человека и плода [9]. В исследованиях на мышах выявлено, что продукт экспрессии гена FTO локализуется преимущественно в мозге, особенно в гипоталамусе, ответственном за энергетический обмен. Уровень экспрессии гена FTO в аркообразном ядре регулируется посредством процессов, ответственных за чувства насыщения и голода. Первые исследования показали сильную ассоциацию между аллелями первого интрона гена FTO и ожирением как у детей, так и у взрослых [5]. Наиболее распространённый полиморфизм T/A (rs9939609) гена FTO был неоднократно изучен и показал свою значимость в большинстве независимых работ. Установлено, что аллель А гена FTO (частота в европейской популяции 39%) ассоциирован с повышенным ИМТ [9]. Гомозиготы по аллелю А (носители генотипа AA) имеют повышенный риск избыточной массы тела или ожирения по сравнению с носителями генотипа TT (37% населения). 16% населения, имеющие генотип AA, в среднем весят на 3 кг больше, чем носители генотипа TТ. Эта ассоциация выявлена у людей старше 7 лет и отражает характерное увеличение жировой массы [9]. Цель настоящего исследования заключалась в выявлении ассоциации полиморфизма T/A гена FTO с избыточной массой тела в российской популяции. В исследовании приняли участие 107 человек (48 женщин в возрасте 27,5±1,7 года и 59 мужчин 26,9±1,5 года) с избыточной массой тела (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2) либо ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2). Контрольная группа (ИМТ до 24,9 кг/м2) состояла из 453 человек (323 женщин в возрасте 20,0±2,6 года и 130 мужчин 19,7±2,3 года). Все участники исследования относились к европеоидной расе и проживали на территории Казани и Москвы. Испытуемые были предупреждены об условиях эксперимента и дали письменное соглашение на добровольное участие в нём. Эксперимент был одобрен Этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета. Массу тела испытуемых измеряли с точностью до 0,1 кг с помощью напольных весов. Для измерения роста использовали фиксированный ростомер, калиброванный в сантиметрах. ИМТ определяли как массу тела, делённую на рост в квадрате (кг/м2). Испытуемые с ИМТ от 25,0 кг/м2 и выше составили опытную группу, с ИМТ менее 25,0 кг/м2 - контрольную. Материалом для генетического анализа служили эпителиальные клетки ротовой полости, получаемые с помощью соскоба универсальным одноразовым зондом. ДНК выделяли сорбентным способом (в соответствии с прилагаемой инструкцией по применению к комплекту «Проба-ГС», «ДНК-технология»). Полиморфизм T/A гена FTO определяли методом полимеразной цепной реакции с использованием двухпраймерной системы [прямой праймер - 5’-AACTGGCTCTTGAATGAAATAGGATTCAGA-3’, обратный праймер - 5’-AGAGTAACAGAGACTATCCAAGTGCAGTAC-3’ («ЛИТЕХ»)]. Рестрикцию ампликонов длиной 182 пары оснований проводили с использованием фермента Zrm I («Сибэнзим»). Анализ длин рестрикционных продуктов выполняли электрофоретическим разделением в 8% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете при помощи трансиллюминатора «ETS VilberLourmat» (Франция). Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета «GraphPad InStat». Значимость различий в частоте аллелей и генотипов сравниваемых выборок определяли с использованием критерия χ2. Для оценки связи генотипа с развитием избыточной массы тела рассчитывали отношение шансов. Как фактор риска рассматривали отношение шансов >1. Различия считали статистически значимыми при p <0,05. При анализе распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизму T/A гена FTO в контрольной группе (n=453) были получены следующие результаты. Частота аллеля А в совокупной выборке составила 33,4%, при этом она значимо не различалась между выборками мужчин и женщин (p >0,05). Наблюдаемое распределение генотипов TT (44,6%), TA (43,9%) и AA (11,5%) в контрольной выборке подчинялось равновесию Харди-Вайнберга (χ2=0,02219, p=0,989). Частота аллеля А в группе людей с избыточной массой тела либо ожирением составила 45,3%, что значимо выше, чем в контрольной выборке (p=0,0015). Распределение генотипов T/A полиморфизма гена FTO (TT - 32,7%, TA - 43,9%, AA - 23,4%) в группе испытуемых с ИМТ ≥25 кг/м2 подчинялось равновесию Харди-Вайнберга (χ2=0,6858, p=0,7097) и значимо отличалось от распределения генотипов в контрольной выборке (p=0,0028). Наличие генотипа AA гена FTO повышало риск развития ожирения в 2,4 раза (отношение шансов 2,4, 95% доверительный интервал 1,38-4,0, p=0,0027). Результаты настоящего исследования демонстрируют ассоциацию между T/A полиморфизмом гена FTO и ИМТ в российской популяции. Были обнаружены значимые различия в частотах аллеля А и генотипах по FTO в контрольной выборке и в группе лиц с избыточной массой тела или ожирением. Обнаруженная ассоциация полиморфизма гена FTO с риском развития ожирения обусловлена природой белка FTO. Как известно, FTO принадлежит к семейству AlkB-протеинов Fe2+2-оксоглутарат-зависимых окислительных ДНК/РНК деметилаз. Белок FTO осуществляет деметилирование, преимущественно 3-метилтимина и 3-метилурацила в ДНК и РНК соответственно [10]. Белки этого суперсемейства катализируют различные окислительные реакции, 2-оксоглутарат оксигеназы вовлечены в процессы ДНК-репарации, метаболизма жирных кислот и посттрансляционной модификации белков [13]. Установлено, что замена нуклеотида T на A (rs9939609) в первом интроне гена FTO ассоциируется с повышенной экспрессией гена [3]. По-видимому, высокая экспрессия гена FTO приводит к увеличению потребления пищи, а соответственно к увеличению жировой массы. Следует отметить, что полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований, проведённых на российской и других европейских популяциях [1, 15]. ВЫВОД Результаты настоящего исследования свидетельствуют об ассоциации полиморфизма T/A гена FTO с риском развития ожирения.
×

