Социально-возрастные аспекты информативности непрямых лабораторных маркеров употребления алкоголя
- Авторы: Новиков Д.Г.1, Индутный А.В.1, Самусева Н.Л.1
-
Учреждения:
- Омский государственный медицинский университет
- Выпуск: Том 99, № 6 (2018)
- Страницы: 973-979
- Тип: Социальная гигиена и организация здравоохранения
- Статья получена: 26.11.2018
- Статья опубликована: 25.11.2018
- URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/10515
- DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2018-973
- ID: 10515
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Сравнить диагностические возможности комплекса непрямых лабораторных маркеров употребления алкоголя - аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, углевод-дефицитного трансферрина в зависимости от социально-возрастной группы обследуемых.
Методы исследования. У социально-адаптированных представителей молодежи (18-25 лет, 201 человек) и взрослых (35-50 лет, 121 человек) в сыворотке крови стандартными биохимическими методами определяли активность ферментов, уровень углевод-дефицитного трансферрина - методом капиллярного электрофореза. С помощью анкет-опросников проводили тестирование в отношении подверженности злоупотреблению алкоголем. При оценке различий использовали непараметрические критерии статистической значимости.
Результаты. В молодежной группе не обнаружено ассоциированных с уровнем потребления алкоголя различий по активности ферментов (p = 0,911 - для аланинаминотрансферазы; p = 0,669 - для аспартатаминотрансферазы; p = 0,303 - для гамма-глутамилтранспептидазы). В группе взрослых лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность гамма-глутамилтранспептидазы была значимо выше (p = 0,021), но при этом у части представителей этой группы индивидуальные значения активности данного фермента укладывались в популяционный референтный интервал. Различий в уровне углевод-дефицитного трансферрина, связанных с объемом и частотой потребления алкоголя, в молодежной группе показано не было (p = 0,348), а все индивидуальные значения относились к области референтного интервала. В группе взрослых лиц был обнаружен более высокий уровень этого показателя при употреблении спиртных напитков часто и в высоких дозах (p = 0,019), однако диагностический порог злоупотребления алкоголем был достигнут только у 2 обследуемых.
Вывод. Непрямые лабораторные маркеры алкоголизации не обладают достаточной диагностической значимостью для скрининга злоупотребления алкоголем у молодых и взрослых социально-адаптированных лиц. Информативность применения углевод-дефицитного трансферрина может оказаться достаточной при переходе от применения единого популяционного критерия интерпретации к использованию соответствующего определенной социально-возрастной группе диагностического порога принятия решения.
Ключевые слова
Полный текст
Несмотря на наметившуюся в России и мире тенденцию к снижению потребления алкоголя, процент злоупотребляющих им лиц остается по-прежнему довольно высоким [1]. Наряду с индивидуальным вредом здоровью злоупотребляющего алкоголем, подобного рода поведение сопряжено с существенными социально-экономическими рисками для окружающих. Злоупотребляющие алкоголем субъекты чаще совершают правонарушения, становятся виновниками дорожно-транспортных происшествий и производственных аварий. И если для констатации факта острой интоксикации этанолом имеются достаточно надежные лабораторные маркеры, позволяющие установить факт алкогольного опьянения по наличию в биологическом материале этилового спирта или продуктов его биотрансформации, то арсенал средств, предназначенных для установления хронического употребления алкоголя, весьма ограничен. Он представлен непрямыми маркерами употребления алкоголя, повышение уровня которых связано с токсическим воздействием алкоголя на организм. Среди них «классические» маркеры цитолиза гепатоцитов — аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), а также более современный маркер — углевод-дефицитный трансферрин (CDT), отражающий нарушение процессов сиалирования у лиц, злоупотребляющих алкоголем [2]. Период их обнаружения значительно более длителен, чем период присутствия в биологических жидкостях этанола или его аддуктов, которые достаточно быстро исчезают в фазе абстиненции. Но в то же время необходимость выявления злоупотребления алкоголем вне алкогольного эксцесса довольно высока. Нередко это требуется при приеме на обучение студентов вузов и ссузов профессиям, связанным с особым уровнем ответственности (например, студентов медицинских учебных заведений, специальных учебных заведений силовых ведомств и др.), при приеме на работу и регулярном обследовании сотрудников Министерства обороны, полиции, частных охранных предприятий, при выдаче документов на право ведения деятельности, сопряженной с повышенным риском (на право управления транспортными средствами, владения оружием) [3]. Перечисленные категории обследуемых представлены лицами самых разных возрастных групп, но чаще — лицами молодого и среднего возраста. Очевидно, что между данными группами имеются связанные с возрастом существенные биохимические отличия, особенности работы отдельных ферментных систем и обмена веществ в целом. Это касается и детоксикации этанола. Разработанные же в настоящее время диагностические тесты (непрямые маркеры) имеют унифицированные референтные значения для всех совершеннолетних лиц и не учитывают вероятные возрастные особенности в аспекте диагностической интерпретации результатов.
