Ассоциация полиморфизма гена FTO с избыточной массой тела в российской популяции

Полный текст

По последним оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), избыточную массу тела в современном мире имеют приблизительно 1,5 млрд взрослых людей, а 350 млн подвержены ожирению, то есть можно говорить об эпидемическом характере распространённости ожирения [2]. Предполагают, что 58% взрослого населения всего Земного шара к 2030 г. будут страдать ожирением и избыточной массой тела [11]. Установлено, что самый значительный рост индекса массы тела (ИМТ) за последние 28 лет продемонстрировали жители США, за ними следуют Новая Зеландия и Австралия (среди женщин), а также Великобритания (среди мужчин). По последним данным, европейские мужчины больше всего страдают ожирением в Чехии и Ирландии, а одни из самых полных женщин в Европе живут в России (средний ИМТ здесь составляет 27,2 кг/м2) и Молдавии (средний ИМТ 27,1 кг/м2) [7]. Всё взрослое население с ИМТ более 25 кг/м2 имеет высокий риск развития таких заболеваний, как артериальная гипертензия, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, остеоартроз и др. Ожирение - одна из важных причин ранней смертности населения. По оценке ВОЗ, ежегодно, по меньшей мере, 2,8 млн взрослых умирают по причине избыточной массы тела или ожирения. Установлено, что масса тела и склонность к ожирению обусловлены не только средовым воздействием (уровень физической активности, особенности питания и др.), но и генетическими факторами, оказывающими влияние на варьирование ИМТ в пределах 65-80% [12]. Известны мутации некоторых генов, обусловливающие повышение ИМТ и развитие тяжёлых форм моногенного ожирения [6]. Следует отметить, что чаще всего предрасположенность к ожирению носит полигенный характер, когда неблагоприятные средовые факторы при наличии множества аллелей [вариантов генов и других последовательностей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)] риска ожирения приводят к развитию заболевания. Известны десятки полиморфизмов (вариабельных участков) генов, ассоциированных с предрасположенностью к ожирению [14]. Так, с развитием высокопроизводительных технологий генотипирования была установлена ассоциация полиморфизма T/A (rs9939609) гена FTO (fat mass and obesity associated) с ожирением и ИМТ [9]. Исследования, проведённые на мышах, показали, что белок FTO вовлечён в энергетический обмен [8] и влияет на метаболизм в целом [4]. Ген FTO экспрессируется повсеместно в организме взрослого человека и плода [9]. В исследованиях на мышах выявлено, что продукт экспрессии гена FTO локализуется преимущественно в мозге, особенно в гипоталамусе, ответственном за энергетический обмен. Уровень экспрессии гена FTO в аркообразном ядре регулируется посредством процессов, ответственных за чувства насыщения и голода. Первые исследования показали сильную ассоциацию между аллелями первого интрона гена FTO и ожирением как у детей, так и у взрослых [5]. Наиболее распространённый полиморфизм T/A (rs9939609) гена FTO был неоднократно изучен и показал свою значимость в большинстве независимых работ. Установлено, что аллель А гена FTO (частота в европейской популяции 39%) ассоциирован с повышенным ИМТ [9]. Гомозиготы по аллелю А (носители генотипа AA) имеют повышенный риск избыточной массы тела или ожирения по сравнению с носителями генотипа TT (37% населения). 16% населения, имеющие генотип AA, в среднем весят на 3 кг больше, чем носители генотипа TТ. Эта ассоциация выявлена у людей старше 7 лет и отражает характерное увеличение жировой массы [9]. Цель настоящего исследования заключалась в выявлении ассоциации полиморфизма T/A гена FTO с избыточной массой тела в российской популяции. В исследовании приняли участие 107 человек (48 женщин в возрасте 27,5±1,7 года и 59 мужчин 26,9±1,5 года) с избыточной массой тела (ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м2) либо ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2). Контрольная группа (ИМТ до 24,9 кг/м2) состояла из 453 человек (323 женщин в возрасте 20,0±2,6 года и 130 мужчин 19,7±2,3 года). Все участники исследования относились к европеоидной расе и проживали на территории Казани и Москвы. Испытуемые были предупреждены об условиях эксперимента и дали письменное соглашение на добровольное участие в нём. Эксперимент был одобрен Этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета. Массу