Prognostic value of serum erythropoietin in the correction of anemia using recombinant erythropoietin drugs in patients with lymphoproliferative diseases

Full Text

Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) - гетерогенная группа заболеваний опухолевой природы, часто сопровождающихся анемическим синдромом, который осложняет течение и ухудшает прогноз основного заболевания. Только в период диагностики ЛПЗ анемию выявляют у 30-60% больных, а химиотерапия (ХТ) увеличивает её частоту в 1,5-2 раза [8, 9, 12, 13]. Так, при множественной миеломе частота анемии на этапе диагностики составляет 56%, а в ходе ХТ - 77,4%, при неходжкинских лимфомах - 35 и 73,7%, при лимфоме Ходжкина - 22 и 54,5% соответственно [12, 13]. При анемическом синдроме больные предъявляют жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, головные боли, снижение умственной и физической активности, одышку, у пожилых пациентов нередко учащаются приступы стенокардии. Симптоматика анемии в значительной мере снижает качество жизни больных, приводя к депрессии, потере трудоспособности и дезадаптации в семейной и общественной жизни [4, 8]. Кроме того, анемия ухудшает прогноз солидных опухолей, множественной миеломы, лимфом и лейкозов. L. Moullet и соавт. [9], изучив продолжительность жизни 1077 больных неходжкинскими лимфомами, установили, что медиана общей выживаемости у пациентов с анемией была существенно ниже и составила 47 мес, в то время как у больных без анемии - 146 мес. В большинстве случаев анемический синдром обусловлен сочетанием ряда патогенетических механизмов: (1) выраженной инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками и крайне низким содержанием эритроидных предшественников; (2) подавлением пролиферации эритроидных клеток провоспалительными цитокинами (фактором некроза опухолей альфа, интерлейкином-1, интерфероном γ), в том числе за счёт уменьшения чувствительности рецепторов к эритропоэтину и снижения синтеза эндогенного эритропоэтина (ЭЭ); (3) сокращением периода жизни эритроцитов за счёт гемолиза; (4) нарушением утилизации железа за счёт повышения содержания белков острой фазы воспаления, в том числе ферритина и гепсидина, что приводит к функциональному дефициту железа в организме; (5) микрогеморрагическим синдромом [4, 5, 11]. Однако, по мнению А. Osterburg и соавт. [10], важнейшее звено патогенеза анемического синдрома - снижение синтеза ЭЭ и чувствительности его рецепторов. Основываясь на этой гипотезе, можно предположить, что применение рекомбинантных эритропоэтинов (рЭПО) для лечения анемии у больных ЛПЗ приведёт к стимуляции клеток красного ростка костного мозга и быстрому восстановлению количества гемоглобина. Между тем, эффективность препаратов рЭПО составляет 60-75% [4]. Непонятным остаётся, какой категории пациентов с анемией показано лечение препаратами рЭПО и почему у одних больных есть эффект от терапии, стимулирующей эритропоэз, а у других он отсутствует. Целью настоящего исследования было изучение прогностической значимости исходного уровня ЭЭ сыворотки крови больных ЛПЗ при использовании для коррекции анемии препаратов рЭПО. Под нашим наблюдением находились 69 пациентов с ЛПЗ и анемией (возраст колебался от 24 до 81 года). Выделено две группы: первую группу составили 48 больных с различным исходным количеством ЭЭ, которым проводили лечение рЭПО, вторую группу (контрольную) - 21 пациент без терапии рЭПО. В группу пациентов, получавших препараты рЭПО, вошли больные хроническим лимфолейкозом (стадия С по Binet J., n=13), индолентными формами неходжкинских лимфом (III и IV стадии, n=14) и множественной миеломой (II и III стадии по Durie и Salmon, n=21), в контрольную - 21 пациент с множественной миеломой (II и III стадии). У всех больных, включённых в исследование, была анемия (концентрация гемоглобина от 37 до 100 г/л). Диагноз устанавливали на основании клинико-гематологических, морфологических, иммунологических, биохимических и других методов исследования согласно критериям Всемирной Организации Здравоохранения [15]. Длительность указанных заболеваний с момента диагностики колебалась от 3 до 156 мес. Период наблюдения за больными составлял от 3 до 18 мес. Все пациенты получали соответствующее нозологической форме заболевания противоопухолевое лечение. В качестве препаратов рЭПО использовали эпоэтин альфа, 21 пациенту был назначен эральфон («Сотекс», Россия), а 27 - эпрекс («Янссен-Силаг», Швейцария). У 13 (27,1%) больных была выявлена тяжёлая анемия (концентрация гемоглобина составляла 37-80 г/л), им параллельно с назначением препаратов рЭПО переливали 2-9 единиц (512-2390 мл) эритроцитарной массы с целью повышения содержания гемоглобина до 80-90 г/л. Перед назначением препаратов рЭПО оценивали показатели гемограммы и уровень сывороточного эритропоэтина. Количество эритропоэтина в сыворотке крови оценивали методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы для определения «BIOMERICA» (США). рЭПО назначали в соответствии с рекомендациями Национальной онкологической сети США, Американского общества гематологии и Американского общества клинической онкологии [7]: пациентам с анемией (содержание гемоглобина ≤100 г/л), предварительно получившим не менее 3 курсов ХТ. В исследование не включали больных с кровотечением, выраженным гемолизом (концентрация билирубина >30 мкмоль/л), дефицитом железа или витамина В12, активным воспалительным процессом. Эпоэтин альфа назначали из расчёта 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю подкожно (недельная доза 450 МЕ/кг) параллельно с курсами ХТ. Целевое содержание гемоглобина составляло 120 г/л. Положительным ответом на лечение считали ежемесячное повышение количества гемоглобина на 10 г/л. При быстром увеличении уровня гемоглобина (более 20 г/л в месяц) дозу препарата редуцировали на треть исходной. Лечение рЭПО прекращали при достижении целевого уровня гемоглобина или отсутствии положительного эффекта в течение 8 нед, а также в случаях возникновения осложнений, вызванных препаратом (аллергическая реакция, неуправляемая артериальная гипертензия, тромбозы). Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel 2003) и «Statistica 5.0». Статистически значимыми считали значения p <0,05. Положительный ответ на терапию рЭПО в течение 6-16 нед зарегистрирован у 30 из 48 больных, получавших эпоэтин альфа (62,5%, p <0,05). При этом у пациентов достоверно возросли показатели красной крови (табл. 1). Ежемесячный рост концентрации гемоглобина составил 19,1±14,4 г/л, в то время как у больных, не ответивших на терапию рЭПО, - 2,1±4,3 г/л. В контрольной группе пациентов, не получавших препараты рЭПО, ежемесячный прирост гемоглобина составил 2,0±4,4 г/л, что так же, как в группе не ответивших на рЭПО, существенно ниже (p <0,01), чем у больных с положительным ответом. В контрольной группе увеличение содержания гемоглобина ≥20 г/л в течение 20 нед отмечено лишь у 5 (23,4%) из 21 пациента. Кроме того, на 2-3-й неделе лечения эпоэтином альфа констатировали достоверное повышение числа ретикулоцитов с 33,2±23,7×109/л до 85,6±59,2×109/л (p <0,01), в то время как в контрольной группе разницы не выявлено (31,0±14,8×109/л и 29,9±19,1×109/л соответственно, p >0,05). На фоне терапии препаратами рЭПО улучшилось общее состояние больных, сократилось количество жалоб, связанных непосредственно с анемией (табл. 2). С целью выяснения прогностической значимости содержания ЭЭ в сыворотке крови у больных ЛПЗ был изучен его исходный уровень. У больных ЛПЗ с анемией была отмечена значительная его вариабельность (от 2,8 до 1810,0 мМЕ/мл при норме 5-30 мМЕ/мл) [2, 4]. У пациентов с ЛПЗ содержание ЭЭ было в целом ниже долженствующего при соответствующей тяжести анемии (табл. 3). Так, сниженное количество эритропоэтина в сыворотке крови зарегистрировано у 28 (58,3%) больных, а повышенное и соответствующее выраженности анемии - у 20 (41,7%). Нами также была установлена обратная корреляция между положительным ответом на терапию рЭПО и исходным уровнем ЭЭ (r=-0,36, n=48, p <0,05), поэтому и положительный ответ на эпоэтин альфа возникал значительно чаще у больных с низким количеством сывороточного эритропоэтина [из 28 ответили 22 (78,6%) больных, p <0,01], чем у пациентов с высоким уровнем ЭЭ [из 20 ответили на лечение лишь 8 (40%) больных, p >0,05]. Для удобства оценки такого прогностического фактора, как содержание ЭЭ, всех больных разделили на три группы и сравнили результаты терапии (табл. 4). В первую группу вошли пациенты с низким уровнем ЭЭ (<130 мМЕ/мл), во вторую - с промежуточным (130-500 мМЕ/мл), в третью - с высоким (>500 мМЕ/мл). Как видно из табл. 4, положительный ответ на терапию, стимулирующую эритропоэз, у больных с низким уровнем ЭЭ (<130 мМЕ/мл) развивался достоверно чаще, чем у пациентов с высоким количеством ЭЭ (>500 мМЕ/мл): 80 и 25% соответственно (p <0,01). Больные с высоким уровнем сывороточного эритропоэтина имели результативность, аналогичную контрольной группе пациентов (25 и 23,8% соответственно, p >0,5). При концентрации сывороточного эритропоэтина 130-500 мМЕ/мл положительный ответ констатирован аналогично общей группе больных (63,6 и 62,5% соответственно). Удвоение дозы эпоэтина альфа при отсутствии эффекта от рЭПО (со 150 до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю) у пациентов с количеством ЭЭ более 500 мМЕ/мл в нашем исследовании к существенному улучшению не привело: из 6 лишь 1 (16,7%) больной ответил на повышение дозы препарата. В целом переносимость препаратов рЭПО была удовлетворительной. У 11 (36,7%) из 30 пациентов с положительным ответом по мере восстановления содержания гемоглобина произошло увеличение артериального давления более чем на 20 мм рт.ст., что потребовало дополнительного назначения гипотензивных препаратов. У 4 больных в течение первых 4 нед без трансфузий эритроцитов уровень гемоглобина повысился более чем на 20 г/л, что потребовало редуцировать дозу эпоэтина альфа на треть, и она составила 150 МЕ/кг 2 раза в неделю. Лишь у 1 пациентки с фолликулярной лимфомой IVА стадии с сопутствующей гипертонической болезнью II степени на фоне быстрого (в течение 4 нед) повышения уровня гемоглобина (с 88 до 112 г/л) и повышения артериального давления (со 130/80 до 170/100 мм рт.ст.) произошло преходящее нарушение мозгового кровообращения (заторможённость, расстройство речи, парез левой верхней конечности). Эпоэтин альфа был отменён, усилена гипотензивная терапия, что позволило в течение 2 ч купировать основную неврологическую симптоматику. В последующие сутки проводилось лечение, назначенное неврологом, в результате которого все двигательные и речевые функции восстановились. Больная в течение 3 мес находилась под наблюдением, не получая ни ХТ, ни препараты рЭПО. За этот период у пациентки концентрация гемоглобина снизилась до 91 г/л. Лечение эпоэтином альфа под контролем артериального давления с постоянным приёмом гипотензивных препаратов было возобновлено в дозе 10 000 МЕ 2 раза в неделю с положительным результатом. В зависимости от тяжести анемического синдрома у пациентов со злокачественными заболеваниями лимфатической ткани это нарушение корригируют переливаниями эритроцитарной массы и назначением препаратов рЭПО [4]. Последние существенно уменьшают объём трансфузионной терапии и риск осложнений, сопряжённых с переливаниями эритроцитов [1, 4]. Кроме того, препараты рЭПО высокоэффективны, редко вызывают осложнения, их можно применять в амбулаторных условиях [4, 8]. Однако эффективность препаратов рЭПО у пациентов со злокачественными заболеваниями лимфатической ткани составляет 60-75% [4], что подтвердили результаты нашего исследования (положительный ответ, то есть ежемесячное повышение содержания гемоглобина на 10-20 г/л, констатирован в 62,5% случаев). Для выявления групп пациентов, чувствительных и не чувствительных к терапии, стимулирующей эритропоэз, мы исследовали исходный уровень сывороточного эритропоэтина и сопоставили его с результативностью терапии эпоэтином альфа. Целесообразность использования такого фактора прогноза, как исходная концентрация ЭЭ, для предсказания ответа на терапию, стимулирующую эритропоэз, основана на его роли в патогенезе анемии у больных ЛПЗ [2]. У пациентов с ЛПЗ, несмотря на анемию, часто выявляют не соответствующее степени выраженности анемии образование ЭЭ. Низкий уровень эритропоэтина у этих больных связан с подавлением его синтеза провоспалительными цитокинами, которые при опухолевых заболеваниях секретируются клетками иммунной системы в несколько раз интенсивнее, чем в норме [3]. Аналогично и в нашем исследовании у большинства больных было выявлено низкое содержание ЭЭ по сравнению с гипотетическим (при соответствующей степени тяжести анемии). Следовательно, пациенты, имеющие низкий уровень ЭЭ, в основном отвечают на препараты рЭПО в отличие от больных с высокой концентрацией ЭЭ. По этой причине рядом исследователей было предложено использовать исходное количество ЭЭ в качестве фактора прогнозирования ответа на терапию, стимулирующую эритропоэз [6, 14]. Отмечено, что низкий уровень сывороточного эритропоэтина, не соответствующий тяжести анемии больного, ассоциируется с бóльшей эффективностью препаратов рЭПО. Соотношение фактического к гипотетическому (предполагаемому при данной степени тяжести анемии) уровню ЭЭ <0,9 существенно чаще ассоциируется с положительным ответом [4]. В ходе нашего исследования у пациентов с ЛПЗ и анемией обнаружена широкая вариабельность исходного содержания ЭЭ. Однако высокий уровень эритропоэтина (>500 мМЕ/мл) выявлен лишь у 25% больных. В этой группе положительный ответ зарегистрирован у 25%, что сопоставимо с группой пациентов, не получавших рЭПО (23,8%). Положительный ответ у больных контрольной группы и с высоким количеством ЭЭ (23,8 и 25% соответственно) получен не за счёт стимулирующего эффекта эритропоэтина, а в результате редукции объёма опухолевых клеток ХТ-лечением с восстановлением эритроидного ростка костного мозга. Также восстановление концентрации гемоглобина могло быть обусловлено и снижением синтеза провоспалительных цитокинов в ходе противоопухолевого лечения в ответ на уменьшение опухолевой массы. В свете этого больным, имеющим содержание ЭЭ более 500 мМЕ/мл, не следует использовать для коррекции анемии препараты рЭПО. Иная ситуация наблюдалась в группе больных с низким уровнем сывороточного эритропоэтина (менее 130 мМЕ/мл). Такие показатели эритропоэтина соответствуют анемии с концентрацией гемоглобина 90-100 г/л, что для большинства пациентов является низким. Следовательно, этой группе больных показано назначение препаратов рЭПО, так как вероятность положительного ответа у них высока. Данное предположение было подтверждено в нашем исследовании: у 80% больных, имевших уровень ЭЭ от 2,8 до 129 мМЕ/мл, достигнут отчётливый положительный ответ. Наиболее сложным оказался подбор терапии для промежуточной группы пациентов, имеющей концентрацию сывороточного эритропоэтина 130-500 мМЕ/мл. Среди этих больных положительный ответ на рЭПО отмечен в 63,6% случаев, поэтому, на наш взгляд, при таком содержании ЭЭ назначение препаратов рЭПО оправдано. Отметим, что при отсутствии эффекта терапии, стимулирующей эритропоэз, в стандартной дозе повышение её в 2 раза (со 150 до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю) в нашем исследовании к существенному улучшению результативности не привело: из 6 лишь 1 (16,7%) больной ответил на удвоение дозы рЭПО. Возможно, положительный ответ у данного больного связан не с повышением дозы препарата, а с более продолжительным (16 нед) временем назначения эпоэтина альфа, постепенным уменьшением объёма опухолевых клеток и восстановлением эритроидного ростка костного мозга под действием противоопухолевой ХТ. Отсутствие положительного ответа на терапию, стимулирующую эритропоэз, у пациентов, в том числе получивших удвоенную дозу рЭПО, связано с иным механизмом развития анемии, который обусловлен не сниженным синтезом ЭЭ, а низкой чувствительностью рецепторов, воспринимающих эритропоэтин, что наблюдают при выраженной их супрессии провоспалительными цитокинами [4, 11]. У такой категории больных часто отмечают адекватное повышение количества ЭЭ в ответ на снижение уровня гемоглобина и отсутствие эффекта от препаратов рЭПО. ВЫВОДЫ 1. В представленном исследовании показана прогностическая значимость исходного содержания сывороточного эритропоэтина у пациентов с ЛПЗ и анемией, получающих рЭПО. 2. Низкий уровень ЭЭ предполагает положительный ответ на препараты рЭПО, поэтому может быть использован в качестве одного из предикторов ответа. При высоком содержании ЭЭ, превышающем 500 мМЕ/мл, ответ возникает крайне редко. При промежуточных значениях сывороточного эритропоэтина (130-500 мМЕ/мл) ответ на рЭПО несколько хуже, чем при низкой концентрации ЭЭ (<130 мМЕ/мл), но гораздо лучше, чем при высоком уровне ЭЭ, что также может быть основанием для назначения рЭПО. Таблица 1 Динамика показателей красной крови в процессе лечения анемии эпоэтином альфа Группы больных Концентрация гемоглобина, г/л Количество эритроцитов, ×1012/л Гематокрит, % До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения Положительный ответ на рЭПО (n=30) 81,6±16,7 (56-100) 128,2±10,3 (119-157) 2,59±0,60 (1,65-3,43) 3,89±0,67 (3,51-5,19) 25,4±5,2 (17,8-32,7) 38,5±4,2 (38,6-46,2) Отсутствие ответа на рЭПО (n=18) 79,9±20,1 (37-100) 87,6±23,9 (47-114) 2,43±0,79 (1,27-3,69) 2,72±0,86 (1,44-3,97) 23,1±7,6 (10,5-33,3) 27,8±7,0 (18,1-35,8) Контрольная группа - без рЭПО (n=21) 88,6±11,8 (46-100) 94,8±14,2 (77-122) 2,81±0,50 (1,61-3,33) 3,02±0,63 (2,60-4,19) 28,9±5,1 (13,5-30,4) 29,6±8,0 (25,3-39,3) Примечание: рЭПО - рекомбинантный эритропоэтин. Таблица 2 Динамика жалоб, предъявляемых больными (n=48) до и после терапии эпоэтином альфа Жалобы Исходное количество больных, предъявлявших жалобы, % (абс.) Количество больных, предъявлявших жалобы после лечения, % Слабость 72,9 (35) 41,7 (20) Головокружение 43,8 (21) 23,1 (9) Одышка при ходьбе 60,4 (29) 20,8 (10) Боли в грудной клетке 52,1 (25) 20,8 (10) Головная боль 47,9 (23) 22,9 (11) Мелькание «мушек» перед глазами 12,5 (6) 0 Снижение работоспособности 70,8 (34) 54,2 (26) Таблица 3 Зависимость концентрации эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) в сыворотке крови от гематокрита и содержания гемоглобина Гематокрит, % / концентрация гемоглобина, г/л Гипотетическая концентрация ЭЭ, мМЕ/мл Медиана концентрации ЭЭ у больных ЛПЗ с анемией, мМЕ/мл Норма: ≥36-45 /120-140 5-30 - 30-33 /100-110 50 30 27-30 / 90-100 100 50 24-27 /80-90 180 99 21-24 / 65-80 300 110 18-21 / 50-65 450 265 Примечание: ЛПЗ - лимфопролиферативные заболевания. Таблица 4 Терапевтический ответ на лечение эпоэтином альфа у больных в зависимости от исходного количества эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) Группы больных в зависимости от содержания ЭЭ Содержание ЭЭ, мМЕ/мл Количество больных с положительным ответом, % (абс.) Первая группа (n=25): ЭЭ <130 мМЕ/мл 39,3±37,6 (2,8-129) 80,0* (20 из 25) Вторая группа (n=11): ЭЭ 130-500 мМЕ/мл 265±107 (131-428) 63,6 (7 из 11) Третья группа (n=12): ЭЭ >500 мМЕ/мл 1016±561 (510-1810) 25,0 (3 из 12) Все группы (n=48) 323±479 (2,8-1810) 62,5 (30 из 48) Примечание: *статистически значимо (p <0,01).

About the authors

N A Romanenko

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg, Russia

Email: rom-nik@yandex.ru

M V Berkos

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg, Russia

S S Bessmeltsev

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg, Russia

N A Potikhonova

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg, Russia

K M Abdulkadyrov

Russian Scientific Research Institute of Hematology and Transfusiology of the Federal Medical and Biological Agency, Saint-Petersburg, Russia

References

Supplementary files