Цель настоящего исследования — сравнить диагностические возможности непрямых лабораторных маркеров употребления алкоголя — АЛТ, АСТ, ГГТ, CDT в зависимости от социально-возрастной группы обследуемых.
При проведении поперечного одномоментного исследования были сформированы две различные по социально-возрастному составу группы. Первая группа исследования «Молодежь» была представлена 201 студентом колледжа и специалитета ФГБОУ ВО «ОмГМУ» Минздрава РФ, возраст участников — 18–25 лет. Во вторую исследуемую группу «Взрослые» вошли 112 человек в возрасте от 35 до 50 лет, потребители лабораторных услуг Академического центра лабораторной диагностики «ОмГМУ» Минздрава РФ (АЦЛД ОмГМУ, лицензия на осуществление медицинской деятельности № ФС-55-01-001429-16 от 17 августа 2016 г.). Половое соотношение групп примерно равно. Мужчины / женщины — 34,3 % и 65,7 % соответственно в группе «Молодежь», 39,3 % и 60,7 % в группе «Взрослые». Все перечисленные лица подтвердили, что участие в исследовании было добровольным. Каждый участник исследования получил индивидуальный номер, под которым он был зарегистрирован в лабораторно-информационной системе, что обеспечило анонимность участия. Критерием исключения явилось наличие острых и хронических заболеваний печени.
Выявление злоупотребления алкоголем проводили на основании ответов, полученных при использовании форм-опросников: CAGE, AUDIT [4]. Дополнительно в первой исследуемой группе применяли тест CRAFFT, адаптированный для целей анкетирования лиц в возрасте до 21 года [5]. При наличии диагностически положительного итога анкетирования хотя бы по одной из анкет участников исследования относили (в пределах своей группы) к подгруппе злоупотребляющих алкоголем, в иных случаях — к подгруппе не злоупотребляющих алкоголем. Опросники также позволили оценить объемы потребления алкоголя участниками исследования.
Взятие венозной крови и получение образцов сыворотки проводили в АЦЛД ОмГМУ в соответствии с установленными в организации требованиями к работе с биологическим материалом. Активность ферментов АЛТ, АСТ, ГГТ определяли при помощи соответствующих реактивов, произведенных компанией «Human» (Германия). Используемый анализатор — Labio 200 «Mindray» (Китайская народная республика). Уровень CDT (в процентах) определяли методом капиллярного электрофореза на автоматической станции Minicap «Sebia» (Франция).
Статистическую обработку и анализ данных проводили при помощи программного продукта Statistica 8.0. Распределение величин отличалось от нормального. Статистическую значимость различий определяли с помощью критерия Манна — Уитни (U-критерия). Совпадение медианных значений двух независимых выборок принимали за нулевую гипотезу. Диагностическую значимость показателей оценивали с помощью ROC-анализа, который осуществляли в программной оболочке EasyROC V1.3. Критическим уровнем значимости при проверке статистических гипотез считали p = 0,05.
В группе «Молодежь» активность ГГТ не различалась между злоупотребляющими и не злоупотребляющими алкоголем (p = 0,303, табл. 1). Также не было показано различий активности аминотрансфераз (различия между активностью АЛТ — p = 0,911; АСТ — p = 0,669). При этом у подавляющего большинства исследуемых значения активности аминотрансфераз и ГГТ укладывались в границы референтного интервала. Так, активность аминотрансфераз превышала его верхнюю границу на 10 % только у 3 обследуемых, из которых только 1 показал положительные результаты анкетирования. Превышение верхней границы референтного интервала ГГТ как у злоупотребляющих, так и не злоупотребляющих алкоголем обследуемых из группы «Молодежь» обнаружено не было.
Таблица 1. Активность аминотрансфераз и ГГТ в исследуемых группах
Показатели | Группы | n | min | LQ | Me | HQ | max | p1 | p2 | |
АЛТ, U/l | «Взрослые» | ЗА | 50 | 2,3 | 15,4 | 17,9 | 28,5 | 79,8 | 0,248 | — |
не ЗА | 62 | 6,7 | 12,5 | 15,2 | 25,6 | 99,6 | — | |||
«Молодежь» | ЗА | 48 | 0,4 | 4,6 | 8,0 | 11,1 | 39,5 | 0,911 | 0,031 | |
не ЗА | 153 | 2,1 | 5,0 | 6,9 | 13,1 | 17,9 | 0,014 | |||
АСТ, U/l | «Взрослые» | ЗА | 50 | 15,6 | 19,0 | 22,6 | 29,4 | 45,7 | 0,862 | — |
не ЗА | 62 | 13,8 | 19,8 | 22,1 | 24,6 | 53,0 | — | |||
«Молодежь» | ЗА | 48 | 4,1 | 12,5 | 16,4 | 20,1 | 39,6 | 0,669 | 0,068 | |
не ЗА | 153 | 7,9 | 13,2 | 17,1 | 18,8 | 26,3 | 0,085 | |||
ГГТ, U/l | «Взрослые» | ЗА | 50 | 21,7 | 31,8 | 47,8 | 91,0 | 129,9 | 0,021 | — |
не ЗА | 62 | 11,6 | 22,4 | 32,3 | 49,6 | 78,2 | — | |||
«Молодежь» | ЗА | 48 | 3,9 | 11,2 | 12,9 | 16,9 | 39,3 | 0,303 | 0,011 | |
не ЗА | 153 | 6,7 | 11,7 | 14,4 | 17,5 | 24,4 | 0,032 |
Примечание: ЗА — злоупотребляющие алкоголем, не ЗА — не злоупотребляющие алкоголем; min — минимальное значение, LQ — нижний (25-й) квантиль, Me — медиана, HQ — верхний (75-й) квантиль, max — максимальное значение; p1 — статистическая значимость различий по показателям между подгруппами ЗА и не ЗА соответствующей группы; p2 — статистическая значимость различий со значением в соответствующей подгруппе группы «Взрослые».
В группе «Взрослые» были обнаружены изменения лабораторных показателей иного характера. Активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) у злоупотребляющих алкоголем представителей этой группы была статистически значимо повышенной [6] (табл. 1). При этом активность ГГТ выходила за пределы референтных значений не только у злоупотребляющих алкоголем (32,0 %), но и у 16,1 % не злоупотребляющих. Различий активности аминотрансфераз, ассоциированных с уровнем употребления алкоголя в этой группе, так же как и в группе «Молодежь», обнаружено не было (табл. 1). Однако у 18,0 % злоупотребляющих алкоголем и 8,1 % не злоупотребляющих обследуемых из этой группы активность АЛТ выходила за пределы референтных значений, а у 10,0 % и 12,9 % соответственно — активность АСТ. Также нами было обнаружено, что если у злоупотребляющих алкоголем лиц сывороточная активность ГГТ превышает 55 МЕ/л (верхняя граница референтного интервала), то более высокой оказывается и активность аминотрансфераз. Такого явления не наблюдалось среди не злоупотребляющих алкоголем лиц (p = 0,034). В целом активность АЛТ и ГГТ была выше в группе «Взрослые», в сравнении с группой «Молодежь», независимо от уровня употребления алкоголя. Статистически значимых различий активности АСТ между группами обнаружено не было.
Вероятно, обнаруженные изменения обусловлены развитием синдрома цитолиза гепатоцитов, в данном случае обусловленного этанол-индуцированным повреждением органа. С другой стороны, ГГТ также принимает минорное участие в детоксикации этанола, а при хроническом его поступлении развивается гиперпродукция фермента. Этим обосновано использование ГГТ в качестве маркера хронического употребления алкоголя [7]. Вместе с тем подобный эффект нами был выявлен только в группе «Взрослые», тогда как в группе «Молодежь» отсутствовали изменения активности ферментов АЛТ, АСТ и ГГТ. Вероятно, это можно объяснить наличием более высоких компенсаторных возможностей организма (в том числе к регенерации гепатоцитов) в этой возрастной группе.
В качестве другого возможного объяснения следует указать и на меньшую продолжительность воздействия этанола как токсического агента, поскольку стаж употребления алкогольных напитков в этой группе ниже, а употребление алкоголя молодежью, по данным других авторов, чаще носит не регулярный, а эпизодический характер [8]. Это согласуется с полученными нами результатами применения опросника AUDIT: значимых различий (в баллах анкеты) между группами по количеству алкоголя (дринков), употребляемого респондентами (p = 0,078), выявлено не было, но существенно меньшую частоту употребления алкоголя указали студенты (p = 0,016).
Гиперферментемия в отношении ГГТ развивается при регулярном употреблении 40 г чистого этанола (или пропорционального объема напитков, содержащих этанол) у 15–20 % злоупотребляющих алкоголем, а при употреблении 60 г этанола — у 30–50 % [5]. Среди участников исследования, хотя и встречалось употребление алкоголя свыше 60 г за прием (у 32,1 % в группе «Взрослые» и у 17,9 % в группе «Молодежь»), но кратность употребления была значительно ниже. Как среди группы «Молодежь», так и среди обследуемых в группе «Взрослые» максимальная кратность употребления алкоголя в такой дозе составила 2–3 раза в неделю. Такой паттерн употребления алкоголя был обнаружен у 53,6 % участников исследования в группе «Взрослые» и у 19,4 % в группе «Молодежь».
Общепризнано, что классические маркеры систематического потребления этанола, такие как ГГТ, АЛТ, АСТ, не отвечают требованиям идеального маркера потребления этанола, который не должен изменяться при неалкогольных поражениях печени [7, 9], а специфичность и чувствительность данных тестов варьирует в широких пределах в зависимости от сопутствующей патологии. В качестве альтернативы этим маркерам рассматривается CDT [10]. При хроническом употреблении алкоголя нарушаются процессы прикрепления углеводных остатков к трансферрину, что приводит к формированию его углевод-дефицитной фракции, которая сохраняется в крови обследуемого и может быть выявлена на протяжении 2 недель с момента полного прекращения приема алкоголя (период полужизни трансферрина) [10]. Диагностическая чувствительность этого маркера составляет 60–70 %, специфичность — 80–90 % [11].
При определении CDT в группе «Молодежь» только у одного участника исследования, злоупотребляющего алкоголем, уровень CDT достигал 1,3 %, что можно расценивать как значение, входящее в «серую» популяционную зону показателя (1,3 % < CDT ≤ 1,6 %). Такой результат является сомнительным в отношении лабораторной диагностики злоупотребления алкоголем. Вместе с тем факт злоупотребления алкоголем считается подтвержденным при уровне CDT > 1,6 % вне зависимости от возраста обследуемого. Еще у 9 студентов, показавших положительные результаты анкетирования, значения CDT варьировали в пределах 0,7–0,9 %. Таким образом, они были численно выше медианы значений (медиана = 0,4) CDT у других обследованных нами лиц.
Однако статистически значимых различий в уровне CDT между злоупотребляющими и не злоупотребляющими алкоголем обнаружено не было (p = 0,348). У всех не злоупотребляющих алкоголем из группы «Молодежь» уровень CDT был ниже 1,3 %.
В группе «Взрослые» были обнаружены статистически значимые различия уровня СDT между обследуемыми, не злоупотребляющими алкоголем и употребляющими спиртные напитки часто и в высоких дозах (p = 0,019, рис. 2). Медианное значение CDT у обследуемых, не злоупотребляющих алкоголем, составило 0,8 %, а у потреблявших спиртные напитки в высоких дозах — 1,1 %.
Рис. 1. Значимость CDT-теста для выявления злоупотребления алкоголем в группе «Молодежь»
Рис. 2. Значимость CDT-теста для выявления злоупотребления алкоголем в группе «Взрослые»
Несмотря на более высокий уровень СDT у лиц, по результатам анкетирования злоупотреблявших алкоголем, его величина достигала принятого диагностического порога злоупотребления алкоголем только у 2 обследуемых (1,7 % и 3,4 %). Случай максимально высокого значения CDT-теcта (3,4 %) был отмечен у мужчины 46 лет, выпивавшего 6 и более рюмок крепких напитков (более 7 drink) 2–3 раза в неделю. Значение активности ГГТ в данном наблюдении превышало верхнюю границу референтного интервала на 27,2 %, а АЛТ и АСТ — на 32,1 % и 41,2 % соответственно. У одного из обследуемых значение CDT составило 1,5 %, что также соответствовало «серой» зоне значений показателя.
Поскольку в группе «Взрослые» были обнаружены статистически значимые различия уровня СDT между обследуемыми, нами была оценена диагностическая значимость маркера в этой когорте с помощью ROC-анализа (рис. 3). При условии достижения максимальных значений аналитических характеристик теста (чувствительности и специфичности) пороговое значение уровня CDT для выявления злоупотребления алкоголем составило 1,1 %, чувствительность теста CDT при данном пороговом значении — 50,0 %, специфичность — 86,7 % (рис. 3).
Рис. 3. ROC — анализ диагностической значимости CDT у обследуемой группы «Взрослые», исходя из требований к балансу чувствительности и специфичности лабораторного теста
Примечание: ЗА — злоупотребляющие алкоголем, не ЗА — не злоупотребляющие алкоголем.
Таким образом, в данной когорте маркер CDT характеризовался сочетанием относительно высокой диагностической специфичности с достаточно низкой чувствительностью. Это плохо согласуется с его применением в аспекте скрининговых исследований, поскольку для них в первую очередь важно обеспечение высокой диагностической чувствительности. Повышение чувствительности CDT-теста до 95 % возможно при принятии пороговым значением CDT величину 0,7 %, но побочным эффектом использования такого порогового значения станет весьма низкое значение специфичности теста — 13 %. В результате существенно увеличивается доля ложноположительных результатов среди пациентов, не употребляющих спиртные напитки, и возникает перспектива гипердиагностики алкоголизации.
Выводы
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что ни один из исследуемых непрямых маркеров не обладает достаточной диагностической значимостью для скрининга злоупотребления алкоголем у молодых и взрослых социально-адаптированных лиц. Активность аминотрансфераз и ГГТ не может быть применена в качестве адекватного маркера злоупотребления алкоголем в молодежных группах, поскольку в этом случае не имеется стажа алкоголизации, и маловероятны хронические алкоголь-индуцированные цитолитические явления. А для более старшей возрастной группы эти показатели не обладают достаточной диагностической специфичностью. CDT-тестирование также не проявило своей эффективности для целей скрининга распространенности алкоголизации в молодежной среде. Это, вероятно, связано с большей чувствительностью показателя к устойчивому потреблению алкоголя в высоких количествах (>40 г/сут), чем к привычно-эпизодическому, но не менее опасному. В то же время в когорте социально-адаптированных людей среднего возраста, употребляющих алкоголь нерегулярно, но в повышенных количествах, CDT-тест также оказался недостаточно эффективным. Информативность применения углевод-дефицитного трансферрина может быть увеличена при переходе от применения единого популяционного критерия интерпретации к использованию соответствующего определенной социально-возрастной группе диагностического порога принятия решения.
Исследование проведено в соответствии с государственным заданием на осуществление прикладных научных исследований МЗ РФ «Интегральная оценка склонности и уровня алкоголизации в целях профилактики медико-социальных рисков в молодежной среде» (номер государственной регистрации
НИР: № ГР АААА-А18-118011190077-8).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов по представленной статье.
Об авторах
Дмитрий Георгиевич Новиков
Омский государственный медицинский университет
Автор, ответственный за переписку.
Email: kld-omsk@mail.ru
г. Омск, Россия
Антон Васильевич Индутный
Омский государственный медицинский университет
Email: kld-omsk@mail.ru
г. Омск, Россия
Наталья Львовна Самусева
Омский государственный медицинский университет
Email: kld-omsk@mail.ru
г. Омск, Россия
Список литературы
- Соловьев А.М. Сравнительный уровень потребления алкогольной продукции в странах Европы. Проблемы прогнозирования. 2016; (1): 126-133.
- Niemelä O. Biomarker-Based Approaches for Assessing Alcohol Use Disorders. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2016; 13 (2): 166. doi: 10.3390/ijerph13020166.
- Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации № 933н от 18 декабря 2015 г. «О порядке проведения медицинского освидетельствования на состояние опьянения (алкогольного, наркотического или иного токсического)». https://minjust.consultant.ru/documents/19052/.
- Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. СПб.: Невский Диалект. 2002; 120 с.
- Knight J.R., Sherritt L., Shrier L.A. Validity of the CRAFFT Substance Abuse Screening Test among Adolescent Clinic Patients. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2002; 156 (6): 607-614. doi: 10.1001/archpedi.156.6.607.
- Новиков Д.Г., Индутный А.В., Трофимович Н.А. и др. Клинико-биохимические аспекты контроля гемокоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий, злоупотребляющих алкоголем. Казан. мед. ж. 2015; 96 (5): 734-741. doi: 10.17750/KMJ2015-734.
- Peterson K. Biomarkers for alcohol use and abuse - a summary. Alcohol Res. Health. 2005; 28 (1): 30-37. PMID: 19006989.
- Hingson R.W., Zha W. Binge Drinking Above and Below Twice the Adolescent Thresholds and Health-Risk Behaviors. Alcohol Clin. Exp. Res. 2018; 42 (5): 904-913. doi: 10.1111/acer.13627.
- Тарасова О.И., Огурцов П.П., Мазурчик Н.В. и др. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя. Клиническая фармакология и терапия. 2007; 16 (1): 1-5.
- Golka K., Wiese A. Carbohydrate-deficient transferrin (CDT) - a biomarker for long-term alcohol consumption. Journal of toxicology and environmental health. 2004. 7 (5): 319-337. doi: 10.1080/10937400490432400.
- Tavakoli H.R., Hull M., Okasinski M.L. Review of current clinical biomarkers for the detection of alcohol dependence. Innovations in clinical neuroscience. 2011; 8 (3): 26-33. PMID: 21487543.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)