тела испытуемых измеряли с точностью до 0,1 кг с помощью напольных весов. Для измерения роста использовали фиксированный ростомер, калиброванный в сантиметрах. ИМТ определяли как массу тела, делённую на рост в квадрате (кг/м2). Испытуемые с ИМТ от 25,0 кг/м2 и выше составили опытную группу, с ИМТ менее 25,0 кг/м2 - контрольную. Материалом для генетического анализа служили эпителиальные клетки ротовой полости, получаемые с помощью соскоба универсальным одноразовым зондом. ДНК выделяли сорбентным способом (в соответствии с прилагаемой инструкцией по применению к комплекту «Проба-ГС», «ДНК-технология»). Полиморфизм T/A гена FTO определяли методом полимеразной цепной реакции с использованием двухпраймерной системы [прямой праймер - 5’-AACTGGCTCTTGAATGAAATAGGATTCAGA-3’, обратный праймер - 5’-AGAGTAACAGAGACTATCCAAGTGCAGTAC-3’ («ЛИТЕХ»)]. Рестрикцию ампликонов длиной 182 пары оснований проводили с использованием фермента Zrm I («Сибэнзим»). Анализ длин рестрикционных продуктов выполняли электрофоретическим разделением в 8% полиакриламидном геле с последующей окраской бромистым этидием и визуализацией в проходящем ультрафиолетовом свете при помощи трансиллюминатора «ETS VilberLourmat» (Франция). Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета «GraphPad InStat». Значимость различий в частоте аллелей и генотипов сравниваемых выборок определяли с использованием критерия χ2. Для оценки связи генотипа с развитием избыточной массы тела рассчитывали отношение шансов. Как фактор риска рассматривали отношение шансов >1. Различия считали статистически значимыми при p <0,05. При анализе распределения частот генотипов и аллелей по полиморфизму T/A гена FTO в контрольной группе (n=453) были получены следующие результаты. Частота аллеля А в совокупной выборке составила 33,4%, при этом она значимо не различалась между выборками мужчин и женщин (p >0,05). Наблюдаемое распределение генотипов TT (44,6%), TA (43,9%) и AA (11,5%) в контрольной выборке подчинялось равновесию Харди-Вайнберга (χ2=0,02219, p=0,989). Частота аллеля А в группе людей с избыточной массой тела либо ожирением составила 45,3%, что значимо выше, чем в контрольной выборке (p=0,0015). Распределение генотипов T/A полиморфизма гена FTO (TT - 32,7%, TA - 43,9%, AA - 23,4%) в группе испытуемых с ИМТ ≥25 кг/м2 подчинялось равновесию Харди-Вайнберга (χ2=0,6858, p=0,7097) и значимо отличалось от распределения генотипов в контрольной выборке (p=0,0028). Наличие генотипа AA гена FTO повышало риск развития ожирения в 2,4 раза (отношение шансов 2,4, 95% доверительный интервал 1,38-4,0, p=0,0027). Результаты настоящего исследования демонстрируют ассоциацию между T/A полиморфизмом гена FTO и ИМТ в российской популяции. Были обнаружены значимые различия в частотах аллеля А и генотипах по FTO в контрольной выборке и в группе лиц с избыточной массой тела или ожирением. Обнаруженная ассоциация полиморфизма гена FTO с риском развития ожирения обусловлена природой белка FTO. Как известно, FTO принадлежит к семейству AlkB-протеинов Fe2+2-оксоглутарат-зависимых окислительных ДНК/РНК деметилаз. Белок FTO осуществляет деметилирование, преимущественно 3-метилтимина и 3-метилурацила в ДНК и РНК соответственно [10]. Белки этого суперсемейства катализируют различные окислительные реакции, 2-оксоглутарат оксигеназы вовлечены в процессы ДНК-репарации, метаболизма жирных кислот и посттрансляционной модификации белков [13]. Установлено, что замена нуклеотида T на A (rs9939609) в первом интроне гена FTO ассоциируется с повышенной экспрессией гена [3]. По-видимому, высокая экспрессия гена FTO приводит к увеличению потребления пищи, а соответственно к увеличению жировой массы. Следует отметить, что полученные данные согласуются с результатами предыдущих исследований, проведённых на российской и других европейских популяциях [1, 15]. ВЫВОД Результаты настоящего исследования свидетельствуют об ассоциации полиморфизма T/A гена FTO с риском развития ожирения.

Об авторах

Эмилия Сергеевна Насибулина

Казанский государственный медицинский университет

Email: jastspring@yandex.ru

Роза Рустямовна Шагимарданова

Казанский государственный медицинский университет

Алёна Владимировна Борисова

Казанский государственный медицинский университет

Ильдус Ильясович Ахметов

Казанский государственный медицинский университет

Список литературы

Дополнительные файлы