About the authors

E S Nasibulina

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

Email: jastspring@yandex.ru

R R Shagimardanova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

A V Borisova

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

I I Ahmetov

Kazan State Medical University, Kazan, Russia

References

  1. Завьялова Л.Г., Денисова Д.В., Симонова Г.И. и др. Ассоциации полиморфизмов генов FTO и TCF7L2 с кардиометаболическими параметрами у подростков Сибири // Бюлл. СО РАМН. - 2011. - Т. 31, №5. - С. 5-13.
  2. Центр СМИ ВОЗ. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень №311. Май 2012 г. - http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/index.html (дата обращения: 25.07.12).
  3. Berulava T., Horsthemke B. The obesity-associated SNPs in intron 1 of the FTO gene affect primary transcript levels // Eur. J. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 18. - P. 1054-1056.
  4. Church C., Lee S., Bagg E.A. et al. A mouse model for the metabolic effects of the human fat mass and obesity associated FTO gene // PLoS Genet. - 2009. - Vol. 5. - P. 1000599.
  5. Dina C., Meyre D., Gallina S. et al. Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity // Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39. - P. 724-726.
  6. Farooqi I.S. Monogenic human obesity syndromes // Prog. Brain Res. - 2006. - Vol. 153. - P. 119-125.
  7. Finucane M.M., Stevens G.A., Cowan M.J. et al. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants // Lancet. - 2011. - Vol. 377. - P. 557-567.
  8. Fischer J., Koch L., Emmerling C. et al. Inactivation of the Fto gene protects from obesity // Nature. - 2009. - Vol. 458. - P. 894-898.
  9. Frayling T.M., Timpson N.J., Weedon M.N. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity // Science. - 2007. - Vol. 316. - P. 889-894.
  10. Jia G., Yang C.G., Yang S. et al. Oxidative demethylation of 3-methylthymine and 3-methyluracil in single-stranded DNA and RNA by mouse and human FTO // FEBS Lett. - 2008. - Vol. 582. - P. 3313-3319.
  11. Kelly T., Yang W., Chen C.S. et al. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030 // Int. J. Obes. - 2008. - Vol. 32. - P. 1431-1437.
  12. Malis C., Rasmussen E.L., Poulsen P. et al. Total and regional fat distribution is strongly influenced by genetic factors in young and elderly twins // Obes. Res. - 2005. - Vol. 13. - P. 2139-2145.
  13. Ozer A., Bruick R. Non-heme dioxygenases: cellular sensors and regulators jelly rolled into one? // Nat. Chem. Biol. - 2007. - Vol. 3. - P. 144-153.
  14. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y.C. et al. The human obesity gene map: the 2005 update // Obesity (Silver Spring). - 2006. - Vol. 14. - P. 529-644.
  15. Sentinelli F., Incani M., Coccia F. et al. Association of FTO рolymorphisms with early age of obesity in obese Italian subjects // Exp. Diabetes Res. - 2012. - Vol. 2012. - P. 872176.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

© 2012 Nasibulina E.S., Shagimardanova R.R., Borisova A.V., Ahmetov I.I.

Creative Commons License

This work is licensed
under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.




This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies