Роль микроваскулярной дисфункции в патогенезе сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса

Полный текст

Актуальность

Сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса (СНсФВ) составляет приблизительно половину случаев сердечной недостаточности во всём мире [1]. Однако патофизиология СНсФВ остаётся недостаточно изу­ченной, а эффективная стратегия лечения не разработана [1].

Последние исследования показали, что коронарная микрососудистая дисфункция (КМД) может играть важную роль в патофизиологии СНсФВ [2], так как нарушение перфузии миокарда вызывает ишемию и повреждение кардиомиоцитов, что приводит к снижению сердечного функционального резерва и развитию миокардиального фиброза [3]. По этой причине механизмы и пути развития КМД становятся объектом изучения конкретных фармакологических мишеней, таких как оксид азота, саркомерный титин, трансформирующий фактор роста β, цитокины или аденозиновые рецепторы, воздействие на которые могло бы предотвратить развитие и прогрессирование эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе развития данного состояния [4–7]. Тем не менее, остаются открытыми многие вопросы, а полученные новые данные по-прежнему не могут быть использованы для оптимизации терапевтических стратегий лечения, и необходимо дальнейшее изучение этой непростой, с экспоненциально растущим интересом к ней, проблемы [8].

В отсутствие окклюзирующего поражения венечных (коронарных) артерий КМД в основном определяется недостаточной вазодилататорной реакцией посредством эндотелий-­зависимых и/или независимых процессов [4]. Данные наблюдений свидетельствуют о том, что КМД связана с повышенным риском серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая СНсФВ, не зависит от традиционных факторов риска и наличия ишемической болезни сердца и опосредуется через повреждение миокарда и диастолическую дисфункцию [1].

Сочетание КМД и диастолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) независимо ассоциировалось более чем с 5-кратным увеличением риска будущей госпитализации по поводу СНсФВ [2, 3]. Результаты международных исследований с использованием инвазивных методов или неинвазивных функциональных тестов подтверждают предположение о том, что КМД встречается гораздо чаще, чем предполагали ранее, в том числе у пациентов с СНсФВ [3, 4].

Цель

Цель данного исследования — изучение роли КМД в патогенезе развития СНсФВ у пациентов с необструктивным поражением коронарных артерий.

Материал и методы исследования

Набор пациентов осуществляли с 2019 по 2021 г. на базе Научно-исследовательского института кардиологии Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук. Исследование одобрено локальным этическим комитетом данного научно-исследовательского института (протокол №177 от 30.10.2018).

В исследование были включены 73 пациента в среднем возрасте 56±7,3 года с сохранённой фракцией выброса ЛЖ 59±8% Пациенты не получали оптимальную медикаментозную терапию на момент включения в исследование.

Критерии включения:
1) необструктивное (<50%) поражение венечных артерий по данным мультиспиральной компьютерной томографической коронарографии;
2) диастолическая дисфункция ЛЖ/повышенное давление наполнения ЛЖ по данным эхокардиографии;
3) сохранённая фракция выброса ЛЖ ≥50% по данным эхокардиографии;
4) подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:
1) перенесённый инфаркт миокарда в ана­мнезе;
2) планируемая коронарная реваскуляризация и/или реваскуляризация коронарных артерий в анамнезе;
3) высокая артериальная гипертензия (артериальное давление >180/110 мм рт.ст.);
4) систолическая артериальная гипотензия <80 мм рт.ст.;
5) атриовентрикулярная блокада II–III степени, синдром слабости синусового узла;
6) хроническая форма фибрилляции предсердий;
7) поражения клапанного аппарата сердца (недостаточность митрального, трёхстворчатого или аортального клапана ≥2-й степени);
8) гипертрофическая и дилатационная кардиомиопатии;
9) тромбоэмболия лёгочной артерии в анамнезе с высокой лёгочной гипертензией (систолическое давление в правом желудочке ≥45 мм рт.ст.);
10) тяжёлое течение бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни лёгких и/или наличие обструктивных или рестриктивных изменений более 1-й степени по данным спирометрии;
11) патология щитовидной железы, выраженная почечная (скорость клубочковой фильтрации по формуле СKD-EPI <30 мл/мин/м²) и печёночная недостаточность;
12) отказ от участия в исследовании;
13) воспалительные заболевания миокарда и перикарда;
14) уровень гемоглобина <100 г/л.

Всем включённым в исследование пациентам проводили тест 6-минутной ходьбы, спирометрию для исключения патологии лёгочной системы, вызывающей одышку. Эхокардиографию с оценкой параметров диастолической дисфункции выполняли на аппарате EPIQ (Philips Ultrasound, Inc., США).

Всем пациентам определяли содержание глюкозы, гемоглобина, общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, С-реактивного белка, фибриногена и N-терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Забор крови проводили из локтевой вены методом венопункции в специальную стерильную вакуумную систему BD Vacutainer® с активатором свёртывания. Полученные образцы инкубировали при комнатной температуре 30–45 мин, после чего в ­течение 15 мин центрифугировали при скорости 3000 об./мин при комнатной температуре. Полученную сыворотку декантировали в одноразовые пластиковые пробирки и подвергали заморозке и хранению при температуре –40 °С.

Концентрацию NT-proBNP и С-реактивного белка определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием наборов Biomedica (Австрия). Количественное определение уровня глюкозы проводили с помощью гексокиназного метода на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 60i Thermo Scientific с использованием негемолизированной сыворотки. Определение содержания общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови выполняли ферментативным колориметрическим методом с использованием наборов фирмы Диакон ДС на биохимическом полуавтоматическом анализаторе Clima MC-15 (Испания). Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности определяли в супернатанте, полученном после предварительного осаждения липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности и хиломикронов с использованием преципитирующего реагента Fluitest® HDL-CHOL (Analyticon Biotechnologies AG, Германия). Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности рассчитывали по формуле W. Friedwald [5]:

ХС ЛПНП=(ОХС–ХС ЛПВП)–(ТГ/2,18),

где ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ОХС — общий холестерин; ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; ТГ — триглицериды.

Качество проводимых исследований оценивали по контрольным сывороткам нормального и патологического уровней TruLab фирмы DiaSys (Германия). Определение гемоглобина проводили с помощью гемиглобинцианидного метода, а фибриногена — на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 60i Thermo Scientific.

Динамическую однофотонную эмиссионную компьютерную томографию миокарда проводили утром натощак на фоне синусового ритма по двухдневному протоколу «покой-нагрузка» с использованием радиотрейсера ^99mTc-­метокси-изобутил-изотнитрил (^99mTc-МИБИ), который вводили внутривенно болюсно в дозе 260–444 МБк. Для выполнения исследования в состоянии нагрузки использовали аденозинтрифосфат, который вводили внутривенно при помощи инфузомата в дозе 160 мкг/кг в минуту в течение 4 мин.

По данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда определяли стандартные полуколичественные индексы нарушения миокардиальной перфузии: Summed Stress Score — сумма баллов при нагрузке, Summed Rest Score — сумма баллов в покое, Summed Difference Score — разница между нагрузкой и покоем. Также оценивали количественные показатели: Stress Myocardial Blood Flow — миокардиальный кровоток при нагрузке, Rest Myocardial Blood Flow — миокардиальный кровоток в покое, Coronary Flow Reserve (CFR) — резерв коронарного кровотока. КМД определяли как наличие сниженного CFR (≤2) в отсутствие окклюзирующего поражения венечных артерий.

Всем пациентам была выполнена коронарная компьютерная томографическая ангиография для оценки стеноза коронарных артерий. Для сканирования с контрастным усилением 70–90 мл неионогенного контрастного вещества (йопамидол 370 мг, Bracco Diagnostics, Италия) вводили внутривенно через кубитальный катетер 18G со скоростью потока 5–5,5 мл/с.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью программы Statistica 10.0. Характер распределения признаков оценивали с помощью критериев Колмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса, Шапиро–Уилка и визуально с помощью построения гистограмм. Однородность генеральных дисперсий выверяли с помощью теста Левена. Для проверки статистических гипотез при анализе количественных показателей использовали критерий Манна–Уитни при сравнении двух независимых групп. При анализе качественных признаков проводили анализ таблиц сопряжённости с использованием критерия χ2 Пирсона, если были ячейки с ожидаемой частотой меньше 5, то применяли двусторонний точный критерий Фишера или поправку Йейтса (для таблиц 2×2). Для поиска взаимо­связей между переменными применяли корреляционный анализ с расчётом коэффициентов корреляции Спирмена. Данные представляли в виде медианы (Me) и межквартильного размаха (Q₂₅–Q₇₅ — 25-й и 75-й процентили). Критический уровень значимости p-value для всех используемых процедур статистического анализа принимали равным 0,05.

Результаты

Распределение пациентов проводили в зависимости от величины CFR: первая группа (n=35) включала пациентов со сниженным CFR ≤2, вторая группа (n=38) — c сохранённым CFR >2. В 82,9% случаев больные со сниженным CFR имели СНсФВ (диагностированную согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества [6]), тогда как у больных с сохранённым CFR СНсФВ была выявлена только в 44,7% случаев (р=0,014). Пациенты с КМД чаще в анамнезе имели нарушение толерантности к глюкозе (р=0,041), сахарный диабет 2-го типа (р=0,012) и курили (р=0,047). Уровни NT-proBNP были выше в первой группе в 4,8 раза (р <0,001) по сравнению со второй группой, так же как и концентрации С-реактивного белка в 1,93 раза (р <0,001) превышали таковые в первой группе по сравнению со второй группой (табл. 1).

 

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

Параметр	Первая группа, CFR ≤2 (n=35)	Вторая группа, CFR >2 (n=38)	p
Возраст, годы	57,0 (53,0; 64,0)	61,0 (57,0; 67,0)	0,124
ИМТ, кг/м2	31,2 (31; 32,0)	30,1 (27,7; 32,0)	0,250
Пол (муж./жен.), абс. (%)	25 (71,4)/10 (28,6)	22 (57,9)/16 (42,1)	0,227
ХСН, ФК I–III	29 (82,9)	17 (44,7)	0,014
ТШХ, м	380 (290; 480)	600 (450; 680)	<0,001
ГБ, абс. (%)	23 (65,7)	29 (76,3)	0,724
НТГ, абс. (%)	7 (20,0)	3 (7,9)	0,041
СД 2-го типа, абс. (%)	8 (22,8)	4 (10,5)	0,012
COVID-19 в анамнезе, абс. (%)	5 (14,3)	6 (15,8)	0,998
Курение, абс. (%)	17 (48,6)	11 (28,9)	0,047
Глюкоза, ммоль/л	5,6 (5,5; 5,8)	5,64 (5,2; 5,9)	0,532
Гемоглобин, г/л	138,5 (132; 147)	140,0 (134; 151)	0,321
Общий холестерин, ммоль/л	4,7 (3,9; 5,1)	4,5(3,8; 5,8)	0,319
Триглицериды, ммоль/л	1,9 (0,9; 1,82)	1,58 (1,14; 1,54)	0,081
ХС ЛПНП, ммоль/л	2,6 (0,96; 3,14)	1,84 (1,52; 3,54)	0,054
ХС ЛПВП, ммоль/л	1,1 (1,33; 1,5)	1,27 (1,01; 1,42)	0,456
СРБ, г/л	5,6 (3,6; 10,1)	2,9 (1,8; 3,4)	<0,001
Фибриноген, г/л	3,32 (3,24; 3,4)	3,12 (2,86; 3,43)	0,896
СКФ, мл/мин/м2	70,5 (69,0; 85,0)	78,0 (65,0; 81,0)	0,476
NT-proBNP, пг/мл	272,4 (249,8; 1533,4)	57,1 (70,7; 755,67)	<0,001

Примечание: CFR — резерв коронарного кровотока; ИМТ — индекс массы тела; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФК — функциональный класс; ТШХ — тест шестиминутной ходьбы; ГБ — гипертоническая болезнь; НТГ — нарушение толерантности к глюкозе; СД — сахарный диабет; COVID-19 — новая коронавирусная инфекция; ХС-ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС-ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности; СРБ — С-реактивный белок; СКФ — скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI); NT-proBNP — предшественник мозгового натрийуретического пептида.

 

По основным эхокардиографическим параметрам и показателям диастолической дисфункции группы были сопоставимы (табл. 2).

 

Таблица 2. Эхокардиографические параметры пациентов

Параметр	Первая группа, CFR ≤2 (n=35)	Вторая группа, CFR >2 (n=38)	p
ФВ ЛЖ, %	63 (62; 66)	65 (61; 65,5)	0,866
ЛП, см	4,0 (3,7; 4,2)	3,9 (3,7; 4,7)	0,421
КДР ЛЖ, см	5,1 (4,8; 5,4)	5,0 (4,8; 5,1)	0,745
КСР ЛЖ, см	3,2 (3,0; 3,4)	3,1 (3,1; 3,3)	0,629
КДО ЛЖ, мл	112,5 (107,4; 122)	108,5 (104,5; 115,5)	0,532
КСО ЛЖ, мл	38,5 (34,0; 43,0)	37 (33; 40)	0,547
МЖП, см	1,05 (1,0; 1,1)	1,05 (1,0; 1,1)	0,836
ЗС ЛЖ, см	1,1 (1,0; 1,15)	1,0 (1,0; 1,1)	0,945
СД ПЖ, мм рт.ст.	31 (30; 33)	32 (30; 34)	0,876
Пик Е, см/с	71,5 (64,0; 91,5)	70 (55,5; 83,0)	0,447
Пик А, см/с	73,5 (63,0; 88,0)	65,5 (63,0; 69,0)	0,213
Е/А, у.е.	0,98 (0,76; 1,29)	1,04 (0,98; 1,3)	0,623
ВИР, мс	120 (114; 132)	120 (115; 130)	0,533
E/e’	13 (13; 15)	14 (13; 15)	0,986
LAVI	38,3 (35,7; 51,1)	38,9 (34,1; 49,9)	0,762
ИММ ЛЖ, г/м2	87,5 (83; 95)	81 (79; 91)	0,816
ДД 1-го типа, n (%)	26 (74,3)	28 (73,7)	0,921
ДД 2-го типа, n (%)	9 (25,7)	10 (26,3)	0,875

Примечание: ФВ — фракция выброса; ЛЖ — левый желудочек; ЛП — левое предсердие; КДР — конечный диастолический размер; КСР — конечный систолический размер; КДО — конечный диастолический объём; КCО — конечный систолический объём; МЖП — межжелудочковая перегородка; ЗС — задняя стенка; СД ПЖ — систолическое давление в правом желудочке; пик Е — максимальная скорость раннего диастолического потока; пик А — максимальная скорость потока, обусловленная систолой предсердий; ВИР — время изоволюмического расслабления; E/e’ — отношение ранней диастолической скорости трансмитрального кровотока к ранней диастолической скорости движения латеральной части митрального кольца; LAVI — индексированный объём левого предсердия; ИММ — индекс массы миокарда; ДД — диастолическая дисфункция.

 

Полуколичественные показатели перфузии миокарда ЛЖ достоверно не различались в исследуемых группах. У пациентов с КМД величина глобального CFR была ниже на 42,1% по сравнению с пациентами без КМД. Значение миокардиального кровотока в условиях функционального покоя у больных с КМД на 23,8% превышало таковое значение в группе без КМД (р=0,037), тогда как по величине стресс-индуцированного миокардиального кровотока в исследуемых группах различий выявлено не было (табл. 3).

 

Таблица 3. Параметры резерва коронарного кровотока и миокардиального кровотока

Название	Первая группа, CFR ≤2 (n=35)	Вторая группа, CFR >2 (n=38)	p
stress-MBF, мл/мин/г	1,37 (1,01; 1,57)	1,41 (1,04; 1,78)	0,467
rest-MBF, мл/мин/г	0,68 (0,49; 0,80)	0,43 (0,31; 0,56)	0,037
CFR	1,58 (1,33; 1,89)	2,73 (2,27; 3,61)	0,002
SSS	2 (0; 3)	2 (1; 4)	0,877
SRS	0 (0; 1)	0 (0; 1)	0,618
SDS	2,0 (0; 3)	2 (0; 3)	0,796

Примечание: MBF — миокардиальный кровоток; CFR — резерв коронарного кровотока; стандартные полуколичественные индексы нарушения миокардиальной перфузии: SSS — сумма баллов при нагрузке; SRS — сумма баллов в покое; SDS — разница между нагрузкой и покоем.

 

 

Значения CFR (рис. 1) коррелировали с уровнями NT-proBNP (r=–0,621, p=0,001), размером левого предсердия (r=–0,527; p=0,001), соотношением E/A (r=–0,321, p=0,012) и E/e' (r=–0,307; p=0,021).

 

Рис. 1. Диаграмма взаимосвязи коронарного кровотока с уровнями NT-proBNP и эхокардиографическими параметрами; CFR — резерв коронарного кровотока; NT-proBNP — N-терминальный фрагмент прогормона мозгового натрийуретического пептида; E/e’ — соотношение ранней диастолической скорости трансмитрального кровотока и ранней диастолической скорости движения латеральной части митрального кольца; E/A — отношение пиковой скорости кровотока от расслабления левого желудочка в ранней диастоле (волна Е) к пиковой скорости кровотока в поздней диастоле, вызванной сокращением предсердий (волна А)

 

У больных с СНсФВ уровни CFR (рис. 2) были обратно взаимосвязаны (p <0,001) с функциональным классом (ФК) хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association): у больных с ФК I (n=21) значения данного показателя составляли 2,87 (2,52; 2,94), тогда как у пациентов с ФК II (n=8) значения CFR были 1,98 (1,65; 2,16), у пациентов с ФК III (n=17) — 1,51 (1,23; 1,69), что свидетельствует о более выраженных микроваскулярных изменениях у пациентов с более тяжёлым ФК хронической сердечной недостаточности.

 

Рис. 2. Гистограмма значений резерва коронарного кровотока у групп пациентов в зависимости от функционального класса (ФК) нарушений кровообращения. По оси X представлены показания резерва коронарного кровотока, по оси Y — тяжесть ФК хронической сердечной недостаточности.

 

Обсуждение

Сдвиг парадигмы от традиционной «модели перегрузки объёмом» к формирующейся новой «микрососудистой» гипотезе в патогенезе СНсФВ впервые произошёл после проведения исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [9]. Выявлено, что у пациентов с повышенным индексом массы тела чаще диагностировали СНсФВ в отличие от пациентов с гипертонической болезнью. Это позволило выдвинуть предположение, что сопутствующие заболевания могут каким-то (более сложным, чем считали ранее) образом ухудшить работу сердца [9].

В настоящее время наиболее признанная гипотеза о патогенезе КМД даёт основание считать, что сопутствующие заболевания запускают системное провоспалительное состояние. Это, с одной стороны, ухудшает физиологию эндотелия и периваскулярной среды, запуская сложные молекулярные пути, которые в конечном итоге приводят к развитию периваскулярного фиброза, повышенной миокардиальной жёсткости и снижению CFR [7]. С другой стороны, данные патофизиологические механизмы опосредуют прогрессирование гипоксии в тканях, что локально инициирует высвобождение воспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, способствуют формированию интерстициального фиброза, тем самым запуская патологический круг микроциркуляторных изменений в миокарде [8, 9].

Впоследствии эти процессы инициируют адгезию и инфильтрацию моноцитов и стимуляцию интегрированных макрофагов, которые активируют дифференцировку миофибробластов и секрецию коллагена, что приводит к ремоделированию сердца и ухудшению диастолической функции [10, 11].

В последнее время появляется всё больше данных, указывающих на КМД как на основную детерминанту патологического каскада развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а её наличие признано предиктором серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по причине декомпенсации сердечной недостаточности [2, 3].

В нашем исследовании у больных c необструктивным атеросклерозом и сниженным CFR по сравнению с пациентами с сохранённым CFR установлено значимое повышение уровня C-реактивного белка в 1,93 раза, которое мы также трактуем как одно из проявлений эндотелиальной дисфункции и провоспалительного состояния (р=0,0001). При этом содержание NT-proBNP у больных в первой группе в 4,8 раза (р=0,00001) было выше по сравнению со второй группой, так же как и наличие КМД ассоциировалось с более высокой частотой СНсФВ (р=0,014).

Как показано на экспериментальных моделях, метаболические изменения, лежащие в основе развития сахарного диабета и ожирения, запускают каскад изменений, которые приводят к системному воспалению [9]. В свою очередь, системное воспаление влияет на локальную функцию эндотелия сердца, нарушая путь выработки оксида азота, включающего циклический гуанозинмонофосфат и активированную протеинкиназу G [9].

Модель развития диабетической кардиомиопатии можно использовать в качестве парадигмы, чтобы обрисовать эту сложную картину, в соответствии с которой КМД возникает в результате экспрессии конечных продуктов гликирования, которые изменяют состав внеклеточного матрикса путём активации профибротической трансформации через путь активации фактора роста β. В то же время, митохондриальная дисфункция и повышенный окислительный стресс, вторичный по отношению к образованию активных форм кислорода и липотоксичности, нарушают метаболизм оксида азота, тогда как молекула титина изменяет фенотип своей изоформы, что в конечном итоге приводит к повышению жёсткости миокарда [10].

В нашем исследовании было установлено, что пациенты с микрососудистой дисфункцией чаще в анамнезе имели нарушение толерантности к глюкозе (р=0,041), сахарный диабет 2-го типа (р=0,012) и курили (р=0,047), что подтверждает вклад коморбидной патологии в развитие данного состояния.

В настоящее время термин «КМД» является более широким понятием, чем считали ранее. КМД выходит за рамки ишемической болезни сердца и затрагивает пациентов с СНсФВ [11]. Отталкиваясь от этой гипотезы, различные исследования показали, что диастолическая дисфункция — основная функциональная аномалия при СНсФВ, связанная с коронарной эндотелиальной дисфункцией независимо от наличия ишемической болезни сердца [12].

Установлена связь между сниженным глобальным сердечно-сосудистым резервом, измеренным с помощью индекса реактивной гиперемии, и симптомами при физической нагрузке у больных с СНсФВ [3]. Эти наблюдения были недавно подтверждены в исследовании, результаты которого показали значительное снижение периферической экстракции кислорода во время физической нагрузки у пациентов с СНсФВ, что подтверждает участие микрососудистой дисрегуляции в появлении симптомов данного заболевания [13].

V.R. Taqueti и соавт. (2018) подтвердили, что снижение CFR тесно связано с диагнозом СНсФВ и было предиктором серьёзных ­неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по причине декомпенсации сердечной недостаточности [14].

Интересно, что значительное снижение CFR при СНсФВ было подтверждено неинвазивными методами визуализации, такими как контрастная магнитно-резонансная томография, а совсем недавно в исследовании PROMIS-HFpEF выявили корреляцию между эхо-CFR и индексом реактивной гиперемии, что свидетельствует о высокой распространённость КМД у пациентов с СНсФВ [15]. Действительно, исследование, проведённое S.F. Mohammed и соавт. (2015), показало значительное снижение CFR у пациентов с СНсФВ, независимо от наличия поражения эпикардиальных артерий. Кроме того, более низкий CFR коррелировал с более выраженным фиброзом миокарда [3].

В нашем исследовании в 82,9% случаев больные со сниженным CFR имели СНсФВ, тогда как у больных с сохранённым CFR СНсФВ была диагностирована только в 44,7% случаев (р=0,014). У больных с СНсФВ уровни CFR обратно пропорционально были взаимо­связаны (p <0,001) с ФК хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association): у больных с ФК I значения данного показателя составляли 2,87 (2,52; 2,94), у пациентов с ФК II — 1,98 (1,65; 2,16), у пациентов с ФК III (n=17) — 1,51 (1,23; 1,69).

При этом значение миокардиального кровотока в условиях функционального покоя у больных с КМД на 23,8% превышало таковое значение в группе без КМД (р=0,037), тогда как по величине стресс-индуцированного миокардиального кровотока в исследуемых группах различий выявлено не было. У пациентов с КМД эти изменения могут быть обусловлены прогрессированием эндотелиальной дисфункции и, как следствие, развитием периваскулярного фиброза. Данные процессы, в свою очередь, приводят к снижению доступности оксида азота и увеличению диастолической жёсткости миокарда за счёт последующего воздействия на титин [7].

Таким образом, физиология увеличения миокардиального кровотока в покое и снижения CFR, вероятно, связаны как с разрежением капиллярной концентрации, так и с периваскулярным фиброзом и снижением биодоступности NO [6]. Ещё одним подтверждением того, что КМД приводит к развитию диастолической дисфункции, служит то обстоятельство, что значения CFR имели корреляции средней силы с уровнями NT-proBNP (r=–0,621) и ­слабой силы — с параметрами диастолической дисфункции: размером левого предсердия (r=–0,527), соотношением E/A (r=–0,321) и E/e' (r=–0,307).

Вывод

На основании проведённого исследования можно предположить, что коронарная микроваскулярная дисфункция лежит в основе патофизиологии развития и прогрессирования сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза и фактически базируется на прогрессирующем нарушении эндотелиальной функции, влияющей на снижение коронарного резерва и миокардиального кровотока, диастолическую функцию, что инициирует периваскулярный фиброз и апоптоз кардиомиоцитов.

 

Участие авторов. К.В.К. — разработка концепции и дизайна исследования, координация выполнения исследования, написание текста статьи; А.Н.М. — ведение пациентов, получение и интерпретация данных, составление базы данных, статистическая обработка, написание текста статьи; А.В.М. — проведение сцинтиграфических исследований, получение и интерпретация данных, составление базы данных; Е.В.Г. — координация выполнения исследования, статистическая обработка данных, проверка критически важного интеллектуального содержания; К.В.З. — координация выполнения исследования, написание текста статьи.
Источник финансирования. Исследование выполнено за счёт средства гранта MK-4257.2022.3.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.

Об авторах

Кристина Васильевна Копьева

Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Автор, ответственный за переписку.
Email: kristin-kop@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2285-6438

канд. мед. наук, научный сотрудник, отд. патологии миокарда, Научно-исследовательский институт кардиологии

Россия, г. Томск, Россия

Алина Николаевна Мальцева

Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: maltseva.alina.93@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1311-0378

аспирант, лаб. радионуклидных методов исследования

Россия, г. Томск, Россия

Андрей Викторович Мочула

Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: mochula.andrew@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0883-466X

канд. мед. наук, старший научный сотрудник, лаб. радионуклидных методов исследования, Научно-исследовательский институт кардиологии

Россия, г. Томск, Россия

Елена Викторовна Гракова

Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: gev@cardio-tomsk.ru
ORCID iD: 0000-0003-4019-3735

докт. мед. наук, ведущий научный сотрудник, отд. патологии миокарда, Научно-исследовательский институт кардиологии

Россия, г. Томск, Россия

Константин Валерьевич Завадовский

Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук

Email: konstzav@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1513-8614

докт. мед. наук, зав. лаб. радионуклидных методов исследования, Научно-исследовательский институт кардиологии

Россия, г. Томск, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы